单基因病课件

单基因病课件本章节重点单基因病的概念系谱常用符号及系谱分析各种单基因病的系谱特征AD的各种类型影响单基因病发病风险的因素单基因病发病风险的估计问题目录本章基本概念如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(majorgene)，其导致的疾病称为单基因病。单基因病：由致病主基因引起的遗传病。单基因病孟德尔遗传(Mendelianinheritance)问题目录较常见的有血友病XR、红绿色盲XR、血友病AR、进行性肌营养不良XR、苯丙酮尿症AR、白化病AR、半乳糖血症AR、粘多糖病AR、先天性肾上腺皮质增生症AR、家族性多发性结肠息肉AD、多指、并指AD、珠蛋白生成障碍性贫血AD、多囊肾AD、先天性软骨发育不全AD、先天性成骨发育不全AD、视网膜母细胞瘤AD、抗维生素D佝偻病XD、家族性遗传性肾炎XD

OMIMStatisticsforApril11,2005Autosomal14973X-linked896Y-linked56Mitochondrial6315988最新数据链接基本概念基因座(locus)等位基因(allele)基因型(genotype)表型(phenotype)纯合子(homozygote)&杂合子(heterozygote)显性(dominant)&隐性(recessive)问题目录返回本章重点研究方法

系谱分析(pedigreeanalysis)：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。先证者(proband)或索引病例(indexcase)返回讨论题目系谱分析链接系谱常见符号系谱常见符号ⅠⅡ12123常染色体显性遗传病致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因形成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状，所引起的疾病称为常染色体显性(autosomaldominance，AD)遗传病。

常染色体显性遗传病的系谱特征AaaaP×1:1F1配子常染色体显性遗传病的系谱特征患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新生突变所致。患者的子女有1/2的发病风险。因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。

由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类遗传病有连续遗传的现象。

常染色体显性遗传病的类型完全显性遗传(completedominance)完全显性杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。1212341ⅠⅡⅢ并指Ⅰ型(MIM185900)常染色体显性遗传病的类型半显性遗传(incompletedominance)完全显性遗传(completedominance)不完全显性杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称半显性(semidominance)。12ⅠⅡⅢ1231软骨发育不全Achondroplasia系谱(MIM100800)常染色体显性遗传病的类型半显性遗传(incompletedominance)不规则显性遗传(irregulardominance)完全显性遗传(completedominance)不规则显性带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。系谱中可出现隔代遗传(skippedgeneration)的现象。不规则显性多指轴后AⅠ型(MIM174200)12312312312ⅠⅡⅢⅣ外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例，一般用百分率(％)表示。完全外显(completepenetrance)不完全外显(incompletepenetrance)不规则显性多指轴后AⅠ型(MIM174200)12312312312ⅠⅡⅢⅣ问题目录修饰基因(modifiergene)对主基因的作用有各种各样修饰作用的基因称为修饰基因。

多指轴后AⅠ型(MIM174200)12312312312ⅠⅡⅢⅣ不规则显性外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例，一般用百分率(％)表示。常染色体显性遗传病的类型半显性遗传(incompletedominance)共显性遗传(codominance)不规则显性遗传(irregulardominance)完全显性遗传(completedominance)共显性遗传是指不同等位基因之间没有显性和隐性的关系，在杂合子中这些等位基因所决定的性状都能充分完全的表现出来。

ABO血型系统(MIM110300)复等位基因multiplealleles在同源染色体相对应的基因座位上存在三种以上不同形式的等位基因，称为复等位基因。一个基因可以向不同的方向突变所形成常染色体显性遗传病的类型延迟显性遗传(delayeddominance)半显性遗传(incompletedominance)共显性遗传(codominance)不规则显性遗传(irregulardominance)完全显性遗传(completedominance)延迟显性带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。12345ⅠⅡⅢ121234042452132返回讨论题目（2）亨廷顿舞蹈症是一种常见的遗传性神经退化引起的神经变性疾病，其引发的神经损伤会导致患者运动疾病、精神抑郁以及认知能力的下降，患者会表现出无知觉的经常的手舞足蹈，又简称舞蹈症。

Huntington'sdisease链接Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)链接基因(IT15)：4p16.3。遗传印记动态突变外显子(CAG)n9～34次，平均20次37～100次，平均46次延迟显性带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)链接12345ⅠⅡⅢ121234042452132谷氨酰胺序列

亨廷顿舞蹈病是由一个变异型亨廷顿基因（huntingtongene）引起的，该基因可具有许多个氨基酸（称作谷氨酰胺）拷贝的蛋白质。正常的亨廷顿蛋白含有10-25段谷氨酰胺序列。但如果有36段以上的谷氨酰胺序列时，该蛋白质的形状即发生改变，并在神经元内形成大的丛群。这将杀灭大脑纹状体部位的这些细胞，从而导致特有的协调力丧失和痴呆症。常染色体隐性遗传病致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才发病，称为常染色体隐性(autosomalrecessive，AR)遗传病。带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。讨论题目（2）常染色体隐性遗传病的系谱特征P×1:1:1:1F1配子病人的双亲一般不患病，但都是携带者。

