骨转换标志物临床意义课件

【细胞基础】【基本过程】【表现形式】破骨细胞去除旧骨(破骨/骨吸收)骨的塑建成骨细胞生成新骨(成骨/骨形成)骨的重塑骨骼不断处于吸收与形成的转换过程中【细胞基础】【基本过程】骨代谢指标的概念在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物

-骨代谢生化指标：钙、磷

-骨转换标志物：骨形成标志物、骨吸收标志物骨代谢指标的概念在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、各国指南推荐的骨转换标志物骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶（ALP）空腹2小时的尿钙/肌酐比值骨钙素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨型碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）1型原胶原C-端前肽（PICP）尿吡啶啉（Pyr）1型原胶原N-端前肽（P1NP）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）P1NP和S-CTX为IOF&IFCC推荐的敏感性相对较好的2个骨转换标志物原发性骨质疏松症诊治指南（2011）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志2011年3月第4卷第1期各国指南推荐的骨转换标志物骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷无昼夜节律与食物摄取无关高骨骼特异性稳定的分子结构个体差异小不受其他器官干扰重复性好P1NP(1型前胶原氨基端延长肽)P1NP可任何时间采血无昼夜节律个体差异小P1NP(1型前胶原氨基端延长肽)ß-CrossLaps受昼夜节律影响而变化WichersM,etal.;ClinChem1999;45:1858-186040个正常人的ß-CrossLaps昼夜节律变换β-CrossLaps(血I型胶原蛋白的羧基端降解产物)ß-CrossLaps受昼夜节律影响而变化WichersMß-CrossLaps受进食的影响不进食组进食组β-CrossLaps(血I型胶原蛋白的羧基端降解产物)ß-CrossLaps受进食的影响不进食组进食组β-Cr1清晨空腹检查

2两次检测尽量在同一时间骨转换标志物使用注意事项1清晨空腹检查

2两次检测尽量在同一时间骨转换标志物使P1NP/β-CrossLaps与BMD相比可早期反映疗效http://www.abdn.ac.uk/medicine_therapeutics/boneTankoL.B.etal.Oralibandronate:changesinmarkersofboneturnoverduringadequatelydosedcontinuousandweeklytherapyandduringdifferentsuboptimallydosedtreatmentregimen.Bone322003;687-693Delmas.P.D.etal,:Effectofmonitoringboneturnovermarkersonpersistencewithrisedronatetreatmentofpostmenopausalosteoporosis.JChinEndocrinol.Metab.2007;92:1296-1304P1NP/β-CrossLaps与BMD相比可早期反映疗效hβ-CrossLaps监测疗效示意抗骨吸收治疗：双膦酸盐治疗后3周，sCTX明显降低治疗有效者，骨标志物维持在低水平依从性差、停止治疗，会导致sCTX快速升高治疗无效者或未接受治疗者，骨标志物则停留在基线水平Tankoetal.(2003)Bone,32:687-693.Furtherreferences:Okabeetal.(2004).Hanadottiretal.(2004),Somay-Renduetal.(2003)β-CrossLaps监测疗效示意抗骨吸收治疗：TankoP1NP在治疗中的改变促骨形成治疗：用Teriparatide(特立帕肽，甲状旁腺激素肽)治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150％的增加总P1NP增加超过40％就表明促骨形成治疗成功抗骨吸收治疗：对于抗骨再吸收治疗，骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降用双膦酸盐治疗的病人P1NP下降，骨形成标志物下降下降超过40％，表明治疗成功P1NP监测疗效示意Black.NEnglJMed,2003,349:1207-15P1NP在治疗中的改变促骨形成治疗：P1NP监测疗效示意Bl诊断骨质疏松开始治疗前，检测标志物的基础值β-CrossLaps-抗再吸收治疗totalP1NP-合成代谢治疗3个月后监测骨标志物totalP1NP或β-CrossLaps抗骨吸收治疗后β-CrossLaps无明显降低抗骨吸收治疗后β-CrossLaps明显下降（>35-55%）促骨形成治疗后totalP1NP无明显升高促骨形成治疗后totalP1NP明显上升（>40%）维持目前治疗继续监控每隔6-12个月一次询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案IOF：P1NP/β-CrossLaps监测OP治疗的推荐流程诊断骨质疏松开始治疗前，检测标志物的基础值3个月后监测骨标骨测定相关免疫测定临床化学测定总PINPß-CTXN-Mid

