抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机课件

刘俊义-抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机2022/12/18刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义-抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机2022/11内容一、抗肿瘤药物研究的新策略二、抗肿瘤新靶点——蛋氨酸合成酶三、蛋氨酸合成酶结构及催化机理研究四、蛋氨酸合成酶抑制剂设计合成刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机内容一、抗肿瘤药物研究的新策略刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋2抗肿瘤药物研究新策略

预防药物、新靶点药物、多靶点药物

据统计，全世界每年死于癌症的患者高达700余万，新发病例约900万。化疗是癌症临床治疗的主要手段之一。

刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机抗肿瘤药物研究新策略刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨31907AACR成立1915发现化学致癌1937通过NCA成立NCI1940’-------肿瘤化疗大发展1971修订CA消灭癌症之战1980’改变策略：攻靶NCI筛选中心2004NCI新计划2007WCRF,AICR预防癌症报告制药业竞争和垄断，欧美经济支柱策略转变—化学预防刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机1907191519371940’-------1971修4大肠5-20年5-15年腺瘤头颈吸烟4-10年口腔白斑6-8年宫颈CIN19-13年CIN3/CIS10-20年肺（吸烟)20-40包年乳房非典型性增生DCIS6-10年前列腺20年PIN≥10年潜在癌3-15年Weinburg,R.A.,Thebiologyofcancer癌的发展很慢，有时间来得及制止DCIS:Ductalcarcinomainsitu;CIN,cervicalintraepithelialneoplasia,PIN,ProstateIntraepithelialNeoplasia正常启动轻微中度重度原位癌恶性癌变癌前病变刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机大肠5-20年5-15年腺瘤头颈吸烟4-10年口腔白斑5一级预防（病因预防）阻止细胞转变逆转转变二级预防（临床前预防）抑制细胞增殖抑制细胞因子阻止细胞迁移三级预防（临床预防）抑制细胞增殖阻止肿瘤转移正常启动轻微中度重度原位癌恶性癌变癌前病变基于干预病理全过程中的关键环节阶段性、针对性的干预刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机一级预防（病因预防）二级预防（临床前预防）三级预防6蛋氨酸合成酶—优秀的抗肿瘤靶点刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机蛋氨酸合成酶—优秀的抗肿瘤靶点刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点7蛋氨酸合成酶的结构及催化机理蛋氨酸合成酶（MS）结构：刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机蛋氨酸合成酶的结构及催化机理蛋氨酸合成酶（MS）结构：刘俊8FolicAcidCycle刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机FolicAcidCycle刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点9MechanismofMethionineSynthase刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机MechanismofMethionineSyntha10StructureofMethionineSynthase刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机StructureofMethionineSyntha11刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机12刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机13蛋氨酸合成酶的催化机理两次亲核取代过程刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机蛋氨酸合成酶的催化机理两次亲核取代过程刘俊义抗肿瘤药物设计的14StudyonMechanismofMethionineSynthase刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机StudyonMechanismofMethioni15刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机16MethylConfigurationofMe-THF刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机MethylConfigurationofMe-THF17MethylConfigurationofMethionine刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机MethylConfigurationofMethio182.蛋氨酸合成酶抑制剂的研究进展1996年，Nicolaou等曾合成了15种蛋氨酸类似物，以期竞争性结合腺苷蛋氨酸位点，但是没有一个表现出活性。1991年，Allen等曾合成16种钴氨素类似物作为钴依赖型蛋氨酸合成酶抑制剂，但选择性差。2007年，Nicolaou等曾模拟甲基四氢叶酸合成了苯并咪唑和苯并噻二唑类化合物，但IC50最好仅为80µm。刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机2.蛋氨酸合成酶抑制剂的研究进展1996年，Nicolaou19DesignofMethionineSynthaseInhibitors刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机DesignofMethionineSynthase20AnalysisofSyntheticRoute刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机AnalysisofSyntheticRoute刘俊义21