患者的同胞有1/4的发病可能，男女发病机会均等。

系谱中一般见不到连续几代发病的连续遗传现象，往往出现散发病例。

近亲结婚可使发病风险明显增加。

常染色体隐性遗传病的系谱特征AR分析时应注意的两个问题临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高近亲结婚明显提高AR病的发病风险

不完全确认完全确认(completeascertainment)不完全确认(incompleteascertainment)一对夫妇都是携带者生一个孩子生二个孩子讨论题目（2）C：校正比值

a：先证者数

r：同胞中受累人数

s：同胞组人数不完全确认Weinberg先证者法C＝Σa(r—1)Σa(s—1)AR分析时应注意的两个问题临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高近亲结婚明显提高AR病的发病风险

近亲结婚明显提高AR病的发病风险

近亲结婚ⅠⅡ1212a据世界卫生组织估计，人群中每个人约携带5～6种隐性遗传病的致病基因。在随机婚配(非近亲婚配)时，由于夫妇两人无血缘关系，相同的基因很少，他们所携带的隐性致病基因不同，因而不易形成隐性致病基因的纯合体(患者)。亲缘系数(coefficientofrelationship)：指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。近亲结婚一级亲属0.5二级亲属0.25三级亲属0.125讨论题目（2）近亲结婚保证纯正血统：哈布斯堡王朝是欧洲历史上最为重要、最有影响力的王室，同时也是欧洲历史上统治疆域最广的王室，家族历史可追溯到500多年前，曾统治过奥地利、匈牙利、比利时、荷兰及德国等国。16世纪中叶，哈布斯堡王朝分裂为奥地利与西班牙两个分支，然而在1700年，西班牙哈布斯堡王朝却突然衰落，原因让人大惑不解。西班牙科学家日前终于破解了这个谜团：原来是近亲结婚为这个欧洲王室家族一步步走向衰败埋下了伏笔。哈布斯堡王室盛行近亲结婚，以此保证家族血统纯正。但此举却对他们的后代产生可怕的影响，通过对哈布斯堡王朝16代人3000多名直系亲属的研究，他们相信查尔斯二世身上暴露了近亲结婚的种种弊端。研究人员发现，查尔斯二世的“近交系数”(指由近亲交配个体基因纯合程度的数量指标)可与乱伦生下的后代相媲美。查尔斯二世结过两次婚，但无论怎么努力都未有子嗣，在39岁时抱憾而终。就这样，曾经无比辉煌的哈布斯堡王朝在查尔斯二世这里走向结束。近亲结婚致欧洲最显赫王室家族衰落如果一种AR病的携带者频率为0.01随机婚配近亲婚配(三级亲属)如果一种AR病的携带者频率为0.001近亲结婚

英国著名生物学家、博物学家查尔斯·达尔文１８７６年提出杂交优势的生物学现象：杂交而生的后代，其基因优于上一代。达尔文和表妹埃玛·韦奇伍德结婚，先后生下１０名子女，但３人夭折，３人不育。达尔文家族的现状，似乎在佐证达尔文自己的理论。摩根也是近亲结婚结论：近亲婚配比随机婚配所生后代患AR的风险高。一种AR病越是少见，近亲婚配后代的发病风险越高。近亲结婚亲缘系数(coefficientofrelationship)：指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。X连锁显性遗传病半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。致病基因位于X染色体上，带有致病基因的杂合子个体发病，称为X连锁显性(X-linkeddominant，XD)遗传病。交叉遗传(criss-crossinheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿，不存在男性→男性之间的传递。讨论题目（2）X连锁显性遗传病的系谱特征×1:1×P1:1:1:1F1配子群体中女性患者的人数多于男性，但女性患者的病情较男性轻。

男性患者的母亲是患者，父亲一般正常；而女性患者的父母之一是患者。

男性患者的女儿都是患者，儿子都正常；而女性患者的儿子和女儿患病的机率各为1/2。

系谱中可见连续遗传的现象。

X连锁显性遗传病的系谱特征抗维生素D佝偻病(MIM307800)X连锁显性遗传病该病主要是由于位于X染色体上的PHEX基因的突变，导致肾小管回吸收磷减少所致。肠道吸收钙、磷不良血磷降低，一般在0.65－0.97/mmol/L(2－3mg/dl)之间，钙磷乘积多在30以下，骨质不易钙化。X连锁隐性遗传病如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X连锁隐性(X-linkedrecessive，XR)遗传病。常见的一些X连锁隐性遗传病如：红绿色盲、进行性肌营养不良（Duchenne型）、血友病（甲、乙型）、无丙种球蛋白血症，无汗性外胚层发育不良、粘多糖症（Ⅱ型）、自毁容貌综合症、肾性尿崩症、慢性肉芽肿、导水管阻塞性脑积水等。

