MDS和祛铁治疗-课件

MDS与祛铁治疗MDS与祛铁治疗1总存活(HR=1.91;p<0.001)无白血病存活(HR=1.84;p=0.001)根据输血依赖确定的MDS患者的

存活情况(N=467)180累积存活比例非输血依赖输血依赖0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160累积存活比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180存活时间(月)存活时间(月)非输血依赖输血依赖MalcovatiL,etal.JClinOncol.2019;23:7594-603.HR=危险比总存活无白血病存活根据输血依赖确定的MDS患者的

存活情况2根据输血需求量确定的MDS患者

的存活情况存活时间(月)0.20.40.60.81.0存活时间(月)0.00.20.40.60.81.0020406080100120140160180累积存活率0UpRBC/4周1UpRBC/4周2UpRBC/4周3UpRBC/4周4UpRBC/4周MalcovatiL,etal.Haematologica.2019;91:1588-90.0UpRBC/4周1UpRBC/4周2UpRBC/4周3UpRBC/4周4UpRBC/4周累积存活率pRBC=浓缩红细胞悬液总体存活(HR=1.36;p<0.001)无白血病存活(HR=1.40;p<0.001)1800204060801001201401600.0根据输血需求量确定的MDS患者

的存活情况存活时间(月)03无原始细胞增多的MDS(HR=2.06;p<0.001)伴原始细胞增多的MDS(HR=1.52;p=0.08)180累积存活率非输血依赖输血依赖0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160根据WHO亚组和输血依赖确定的

MDS患者的存活情况0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180存活时间(月)存活时间(月)非输血依赖输血依赖累积存活率MalcovatiL,etal.JClinOncol.2019;23:7594-603.无原始细胞增多的MDS伴原始细胞增多的MDS180累积存活率4累积风险0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180存活时间(月)非输血依赖输血依赖根据输血依赖确定的低危MDS患者

发生非白血病死亡的可能性MalcovatiL,etal.JClinOncol.2019;23:7594-603.累积风险0.00.10.20.30.40.50.60.70.5输血依赖与存活这些观察结果能够归咎于输血依赖病例组的骨髓造血功能衰竭更加严重吗？WPSS=基于预后评分系统的WHO分类标准.输血依赖与存活这些观察结果能够归咎于输血依赖病例组的骨髓造血6RA/RARS/5q−综合征(HR=1.42;p<0.001)RCMD/RCMD-RS(HR=1.33;p=0.07)MalcovatiL,etal.Haematologica.2019;91:1588-90.根据血清铁蛋白水平确定的

输血依赖患者的总体存活情况180累积存活比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160累积存活比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180存活时间(月)存活时间(月)血清铁蛋白水平 1,000µg/L 1,500µg/L 2,000µg/L 2,500µg/L血清铁蛋白水平 1,000µg/L 1,500µg/L 2,000µg/L 2,500µg/LRA=难治性贫血;RARS=难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多;RCMD=难治性血细胞减少伴多系发育异常;

RCMD-RS=RCMD伴环形铁粒幼红细胞增多.RA/RARS/5q−综合征RCMD/RCMD-RSMalc7血清铁蛋白水平增高与MDS患者的

总体恶化和无AML存活有关血清铁蛋白水平

<1,000µg/L血清铁蛋白水平

1,000µg/LHR=52.4p<0.0001血清铁蛋白水平

<1,000µg/L血清铁蛋白水平

1,000µg/LHR=6.6p<0.0001

根据血清铁蛋白水平确定的总体存活情况

(n=762)根据血清铁蛋白水平确定的无AML存活情况(n=761)0.00.20.40.60.81.005101520诊断之后的年份概率0.00.20.40.60.81.005101520诊断之后的年份概率SanzG,etal.Blood.2019;112:[abstract640].血清铁蛋白水平增高与MDS患者的

总体恶化和无AML存活有关8根据WHO分类标准和血清铁蛋白水平

确定的总体存活情况<1,000µg/L1,000µg/Lp<0.0001<1,000µg/L<1,000µg/L<1,000µg/L<1,000µg/L1,000µg/L1,000µg/L1,000µg/L1,000µg/Lp<0.0001p=0.0014p<0.0001p=0.004RA/RARS(n=237)RCMD/RCMD-RS(n=231)5q−综合征(n=46)RAEB-1(n=78)RAEB-2(n=45)RAEB=难治性贫血伴原始细胞增多.承蒙DrG.Sanz.许可使用诊断之后的年份诊断之后的年份诊断之后的年份诊断之后的年份诊断之后的年份概率概率概率概率概率根据WHO分类标准和血清铁蛋白水平

确定的总体存活情况<19铁平衡酶类非酶类血液成分本幻灯片承蒙E.Rachmilewitz许可使用.铁对于人类生存至关重要，但铁负荷过多有可能是致命的抗氧化剂氧化物O2•−H2O2