SynthesisofMethionineSynthaseInhibitor刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机SynthesisofMethionineSynth22刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机23刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机24刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机25刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机26PreparationofAziridineDerivatives刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机PreparationofAziridineDeriv27BiologicalTesting刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机BiologicalTesting刘俊义抗肿瘤药物设计的新28333130刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机333130刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机29BiologicalTestingZZL-18InhibitiononHL-60,Bel-7402CellsConcentration（μmole·L-1）刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机BiologicalTestingZZL-18Inhib30BiologicalTestingZZL-20InhibitiononHL-60,Bel-7402CellsConcentration（μmole·L-1）刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机BiologicalTestingZZL-20Inhib31ResearchWorkersZhiliZhangXiaoweiWangHuaYangPengHanJieLiuShouxinZhouBiaoWangHongtaoWangZhanyunZhouYangliChenXiaoyanMaB.T.GoldingR.J.Griff刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机ResearchWorkersZhiliZhang32演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain2022/12/18刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain202233刘俊义-抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机2022/12/18刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义-抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机2022/134内容一、抗肿瘤药物研究的新策略二、抗肿瘤新靶点——蛋氨酸合成酶三、蛋氨酸合成酶结构及催化机理研究四、蛋氨酸合成酶抑制剂设计合成刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机内容一、抗肿瘤药物研究的新策略刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋35抗肿瘤药物研究新策略

预防药物、新靶点药物、多靶点药物

据统计，全世界每年死于癌症的患者高达700余万，新发病例约900万。化疗是癌症临床治疗的主要手段之一。

刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机抗肿瘤药物研究新策略刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨361907AACR成立1915发现化学致癌1937通过NCA成立NCI1940’-------肿瘤化疗大发展1971修订CA消灭癌症之战1980’改变策略：攻靶NCI筛选中心2004NCI新计划2007WCRF,AICR预防癌症报告制药业竞争和垄断，欧美经济支柱策略转变—化学预防刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机1907191519371940’-------1971修37大肠5-20年5-15年腺瘤头颈吸烟4-10年口腔白斑6-8年宫颈CIN19-13年CIN3/CIS10-20年肺（吸烟)20-40包年乳房非典型性增生DCIS6-10年前列腺20年PIN≥10年潜在癌3-15年Weinburg,R.A.,Thebiologyofcancer癌的发展很慢，有时间来得及制止DCIS:Ductalcarcinomainsitu;CIN,cervicalintraepithelialneoplasia,PIN,ProstateIntraepithelialNeoplasia正常启动轻微中度重度原位癌恶性癌变癌前病变刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机大肠5-20年5-15年腺瘤头颈吸烟4-10年口腔白斑38一级预防（病因预防）阻止细胞转变逆转转变二级预防（临床前预防）抑制细胞增殖抑制细胞因子阻止细胞迁移三级预防（临床预防）抑制细胞增殖阻止肿瘤转移正常启动轻微中度重度原位癌恶性癌变癌前病变基于干预病理全过程中的关键环节阶段性、针对性的干预刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机一级预防（病因预防）二级预防（临床前预防）三级预防39蛋氨酸合成酶—优秀的抗肿瘤靶点刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机蛋氨酸合成酶—优秀的抗肿瘤靶点刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点40蛋氨酸合成酶的结构及催化机理蛋氨酸合成酶（MS）结构：刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机蛋氨酸合成酶的结构及催化机理蛋氨酸合成酶（MS）结构：刘俊41FolicAcidCycle刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机FolicAcidCycle刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点42MechanismofMethionineSynthase刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机MechanismofMethionineSyntha43StructureofMethionineSynthase刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机StructureofMethionineSyntha44刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机45刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机46蛋氨酸合成酶的催化机理两次亲核取代过程刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机蛋氨酸合成酶的催化机理两次亲核取代过程刘俊义抗肿瘤药物设计的47StudyonMechanismofMethionineSynthase刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机StudyonMechanismofMethioni48刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机49MethylConfigurationofMe-THF刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机MethylConfigurationofMe-THF50MethylConfigurationofMethionine刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机MethylConfigurationofMethio512.蛋氨酸合成酶抑制剂的研究进展1996年，Nicolaou等曾合成了15种蛋氨酸类似物，以期竞争性结合腺苷蛋氨酸位点，但是没有一个表现出活性。1991年，Allen等曾合成16种钴氨素类似物作为钴依赖型蛋氨酸合成酶抑制剂，但选择性差。2007年，Nicolaou等曾模拟甲基四氢叶酸合成了苯并咪唑和苯并噻二唑类化合物，但IC50最好仅为80µm。刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机2.蛋氨酸合成酶抑制剂的研究进展1996年，Nicolaou52DesignofMethionineSynthaseInhibitors刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机DesignofMethionineSynthase53AnalysisofSyntheticRoute刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机AnalysisofSyntheticRoute刘俊义54

SynthesisofMethionineSynthaseInhibitor刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机SynthesisofMethionineSynth55刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机56刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机57刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机58刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机59PreparationofAziridineDerivatives刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机PreparationofAziridineDeriv60BiologicalTesting刘俊义抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机Biolog