人类红绿色盲症的发现历史X连锁隐性遗传病的系谱特征1:1×××P1:1:1:1F1配子1:1:1:1双亲无病时，儿子有1/2发病风险，女儿无发病风险。儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿有1/2可能性是携带者。在系谱中表现出女性传递，男性发病的交叉遗传的特点，因此在系谱中可出现隔代遗传的现象。

女性患者的父亲一定是患者。

男性发病的可能性大大高于女性，系谱中常常只见男性患者。

X连锁隐性遗传病的系谱特征肌营养不良Gower征进行性肌营养不良症

Becker(BMD)MIM300376Duchenne(DMD)MIM310200肌营养不良症链接

家族性：XR(MIM306700)Xq28凝血因子VIIIc甲型血友病血友病KingGeorgeⅢPrinceAlbertQueenVictoriaElizabethⅡ2423332722HemophiliaA(MIM306700)甲型血友病皇家病链接英国在位时间最长的维多利亚女王和她的表哥（舅舅的二子）阿尔伯特结婚血友病Y连锁遗传病决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传(Y-linkedinheritance)

。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandricinheritance)，即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。多毛耳(MIM425500)Y连锁遗传病影响单基因遗传病发病的因素表现度(expressivity)表现度表现度(expressivity)：指在环境因素和遗传背景的影响下具有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例，一般用百分率(％)表示。讨论题目（2）表现度123ⅠⅡⅢⅣ12312312蓝色巩膜多发性骨折传导性耳聋成骨发育不全Ⅰ型(MIM166200)

Osteogenesisimperfecta,typeⅠ

成骨发育不全案例Marfan综合征(MIM134797)表现度Marfan综合征(MIM134797)表现度Marfan综合征(MIM134797)表现度Marfan综合征(MIM134797)表现度aorta主动脉aneurysm动脉瘤影响单基因遗传病发病的因素表现度(expressivity)具相同基因型的个体间基因表达的变化程度。基因的多效性(pleiotropy)一个基因能够引起多个不相关的表型效应。也称一因多效．一个基因影响许多性状的现象．基因多效性

基因多效性(pleiotropy)：一个基因有多种生物学效应。基因的初始效应：指基因通过转录和翻译过程指导一条多肽链的合成。基因的次级效应：指由多肽链所构成的蛋白质或酶所参与或控制的各种生理过程。返回讨论题目（3）基因多效性

基因多效性(pleiotropy)：一个基因有多种生物学效应。影响单基因遗传病发病的因素表现度(expressivity)基因的多效性(pleiotropy)遗传异质性(geneticheterogeneity)遗传异质性

遗传异质性(geneticheterogeneity)：几种基因型可以表现为同一种或相似的表型，这种表型相似而基因型不同的现象叫做遗传异质性。等位基因异质性(allelicheterogeneity)一个基因有多种突变，产生多种异常表型的现象。指相同基因座上的基因发生不同突变所引起的相同或者相似的表型。基因座异质性(locusheterogeneity)指在不同基因座位上的突变引起相似的表型。讨论题目（3）影响单基因遗传病发病的因素表现度(expressivity)基因的多效性(pleiotropy)从性遗传和限性遗传

遗传异质性(geneticheterogeneity)从性遗传和限性遗传

从性遗传(sex-conditionedinheritance)：是指位于常染色体上的基因在不同的性别有不同的表达程度和表达方式，从而造成男女性状分布上的差异(秃顶，MIM109200)。限性遗传(sex-limitedinheritance)：是指常染色体上的基因只在一种性别中表达，而在另一种性别完全不表达。返回讨论题目（3）从性遗传更多案例链接限性遗传案例链接苏联总统隔届秃顶影响单基因遗传病发病的因素早现(anticipation)表现度(expressivity)基因的多效性(pleiotropy)从性遗传和限性遗传