NO•,ONOO–HOCl铁平衡本幻灯片承蒙E.Rachmilewitz许可10MDS=骨髓增生异常综合征；SCD=镰刀细胞病

XLSA/A=X-连锁铁粒幼红细胞性贫血及共济失调铁过载/积聚的原因原发性（遗传性）铁代谢基因的突变

血色素沉着症（HFE、TfR2、血幼素、遗传性铜蓝蛋白缺乏症）Friedreich型共济失调（frataxin）XLSA/A（MDS）铁转运蛋白病（“血色病”IV型）继发性（获得性）由疾病或其治疗造成需要长期输红细胞的贫血（地中海贫血，SCD&MDS）无效性红细胞生成中毒MDS=骨髓增生异常综合征；SCD=镰刀细胞病

X11铁循环肠上皮细胞1–2mg/天铁丢失的平衡

(1–2mg/天)Hepcidin-调控炎症时减少铁缺乏时增加巨噬细胞20–30mg/天红系细胞需求的平衡Hepcidin-调控炎症时减少铁缺乏时增加DCYTBFe2+DMT1FPNHephaestinFe3+Fe3+Fe2+FPNCPFe2+((Fe3+铁吸收铁循环CP=铜蓝蛋白;DCYTB=十二指肠细胞色素B;DMT1=二价金属转运子1;FPN=ferroportin.FinchC.Blood.1994;84:1697-702.AndrewsNC.Blood.2019;112:219-30.管腔血浆hepcidin十二指肠上皮细胞巨噬细胞铁循环肠上皮细胞巨噬细胞DCYTBFe2+DMT1FPNH12NTBI当转铁蛋白饱和度高时，可能会出现非转铁蛋白结合铁NTBI可能是有毒的，因为NTBI可以沉积在组织及器官上NTBI可以形成不稳定的血浆/细胞铁(LPI,LCI)以及活性氧因子(ROS;氧自由基)ROS对下述物质具有高度活性:脂肪、蛋白及核酸NTBI当转铁蛋白饱和度高时，可能会出现非转铁蛋白结合铁13抗氧化剂传统的（经过批准的）螯合剂姜黄素(在姜黄中发现)绿茶提取物其它抗氧化剂传统的（经过批准的）螯合剂14铁负荷的监测-血清铁蛋白反应铁贮存(LIC)影响因素炎症组织损伤铁螯合抗坏血酸状态04,0008,00012,00016,00024,00012,0008,0004,0000肝脏铁(µgFe/g干体重)血清铁蛋白(µg/L)BrittenhamGM,etal.AmJHematol.1993;42:81-5.镰状细胞性贫血(n=37)重型地中海贫血(n=74)LIC=肝脏铁浓度铁负荷的监测-血清铁蛋白反应04,0008,00012,015容易受到铁过载影响的器官系统铁过载的临床后果垂体

→ 生长发育障碍心脏 → 心肌病，心力衰竭，心律失常肝脏 → 肝硬化胰腺 → 糖尿病性腺 → 性腺功能减退，不孕骨髓 →血细胞减少其他 →关节病，皮肤色素沉着，突变形成容易受到铁过载影响的器官系统铁过载的临床后果16输血依赖性MDS患者

的非白血病性死亡原因p=0.01MalcovatiL,etal.JClinOncol.2019;23:7594-603.输血依赖性MDS患者

的非白血病性死亡原因p=0.01M17铁螯合疗法的目标保持铁平衡，并维持安全的组织含铁量预防使输入铁和螯合（排出）铁相配预防铁含量达到损伤组织的值补救祛除多余铁—放缓过程—限定铁池改善功能障碍解不稳定铁毒—24小时防护细胞外(NTBI,LPI)细胞内(LIP)扩大治疗安全界线预防/改善器官受损提高存活率LIP=可变铁池铁螯合疗法的目标保持铁平衡，并维持安全的组织含铁量LIP=18金属螯合剂+螯合剂有毒无毒“螯合”排出体外金属铁螯合治疗1.解除铁离子毒性2.诱导铁离子排出金属螯合剂+螯合剂有毒无毒“螯合”排出体外金属铁螯合治疗1.19适应症治疗慢性铁负荷过载输血所致的含铁血黄素沉着病特发性血色病迟发性皮肤型卟啉病治疗急性铁中毒诊断铁负荷过载适应症治疗慢性铁负荷过载20建议最初的10～20次输血后或血清铁蛋白>1000ng/ml开始建议最初的10～20次输血后21螯合剂去铁酮二齿络合物(3:1);低分子量去铁胺六齿络合物(1:1);高分子量地拉罗司三齿络合物(2:1);低分子量皮下注射口服口服–在北美未获批准DFODFXDFP螯合剂去铁酮去铁胺地拉罗司皮下注射口22铁螯合剂性能甲磺酸去铁胺(DFO)去铁酮(DFP)地拉罗司常用剂量25–60mg/kg/日75mg/kg/日20–30mg/kg/日使用方法皮下注射，静脉注射8–12h,5天/周口服一日三次口服一日一次半衰期20–30min3–4h8–16h排出途径尿液,粪便尿液粪便适应症对输血依赖性贫血引发长期铁过载的治疗重度地中海贫血对由于频繁输血引发长期铁过载的治疗DeferoxaminePrescribingInformation.