骨钙素PTH维生素

25(OH)-DCaPAPBAP*骨质疏松症(+)++NNNNNN/(+)老年性骨质疏松症(+)+(+)(+)(-)NNnd(+)软骨病++++(-)(-)-(+)+成骨不全症+(+)NNn.d.NNNNPaget病+++(+)NNNN++甲状旁腺功能亢进症或高血钙症n.d.+++N+-++肾性骨病(+)(+)N+(-)(-)+(+)(+)转移性骨病++N+N+N-(-)+N(+)(+)(+)AP：碱性磷酸酶；BAP：骨特异性碱性磷酸酶；Ca：钙；P：磷酸；P1NP：1N-末端前肽前胶原来源：Thomas,临床实验室诊断（1998）与Merlin,骨质疏松症（1998）N=正常浓度范围；+=浓度增加；(+)=浓度轻微增加；-=浓度降低；

(-)=浓度轻微降低；n.d.=无数据骨转换标志物的鉴别诊断功能骨测定相关免疫测定临床化学测定总PINPß-CTXN-Mi维生素D

定义与结构维生素D是一种激素源，而不是维生素维生素D是一种脂溶性类固醇，基本化学结构是胆固醇。1

主要形式是维生素D2（钙化醇）与维生素D3（胆骨化醇）。1维生素D3暴露于阳光或人工光源紫外线B射线后在皮肤生成天然形式见于动物来源食物（深海鱼、蛋黄、肝脏）用于食物强化（橙汁、牛奶）以及药物添加剂（药丸、滴剂）维生素D2天然形式见于蔬菜来源食物

（蘑菇）用于强化与补充仅供内部使用StandingCommitteeontheScientificEvaluationofDietaryReferenceIntakes,IOM,DRIforCalcium,Phosphorus,Magnesium,VitaminD,andFluoride,1stedition,NationalAcademiesPress:WashingtonDC,1999维生素D

定义与结构维生素D是一种激素源，而不是维生素仅供内维生素D

生物骨骼功能已众所周知...

维持正常血液钙与磷的浓度增加小肠钙吸收支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化维生素D的浓度受PTH密切调节，PTH可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素D1,25-(OH)2对于强壮骨骼的形成与维持非常重要维生素D

生物骨骼功能已众所周知...

维持正常血液钙与维生素D缺乏

作用与后果

骨骼佝偻病、软骨病骨质疏松、继发性甲状旁腺功能亢进症肌肉功能衰弱、疼痛、失去平衡

跌倒风险糖尿病胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少免疫系统肺结核、I型糖尿病、多发性硬化、Sjögren-综合症、RA、甲状腺炎、Crohn氏病癌症浓度低于20ng/ml与结肠、前列腺、卵巢与乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的发病风险30至50%的增加具有相关性心脏心肌梗死、充血性心衰、动脉粥样硬化、高血压神经系统抑郁、精神分裂症、孤独症、帕金森病、Alzheimer氏病肾脏肾病综合症、蛋白尿、Hämodialysis妊娠子代出现胰岛自身抗体，增加先兆子痫风险维生素D缺乏

作用与后果

骨骼佝偻病、软骨病肌肉功能衰弱VitaminDtotal罗氏诊断最新一代维生素D检测

为补充VitD２的患者提供了监测手段一般患者补充VitD3患者补充VitD2患者体内可检测到的内源性VitD(25-OH)D3(25-OH)D3(25-OH)D3+(25-OH)D2(25-OH)VitD3测试可检测可检测可检测D3不可检测D2VitDtotal

测试可检测可检测可检测D3+D2检测值比较和意义VitDtotal与(25-OH)VitD3数值与意义相当VitDtotal与(25-OH)VitD3数值与意义相当VitDtotal检测值为D3+D2，数值上大于(25-OH)VitD3，更全面反应体内维生素状况*正常人体内VitD2浓度无法检测到，除非补充VitD2药物VitaminDtotal罗氏诊断最新一代维生素D检缺乏： <12ng/ml(30nmol/L) 不足： 12-19.9ng/ml(30-49.9nmol/L)

充足： >20ng/ml(50nmol/L)维生素D中毒：>200ng/ml(500nmol/L)(中国骨质疏松杂志2014年9月第20卷第9期)临床(25-OH)VitD3水平判读推荐