遗传异质性(geneticheterogeneity)早现

早现(anticipation)：疾病在世代的发病过程中存在发病年龄逐渐提前或病情逐代加重的情况。返回讨论题目（3）两种单基因性状的伴随遗传问题

连锁——

连锁交换律不连锁——

自由组合律

单基因遗传病的复发风险估计亲代的基因型确定时亲代的基因型可以做概率估计时ⅠⅡⅢⅣ12123451231ⅠⅡⅢⅣ1212345121单基因遗传病的复发风险估计亲代的基因型确定时亲代的基因型可以做概率估计时ⅠⅡⅢⅣ121234512312单基因遗传病的复发风险估计亲代的基因型确定时亲代的基因型可以做概率估计时Bayes法计算复发风险前概率(priorprobability)条件概率(conditionalprobability)联合概率(jointprobability)后概率(posteriorprobability)单基因遗传病的复发风险估计亲代的基因型确定时亲代的基因型可以做概率估计时Bayes法计算复发风险链接根据子女数量估计Bayes法计算发病风险1234ⅠⅡⅢ1231Bayes法计算发病风险根据子女数量估计ⅠⅡⅢⅣ121212123Bayes法计算发病风险根据个体的年龄估计402012ⅠⅡⅢ121Bayes法计算发病风险根据外显率估计(P)12ⅠⅡⅢ121Bayes法计算发病风险发病风险：>10％高风险

1％～10％中度风险

<1％低风险本章节重点单基因病的概念系谱常用符号及系谱分析各种单基因病的系谱特征AD的各种类型影响单基因病发病风险的因素单基因病发病风险的估计Bayes法计算发病风险ⅠⅡⅢ121212Bayes法计算发病风险123456ⅠⅡⅢ1231讨论题目（1）单基因病单基因病-研究方法先证者单基因病分类，各类的系谱特征。完全显性；不完全显性。外显率参考答案返回首页返回本章重点本章基本概念参考答案参考答案讨论题目（2）讨论题目（2）共显性遗传延迟显性携带者不完全确认亲缘系数半合子；交叉遗传表现度；外显率参考答案返回讨论题目（1）参考答案相关链接参考答案参考答案参考答案返回讨论题目（3）讨论题目（3）基因多效性遗传异质性从性遗传和限性遗传遗传早现参考答案返回讨论题目（1）讨论题目（2）参考答案参考答案参考答案返回首页系谱分析隐性遗传和显性遗传基因座（locus，loci）又称座位。基因在染色体上所占的位置。在分子水平上，是有遗传效应的DNA序列。一个基因座可以是一个基因，一个基因的一部分，或具有某种调控作用的DNA序列。基因座与位点（site）不同，后者是一个顺反子内部的突变位置，可以小到一个核苷酸对。

基因型基因型又称遗传型。某一生物个体全部基因组合的总称。它反映生物体的遗传构成，即从双亲获得的全部基因的总和。据估计，人类的结构基因约有3.5万对。因此，整个生物的基因型是无法表示的，遗传学中具体使用的基因型，往往是指某一性状的基因型。基因型基因型（genotype）指的是一个生物体内所包含的基因，也就是说该生物的细胞内所包含的、它所特有的那组基因。基因型这个概念是1909年丹麦遗传学家威廉·约翰逊引入的。一个细胞的基因信息的总和被称为个体基因型。两个生物只要有一个基因座不同，那么它们的基因型就不相同，因此基因型指的是一个个体的所有等位基因的所有基因座上的所有组合。与基因型相对的是表現型，表現型是一个生物体的实际外表特征如大小、重量、颜色等等。基因型对一个生物的发展有极大的影响，但是它不是唯一的因素。一般来说即使基因型相同的生物也会表现出不同的外显型。这个现象的机理是表觀遺傳學。同样的基因在不同的生物体中可能不同地表达。一个日常的例子的同卵双胞胎。同卵双胞胎拥有相同的基因型，尽管他们的表現型非常相似，但是总是稍微不同的。虽然外人会觉得他们无法区分，但是父母和好朋友总是能够区分出同卵双胞胎。此外同卵双胞胎的指纹不同。表现型表现型（phenotype）简称表型。具有特定基因型的个体，在一定环境条件下，所表现出来的性状特征的总和。它包括基因的产物（如蛋白质和酶），各种形态特征和生理特性，甚至各种动物的习性和行为等。但在杂交试验中，表现型仅指与分离有关的性状，如豌豆的圆和皱、果蝇的长翅和残翅等。基因型相同的个体，在不同的环境条件下，可以显示出不同的表现型。例如，以金鱼草的红花品种与浅黄花品种杂交，其子一代如果培育在低温、强光照的条件下，花表现为红色。如果在高温、遮光的条件下，花表现为浅黄色。反之，基因型不同的个体，也可以呈现出同样的表现型。例如，杂合子的高茎豌豆基因型为Dd，纯合子的高茎豌豆基因型为DD，但二者均显示出高茎的表现型。表现型还可以受多个基因的控制，并不是简单的线性关系。纯合子（Homozygote）纯合子(纯合体,同型综合子,同型结合体)是指同一位点(locus)上的两个等位基因相同的基因型个体,即遗传因子组成相同如AA,aa。相同的纯合子间交配所生后代不出现性状的分离。纯合子亦称同型接合体。就所研究的若干基因而言，其具有相对关系的全部基因在机能和位点上都相同的接合体称为纯合子。一对相对基因有AA和aa两种基因型的个体，二对相对基因则有AABB，AAbb，aaBB，aabb四种基因型的个体。这种状态称为同型。原则上纯合子不会由于自交而分离出具有不同遗传因子的个体，因而可以用这种方法加以确定。全部基因都是同型的个体为纯系，通过反复自交或同系交配进行选择，可以得到纯合子。纯合子就是指自交后代不发生性状分离的个体所以AABB，AAbb，aaBB，aabb都是纯合子注意的是基因型如AAbb类的物种是纯合子，但不能单纯的说是显性纯合子或者隐性纯合子，因为它既有隐性基因也有显性基因杂合子（heterozygote）杂合子是指同一位点上的两个等位基因不相同的基因型个体，如Aa。杂合子间交配所生后代会出现性状的分离。由2个遗传型不同的配子结合形成的合子或由这种合子发育而成的个体。某一特定基因座上带有不同等位基因的细胞或个体。真核生物中在同源染色体节段的一个或多个基因座上的等位基因不同的二倍体或多倍体。返回46页返回46页皇家病1840年2月，21岁的维多利亚女王和她的表哥(舅舅的儿子)阿尔伯特结婚，他们一共生下了9个孩子，四男五女，4个男孩子有3个患有遗传病--血友病，女孩子也是血友病基因的携带者。她的3位王子都是两岁左右发病。这是一种稍有碰撞即出血不止的疾病。当时的医学界对此毫无办法，连最高明的医生也束手无策，结果一个个都短命早夭。所幸的是5位公主却都美丽健康聪明，于是不少国家的王子都前来求婚。然而当她们先后嫁到了西班牙、俄国和欧洲的其他王室后，她们所生下的小王子也都患上了血友病。这件事把欧洲许多王室都搅得惶恐不安，所以当时把血友病称为"皇室病"。返回46页皇家病带有血友病致病基因的维多利亚女王的第3个女儿艾丽斯嫁到德国，成为了黑森大公爵路易斯二世的孙媳妇，这样她就把血友病基因带给了黑森家族；艾丽斯的两个女儿艾琳和阿利克斯也都成了血友病致病基因的携带者。艾琳长大后嫁到德国成了皇帝的媳妇，这样又把血友病基因带到了德国的普鲁士家族；艾丽斯的第二个女儿阿利克斯则嫁给了俄国沙皇尼古拉二世，他们的孩子阿历西斯因此患上了血友病，来自英国的血友病便远涉千里到了俄国。维多利亚女王的第9个小女儿比阿特丽斯嫁给了黑森大公爵路易斯二世的另一孙子，生下的女儿叫维多利亚，也是血友病基因携带者。她后来嫁给了西班牙国王阿方索13世。维多利亚女王的血友病基因便这样传到了西班牙，使西班牙王子亚丰素患上了血友病。血友病致病基因就这样从英国皇室流传到了德国、西班牙及俄国皇族，一个遗传病波及四个国家的皇族，这在历史上是绝无仅有的悲剧。