维生素D与成人骨骼健康应用指南（2014年标准版）

--中国老年学学会骨质疏松委员会维生素D学科组专家委员会缺乏： <12ng/ml(有效抑制PTHPrevalenceofVitaminDInsufficiencyinanAdultNormalPopulationOsteoporosInt(1997)7:439–443法国1569名患者50±6岁765男性（45岁-65岁）804女性（35岁-60岁）抑制PTH临界值VD=31.2ng/ml(78nmol/l)有效抑制PTHPrevalenceofVitaminD有效抑制PTH

387位患者年龄70.8±4.51岁男性181位，年龄70.7±4.64岁女性206位，年龄70.8±4.41岁抑制PTH临界值（threephase）phase1-213.2ng/mlphase2-328.8ng/mlThree-PhaseModelHarmonizesEstimatesoftheMaximalSuppressionofParathyroidHormoneby25-HydroxyvitaminDinPersons65YearsofAgeandOlder，TheJournalofNutritionNutritionalEpidemiology有效抑制PTH387位患者年龄70.8±4.51有效预防骨折Meta分析防骨折12RCTs患者42,279例；

防髋部骨折8RCTs患者40,886例有效降低骨折风险需达到的维生素D浓度：29.6ng/ml(74nmol/L)有效降低髋部骨折风险需达到的维生素D浓度：31ng/ml(78nmol/L)Bischoff-FerrariHAetal(2009)PreventionofnonvertebralfractureswithoralvitaminDanddosedependency:arecta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ArchInternMed169(6):551-561有效预防骨折Meta分析Bischoff-Ferrari有效预防跌倒Meta分析8RCTs患者2,426名；

年龄65岁以上维生素D浓度>24ng/ml(60nmol/L)有效降低跌倒风险23%PR=0.77（95%CI0.65-0.90）维生素D浓度<24ng/ml(60nmol/L)不降低跌倒风险Bischoff-FerrariHAetal(2009)PreventionofnonvertebralfractureswithoralvitaminDanddosedependency:arecta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ArchInternMed169(6):551-561有效预防跌倒Meta分析Bischoff-Ferrari推荐1、服用前检测VD水平2、

补充VD应确保患者达到目标浓度30ng/ml(75nmol/L)

（补充VD剂量换算100IU升高1ng/ml）3、三个月后需重复检测VD状态，确保VD浓度达标IOF的立场

合适的25-OHD补充剂量IOFpositionstatement:vitaminDrecommendationsforolderadultsOsteoporosInt(2010)21:1151–1154推荐IOF的立场

合适的25-OHD补充剂量IOFpos甲状旁腺素(parathyroidhormone，PTH)甲状旁腺素(parathyroidhormone，PTH)

甲状旁腺素

生物学特性:甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽分子量约为9.5KD分泌呈现日夜节律波动(6:00最高，16:00最低)临床意义:与降钙素、VitD协同作用，调节钙、磷水平，升钙降磷促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收促进骨盐沉积和骨的形成

甲状旁腺素

生物学特性:骨钙素（Osteocalcin）－骨转化标志物

骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于VitaminK，同时VitaminD3有促进产生骨钙素的作用。

成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质，另一部分释放进入外周血。维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。骨钙素（Osteocalcin）－骨转化标志物

骨钙素是一种骨钙素:联结钙元素功能骨钙素:Bone-γ-Glutamic-Protein

BGP钙胶原纤维骨钙素:联结钙元素功能骨钙素:Bone-γ-Glutami【细胞基础】【基本过程】【表现形式】破骨细胞去除旧骨(破骨/骨吸收)骨的塑建成骨细胞生成新骨(成骨/骨形成)骨的重塑骨骼不断处于吸收与形成的转换过程中【细胞基础】【基本过程】骨代谢指标的概念在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物

-骨代谢生化指标：钙、磷

-骨转换标志物：骨形成标志物、骨吸收标志物骨代谢指标的概念在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、各国指南推荐的骨转换标志物骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶（ALP）空腹2小时的尿钙/肌酐比值骨钙素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨型碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）1型原胶原C-端前肽（PICP）尿吡啶啉（Pyr）1型原胶原N-端前肽（P1NP）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）P1NP和S-CTX为IOF&IFCC推荐的敏感性相对较好的2个骨转换标志物原发性骨质疏松症诊治指南（2011）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志2011年3月第4卷第1期各国指南推荐的骨转换标志物骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷无昼夜节律与食物摄取无关高骨骼特异性稳定的分子结构个体差异小不受其他器官干扰重复性好P1NP(1型前胶原氨基端延长肽)P1NP可任何时间采血无昼夜节律个体差异小P1NP(1型前胶原氨基端延长肽)ß-CrossLaps受昼夜节律影响而变化WichersM,etal.;ClinChem1999;45:1858-186040个正常人的ß-CrossLaps昼夜节律变换β-CrossLaps(血I型胶原蛋白的羧基端降解产物)ß-CrossLaps受昼夜节律影响而变化WichersMß-CrossLaps受进食的影响不进食组进食组β-CrossLaps(血I型胶原蛋白的羧基端降解产物)ß-CrossLaps受进食的影响不进食组进食组β-Cr1清晨空腹检查