返回46页TypesofADDelayedDominanceHuntingtondisease(MIM143100)BrainstructureinthebasalgangliaregionofapersonwithHD(left)andanormalbrain(right)亨丁顿综合征疾病发现者乔治·亨丁顿返回25页TypesofADDelayedDominanceHuntingtondisease(MIM143100)Exon:(CAG)nn=9~34,average20n=37~100,average46Huntingtin(IT15):4p16.3Dynamicmutation亨丁頓舞蹈症(HuntingtonDisease;HD)门诊咨询案例亨丁顿舞蹈症（Huntington‘sdisease），又译亨廷顿舞蹈症、杭丁顿舞蹈症等，是一种遗传性神经退行性疾病，病发时会无法控制四肢，就像手舞足蹈一样。该疾病由美国医学家乔治·亨丁顿于1872年发现，因而得名。是一种常染色体显性遗传所导致的脑部退化疾病。返回25页TypesofADDelayedDominanceHuntingtondisease(MIM143100)(CAG)n1003840262711142返回25页OMIM®-OnlineMendelianInheritanceinMan®返回第四页医学遗传重要网址收藏：【1】原发性血色病是一种常染色体显性遗传病，本病是由于铁质在各器官广泛沉积造成器官损害所致。但患者大多数为男性，究其原因主要是由于女性月经、流产、妊娠等经常失血以致铁质丢失较多，减轻了铁质的沉积，故不易表现症状。【2】又如遗传性斑秃是一种以头顶为中心向周围扩展的进行性、弥漫性、对称性脱发，一般从35岁左右开始。男性显著多于女性，女性病例仅表现为头发稀疏、极少全秃。男性杂合子(Bb)会出现早秃；而女性杂合子(Bb)不出现早秃，只有纯合子(BB)才出现早秃。从大量系谱分析表明，本病为常染色体显性遗传病(连续数代表现，男女均可患病，并且可以男传男)。这种性别差异可能是由于性激素等的影响，使得女性杂合子不易表现，而女性纯合子才得以表现，即女性外显率低于男性，故男女性比率表现为男多于女。【3】属于这类疾病的还有：遗传性草酸尿石症、先天性幽门狭窄、痛风等。也有些从性遗传病表现为女多于男，如甲状腺功能亢进症、遗传性肾炎、色素失调症等。从性遗传案例返回62页如子宫癌和前列腺癌都与遗传有关，前者只存在于女子中，而后者只有男子才发病。但他们的遗传并不是由性染色体上的基因决定的，而是由位于常染色体上的基因控制。尽管表现症状有性别区别，但遗传却与双亲都有关系。限性遗传案例返回62页【1】家族性抗维生素D佝偻病或骨软化症(familialvitaminDresistantricketsorosteomalacia)又称原发性低磷酸盐血症性佝偻病、低磷酸盐血症性佝偻病(hypophosphatemicrickets)是一种家族性遗传性肾小管功能障碍性疾病。【2】原发性低磷酸盐血症性佝偻病的病因主要与遗传有关。本病是性连锁显性遗传性疾病，遗传缺陷异常因子主要是发生在X染色体上，亦可以是常染色体隐性遗传，患者常有家族史。部分呈散发性病人，病因不详，可能为此类患者全身各部位某些间质肿瘤。一般认为遗传者可能是远端肾小管存在特殊的遗传缺陷，对甲状旁腺素起反应的磷转运系统及合成1,25(OH)2胆骨化醇的功能有障碍，肾小管对磷重吸收减少，尿磷增多，引起血磷下降。因肠道对钙吸收减少，于是血(Ca)×(P)积降低而影响骨钙化，并引起低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进和骨钙化功能不全而造成佝偻病或骨软化症。【3】家族性抗维生素D佝偻病更多参考链接抗维生素D佝偻病返回40页人类红绿色盲症的发现18世纪英国著名的化学家兼物理学家道尔顿，在圣诞节前夕买了一件礼物——一双“棕灰色”的袜子，送给妈妈。妈妈看到袜子后，感到袜子的颜色过于鲜艳，就对道尔顿说：“你买的这双樱桃红色的袜子，让我怎么穿呢？”道尔顿感到非常奇怪，袜子明明是棕灰色的，为什么妈妈说是樱桃红色的呢？疑惑不解的道尔顿又去问弟弟和周围的人，除了弟弟与自己的看法相同以外，被问的其他人都说袜子是樱桃红色的。道尔顿对这件小事没有轻易地放过，他经过认真的分析比较，发现他和弟弟的色觉与别人不同，原来自己和弟弟都是色盲。道尔顿虽然不是生物学家和医学家，却成了第一个发现色盲症的人，也是第一个被发现的色盲症患者。为此他写了篇论文《论色盲》，成为世界上第一个提出色盲问题的人。后来，人们为了纪念他，又把色盲症称为道尔顿症。约翰·道尔顿（JohnDalton，1766-1844）英国化学家、物理学家、近代化学之父。主要成就是提出原子论。人们为了纪念道尔顿，以他的名字作为原子质量单位（Dalton，Dal，Da，D）。【一】色觉障碍的分类：色盲又分先天性色盲和后天性色盲：【1】【全色盲】属于完全性视锥细胞功能障碍，与夜盲(视杆细胞功能障碍)恰好相反【2】【红色盲】又称第一色盲。【3】【绿色盲】又称第二色盲。【4】【蓝黄色盲】又称第三色盲。【5】【全色弱】又称红绿蓝黄色弱。【6】【部分色弱】

色盲这种病能够遗传，通常男多于女，发生率在我国男性约为5%～8%、女性0.5～1%；日本男性约为4%～5%、女性0.5%；欧美男性8%、女性0.4%。最常见的是红绿色盲（redblindness）。

我国色盲基因携带者的频率：8.98%。【二】人的一只眼球内约有12000万（

1．2亿）个视杆细胞和700万个视锥细胞。可感受波长390～770纳米的光线。图显示了混合红、绿、蓝三种色彩后的视觉效果。红、绿、蓝称为三原色，青、品红、黄称为三间色（三补色）【1】

1665年，牛顿(IsaacNewton)进行了太阳光实验，让太阳光通过窗板的小圆孔照射在玻璃三角棱镜上，光束在棱镜中折射后，扩散为一个连续的彩虹颜色带，牛顿称之为光谱，表示连续的可见光谱。而可见光谱只是所有电磁波谱中的一小部分。【2】Young在1802年的实验表明：如果在红、绿、蓝区域选择部分光谱，这三者适当的混合可以再现白光。【3】Helmholtz成功地定量分析了这种现象。混合物中红、绿、蓝比例的变化可以产生多种颜色，几乎可以产生任何颜色，红色、绿色、蓝色三者等量的混合可以再现白色。红色、绿色、蓝色三者等量的混合可以再现白色，这三种颜色就称为“三原色”(RGB)。补色的概念：从白色中减去颜色A所形成的颜色，称之为颜色A的补色(complementarycolor)。颜色再现有两种方式：

1、原色加法：三原色全部参与叠加形成白色，任意其中两种原色相加形成不参与合成的颜色的补色。

2、原色减法：三补色全部参与叠加形成黑色，任意其中两种补色相加形成不参与合成的颜色的原色。肌萎缩侧索硬化症(卢伽雷氏症)（渐冻症）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）（OMIM

105400）是一种运动神经元病，也是四大常见的神经退行性疾病之一（其它三种为亨廷顿氏病、老年性痴呆症、帕金森氏病）。本病发病率约5人/10万，男女患者之比约3:1，

约10%的患者有家族遗传史。其遗传方式可以是常染色体显性或隐性。该病又被称为LouGehrig病（卢伽雷病），是因为美国历史上著名的棒球手LouGehrig患有此病而得名。英国著名物理学家霍金也患有此病。

主要症状是运动神经坏死和肌肉萎缩。返回第9页致病原因1.遗传因素：5%－10%的患者有遗传性，称为家族性肌萎缩性侧索硬化(familialamyotrophiclateralsclerosis,FALS),成年型属常染色体显性遗传，青年型为常染色体显性或隐性遗传，临床上与散发病例难以区别。目前基因研究已确定常染色体显性遗传型与铜/锌超氧化物歧化酶(SODL)基因突变有关，突变基因定位于21号染色体长臂(21q22.1-22.2),常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33-q35,但这些基因突变患者仅占FALS的20%，其他ALS基因尚待确定。“渐冻症”患者被称为清醒的“植物人”，世界卫生组织将其与癌症和艾滋病等并称为五大绝症。“渐冻症”患者通常存活２年至５年，最终因呼吸衰竭而死，目前尚无根治方法。致病原因2.毒性物质；致病原因3.自体免疫；致病原因4.病毒的侵犯5.神经营养或生长激素的缺乏。肌萎缩侧索硬化症(卢伽雷氏症)（渐冻症）返回第9页斯蒂芬·威廉·霍金（StephenWilliamHawking）(1942至今)出生于1942年1月8日。毕业于牛津大学和剑桥大学，并获剑桥大学哲学博士学位。他因为在21岁时不幸患上了会使肌肉萎缩的卢伽雷氏症，所以被禁锢在轮椅上，只有三根手指可以活动。1985年，因患肺炎做了穿气管手术，彻底被剥夺了说话的功能，演讲和问答只能通过语音合成器来完成。1963年，霍金21岁的人生发生了一悲一喜两个重大事件。这一年他被确诊患上了肌萎缩侧索硬化症，这种病会使他的身体越来越不听使唤，只剩下心脏、肺和大脑还能运转，最后连心肺功能也会丧失，当时大夫预言他只能再活两年。这一致命的打击几乎使霍金放弃了学业，但生日舞会上一个女孩的出现神奇地改变了一切，她就是霍金的第一任妻子简。肌萎缩侧索硬化症(卢伽雷氏症)（渐冻症）返回第9页1963年，霍金21岁的人生发生了一悲一喜两个重大事件。这一年他被确诊患上了肌萎缩侧索硬化症，这种病会使他的身体越来越不听使唤，只剩下心脏、肺和大脑还能运转，最后连心肺功能也会丧失，当时大夫预言他只能再活两年。这一致命的打击几乎使霍金放弃了学业，但生日舞会上一个女孩的出现神奇地改变了一切，她就是霍金的第一任妻子简（Jane）。肌萎缩侧索硬化症(卢伽雷氏症)（渐冻症）肌萎缩侧索硬化症相关知识链接返回第9页史蒂芬·威廉·霍金（StephenWilliamHawking），英国剑桥大学应用数学及理论物理学系教授，当代最重要的广义相对论和宇宙论家，是本世纪享有国际盛誉的伟人之一，被称为在世的最伟大的科学家，还被称为宇宙之父。1942年1月8日生于英国牛津的霍金刚好出生于伽利略逝世300周年纪念日之时。70年代他与彭罗斯一道证明了著名的奇性定理，为此他们共同获得了1988年的沃尔夫物理奖。他因此被誉为继爱因斯坦之后世界上最著名的科学思想家和最杰出的理论物理学家。肌萎缩侧索硬化症(卢伽雷氏症)（渐冻症）1988年：《时间简史》(AbriefHistoryofTime)史蒂芬·霍金的《时间简史》自1988年首版以来的岁月里，已成为全球科学著作的里程碑。它被翻译成40种文字，销售了近1000万册，成为国际出版史上的奇观。该书内容是关于宇宙本性的最前沿知识，但是从那以后无论在微观还是宏观宇宙世界的观测技术方面都有了非凡的进展。这些观测证实了霍金教授在该书第一版中的许多理论预言。肌萎缩侧索硬化症(卢伽雷氏症)（渐冻症）返回第9页