2两次检测尽量在同一时间骨转换标志物使用注意事项1清晨空腹检查

2两次检测尽量在同一时间骨转换标志物使P1NP/β-CrossLaps与BMD相比可早期反映疗效http://www.abdn.ac.uk/medicine_therapeutics/boneTankoL.B.etal.Oralibandronate:changesinmarkersofboneturnoverduringadequatelydosedcontinuousandweeklytherapyandduringdifferentsuboptimallydosedtreatmentregimen.Bone322003;687-693Delmas.P.D.etal,:Effectofmonitoringboneturnovermarkersonpersistencewithrisedronatetreatmentofpostmenopausalosteoporosis.JChinEndocrinol.Metab.2007;92:1296-1304P1NP/β-CrossLaps与BMD相比可早期反映疗效hβ-CrossLaps监测疗效示意抗骨吸收治疗：双膦酸盐治疗后3周，sCTX明显降低治疗有效者，骨标志物维持在低水平依从性差、停止治疗，会导致sCTX快速升高治疗无效者或未接受治疗者，骨标志物则停留在基线水平Tankoetal.(2003)Bone,32:687-693.Furtherreferences:Okabeetal.(2004).Hanadottiretal.(2004),Somay-Renduetal.(2003)β-CrossLaps监测疗效示意抗骨吸收治疗：TankoP1NP在治疗中的改变促骨形成治疗：用Teriparatide(特立帕肽，甲状旁腺激素肽)治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150％的增加总P1NP增加超过40％就表明促骨形成治疗成功抗骨吸收治疗：对于抗骨再吸收治疗，骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降用双膦酸盐治疗的病人P1NP下降，骨形成标志物下降下降超过40％，表明治疗成功P1NP监测疗效示意Black.NEnglJMed,2003,349:1207-15P1NP在治疗中的改变促骨形成治疗：P1NP监测疗效示意Bl诊断骨质疏松开始治疗前，检测标志物的基础值β-CrossLaps-抗再吸收治疗totalP1NP-合成代谢治疗3个月后监测骨标志物totalP1NP或β-CrossLaps抗骨吸收治疗后β-CrossLaps无明显降低抗骨吸收治疗后β-CrossLaps明显下降（>35-55%）促骨形成治疗后totalP1NP无明显升高促骨形成治疗后totalP1NP明显上升（>40%）维持目前治疗继续监控每隔6-12个月一次询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案IOF：P1NP/β-CrossLaps监测OP治疗的推荐流程诊断骨质疏松开始治疗前，检测标志物的基础值3个月后监测骨标骨测定相关免疫测定临床化学测定总PINPß-CTXN-Mid

骨钙素PTH维生素

25(OH)-DCaPAPBAP*骨质疏松症(+)++NNNNNN/(+)老年性骨质疏松症(+)+(+)(+)(-)NNnd(+)软骨病++++(-)(-)-(+)+成骨不全症+(+)NNn.d.NNNNPaget病+++(+)NNNN++甲状旁腺功能亢进症或高血钙症n.d.+++N+-++肾性骨病(+)(+)N+(-)(-)+(+)(+)转移性骨病++N+N+N-(-)+N(+)(+)(+)AP：碱性磷酸酶；BAP：骨特异性碱性磷酸酶；Ca：钙；P：磷酸；P1NP：1N-末端前肽前胶原来源：Thomas,临床实验室诊断（1998）与Merlin,骨质疏松症（1998）N=正常浓度范围；+=浓度增加；(+)=浓度轻微增加；-=浓度降低；