达尔文到了晚年，在研究植物的生物进化过程时发现，异花授粉的个体比自花授粉的个体，结出的果实又大又多，而且自花授粉的个体非常容易被大自然淘汰。这时，达尔文才恍然大悟：大自然讨厌近亲婚姻。

达尔文意识到自己婚姻的悲剧在于近亲，所以他把这个深刻的教训写进了自己的论文。

曾经创立了“基因”学说的本世纪美国著名遗传学家摩尔根，也有一场不该出现的婚姻。他与表妹玛丽结婚后，科研工作取得了杰出的成就。后人写的《摩尔根传》一书中说：“摩尔根在事业上的成功，与玛丽的帮助是分不开的。”但是他们的两个女儿都是“莫名其妙的痴呆”，从而过早地离开了人间。他们唯一的男孩也有明显的智力残疾。

摩尔根夫妇以后再也没有生育。他提出：“没有血缘亲属关系的民族之间的婚姻，才能制造出体质上和智力上都更为强健的人种。”他大声疾呼：“为创造更聪明、更强健的人种，无论如何也不要近亲结婚。”

返回35页Bayes法计算复发风险如果对某个体是否为某一种基因型只能依据孟德尔定律做概率推定，但同时又有其他信息，如已出生正常子女数、个体年龄、疾病的外显率等，则可运用Bayes逆概率定理计算复发风险。Bayes逆概率定理是一种计算几种互斥事件相对概率的方法。它的原理是根据事情的已发生的结果反过来推算形成这种结果的各种前提的概率。在计算时需要做四种概率的推算：见下一页。返回69页Bayes法计算复发风险（1）前概率：根据孟德尔分离定律推算的某成员具有某基因型的概率，例如AD病患者子女为杂合子的概率为1/2，这1/2即为前概率。（2）条件概率：在某种假设条件下出现实际情况的概率。（3）联合概率：将某一情况的前概率和条件相乘，乘积为联合概率。即某一前提和在此前提下出现的结果这两者同时出现的概率。（4）后概率：是某一假设条件下的联合概率除以所有假设条件下的联合概率的和，也就是联合会概率的相对概率。这一概率即是考虑了实际情况的条件概率后计算出的最终概率。返回69页血友病（hemophilia）血友病（Hemophilia）是一组由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性。包括血友病A（甲）、血友病B（乙）和因子XI缺乏症（曾称血友病丙）后来又发现的一种vWF因子（vonwillibrandfactor）缺乏的血管性假血友病，构成血友病的四种类型

。前两者为性连锁隐性遗传，后者为常染色体不完全隐性遗传。血友病在先天性出血性疾病中最为常见，出血是该病的主要临床表现。血友病一岁患儿：

阴囊出血肿胀大如气球!

返回45页血友病（hemophilia）1986-1989年全国24省、市，37个地区作血友病患病率的调查，调查人数16866654人，总患病率2.73/10万(男性5.21/10万，女性0.06/10万)，与欧美相比较低，四型的构成比是：甲型79.8%，乙型14.1%，丙型2.8%，血管性甲血友病3.3%。

反复出血得不到有效治疗会造成关节畸形、活动障碍、肌肉萎缩。血友病患者：大腿肌肉长期血肿、穿孔；后被迫截肢；2003年6血因血友病并发症早逝，年仅42岁。返回45页甲型血友病甲型血友病（hemophiliaA）又名抗血友病球蛋白（antihemophilicglobulin，AHG）缺乏症或第Ⅷ因子缺乏症。主要表现为出血倾向，其出血特点为：①缓慢持续渗血；②多发生于轻微创伤之后；③出血部位广泛，常反复发生，可形成血肿，关节变形，死因多为颅内出血。现知，Ⅷ因子由三种成分组成：①FⅧ：C（AHG）；②FⅧ：Ag(Ⅷ因子相关抗原)；③vWF因子。甲型血友病为AHG遗传性缺乏所致。本病为X连锁隐性遗传，基因定位于Xq28，基因跨度超过186kb，由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成，编码2351个氨基酸，已发现缺失型（包括错义、无义及移码突变等）共46种