(-)=浓度轻微降低；n.d.=无数据骨转换标志物的鉴别诊断功能骨测定相关免疫测定临床化学测定总PINPß-CTXN-Mi维生素D

定义与结构维生素D是一种激素源，而不是维生素维生素D是一种脂溶性类固醇，基本化学结构是胆固醇。1

主要形式是维生素D2（钙化醇）与维生素D3（胆骨化醇）。1维生素D3暴露于阳光或人工光源紫外线B射线后在皮肤生成天然形式见于动物来源食物（深海鱼、蛋黄、肝脏）用于食物强化（橙汁、牛奶）以及药物添加剂（药丸、滴剂）维生素D2天然形式见于蔬菜来源食物

（蘑菇）用于强化与补充仅供内部使用StandingCommitteeontheScientificEvaluationofDietaryReferenceIntakes,IOM,DRIforCalcium,Phosphorus,Magnesium,VitaminD,andFluoride,1stedition,NationalAcademiesPress:WashingtonDC,1999维生素D

定义与结构维生素D是一种激素源，而不是维生素仅供内维生素D

生物骨骼功能已众所周知...

维持正常血液钙与磷的浓度增加小肠钙吸收支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化维生素D的浓度受PTH密切调节，PTH可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素D1,25-(OH)2对于强壮骨骼的形成与维持非常重要维生素D

生物骨骼功能已众所周知...

维持正常血液钙与维生素D缺乏

作用与后果

骨骼佝偻病、软骨病骨质疏松、继发性甲状旁腺功能亢进症肌肉功能衰弱、疼痛、失去平衡

跌倒风险糖尿病胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少免疫系统肺结核、I型糖尿病、多发性硬化、Sjögren-综合症、RA、甲状腺炎、Crohn氏病癌症浓度低于20ng/ml与结肠、前列腺、卵巢与乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的发病风险30至50%的增加具有相关性心脏心肌梗死、充血性心衰、动脉粥样硬化、高血压神经系统抑郁、精神分裂症、孤独症、帕金森病、Alzheimer氏病肾脏肾病综合症、蛋白尿、Hämodialysis妊娠子代出现胰岛自身抗体，增加先兆子痫风险维生素D缺乏

作用与后果

骨骼佝偻病、软骨病肌肉功能衰弱VitaminDtotal罗氏诊断最新一代维生素D检测

为补充VitD２的患者提供了监测手段一般患者补充VitD3患者补充VitD2患者体内可检测到的内源性VitD(25-OH)D3(25-OH)D3(25-OH)D3+(25-OH)D2(25-OH)VitD3测试可检测可检测可检测D3不可检测D2VitDtotal

测试可检测可检测可检测D3+D2检测值比较和意义VitDtotal与(25-OH)VitD3数值与意义相当VitDtotal与(25-OH)VitD3数值与意义相当VitDtotal检测值为D3+D2，数值上大于(25-OH)VitD3，更全面反应体内维生素状况*正常人体内VitD2浓度无法检测到，除非补充VitD2药物VitaminDtotal罗氏诊断最新一代维生素D检缺乏： <12ng/ml(30nmol/L) 不足： 12-19.9ng/ml(30-49.9nmol/L)

充足： >20ng/ml(50nmol/L)维生素D中毒：>200ng/ml(500nmol/L)(中国骨质疏松杂志2014年9月第20卷第9期)临床(25-OH)VitD3水平判读推荐

维生素D与成人骨骼健康应用指南（2014年标准版）

--中国老年学学会骨质疏松委员会维生素D学科组专家委员会缺乏： <12ng/ml(有效抑制PTHPrevalenceofVitaminDInsufficiencyinanAdultNormalPopulationOsteoporosInt(1997)7:439–443法国1569名患者50±6岁765男性（45岁-65岁）804女性（35岁-60岁）抑制PTH临界值VD=31.2ng/ml(78nmol/l)有效抑制PTHPrevalenceofVitaminD有效抑制PTH

387位患者年龄70.8±4.51岁男性181位，年龄70.7±4.64岁女性206位，年龄70.8±4.41岁抑制PTH临界值（threephase）phase1-213.2ng/mlphase2-328.8ng/mlThree-PhaseModelHarmonizesEstimatesoftheMaximalSuppressionofParathyroidHormoneby25-HydroxyvitaminDinPersons65YearsofAgeandOlder，TheJournalofNutritionNutritionalEpidemiology有效抑制PTH387位患者年龄70.8±4.51有效预防骨折Meta分析防骨折12RCTs患者42,279例；

防髋部骨折8RCTs患者40,886例有效降低骨折风险需达到的维生素D浓度：29.6ng/ml(74nmol/L)有效降低髋部骨折风险需达到的维生素D浓度：31ng/ml(78nmol/L)Bischo