DeferasiroxSummaryofProductCharacteristics.

DeferiproneSummaryofProductCharacteristics.铁螯合剂性能甲磺酸去铁胺(DFO)去铁酮(DFP)地拉罗司23去铁胺螯合剂与Fe3+和Al3+形成螯合物1g去铁胺＝＝＝85mgFe3+/41mgAl3+

血浆中或细胞中的游离铁+去铁胺铁胺螯合物尿（血浆铁）粪（肝内铁）去铁胺螯合剂24甲磺酸去铁胺剂量调整甲磺酸去铁胺的平均日剂量(mg/kg)血清铁蛋白(µg/L)治疗指数=24小时尿铁排出量血清铁蛋白水平<2000ng/ml：25mg/kg/d2000～3000ng/ml：35mg/kg/d<1000ng/ml：增加毒性的危险治疗指数（TI）<0.025甲磺酸去铁胺剂量调整甲磺酸去铁胺的平均日剂量(mg/kg)25注：剂量：平均每日剂量≠实际输入剂量（7d/w）（5d/w）注：剂量：平均每日剂量≠实际输入剂量26用法皮下注射：8～12小时/日不推荐冲击式注射方便注射针头不能离真皮层太近静脉输注：24小时/日

禁止快速输注：低血压、休克可以输血期间输注每周5～7次浓度<10%：局部皮肤反应用法皮下注射：8～12小时/日27维生素C辅助治疗最大剂量200mg/d，分次口服祛铁治疗一月后开始不应用于心衰患者治疗中监测心脏功能维生素C辅助治疗28甲磺酸去铁胺的安全性过度螯合的风险2,3DFO毒性风险和低铁贮存之间的关联

目标维持TI<0.0252

特别是铁蛋白<1,000µg/L

或糖尿病TI常被用于限制听觉毒性以及视网膜&骨骼毒性3与DFO1相关的不良反应局部反应高频听力损失视网膜病过敏症成长欠佳胃肠病症耶尔森氏菌感染甲磺酸去铁胺的平均日剂量(mg/kg)血清铁蛋白(µg/L)治疗指标=1.CunninghamMJ,etal.Blood.2019;104:34-9.

2.PorterJB,etal.BrJHaematol.1989;73:403-9.3.DavisBA,PorterJB.AdvExpMedBiol.2019;509:91-125.甲磺酸去铁胺的安全性过度螯合的风险2,3与DFO1相关的不良29不良反应监测与预防安全剂量，TI<0.025治疗前、治疗期间每3个月做一次听力和视力检查发生视力和听力障碍：立即停止治疗不良反应监测与预防安全剂量，TI<0.02530低口服生物利用度和短的血浆半衰期不便的管理低依从性导致高死亡率1注射部位反应和疼痛设备在很多国家未得到广泛使用甲磺酸去铁胺治疗的局限性缓慢皮下注射

一周3–7次1.GabuttiV,PigaA.ActaHaematol.2019;95:26-36.低口服生物利用度和短的血浆半衰期不便的管理低依从性导致高死亡31去铁酮的安全性主要的副作用是引发粒性白细胞缺乏症通常停止药物治疗病情会反弹局限性–在多数国家尚不可知去铁酮的安全性主要的副作用是引发粒性白细胞缺乏症32地拉罗司（恩瑞格）地拉罗司（恩瑞格）33剂量起始：20mg/kg30mg/kg每月>2URBC½剂量去铁胺效果好者加量：基于血清铁蛋白水平5mg/kg、10mg/kg最高：40mg/kg减量：血清铁蛋白500～1000ug/L停止：血清铁蛋白<500ug/L剂量起始：20mg/kg34用法餐前30min，qd不能嚼碎或整片吞下溶解于水、苹果汁或橙汁中（100～200ml）不推荐碳酸饮料或牛奶：引起泡沫和延缓分散速度用法餐前30min，qd35地拉罗司的不良反应发生率不良反应发生率(%)观察结果血清肌酐水平非进展性增高36轻微，大多数在正常范围内；剂量依赖性，通常能够自发性缓解；减量后可以缓解胃肠道紊乱

(恶心、呕吐、腹泻、腹痛)26剂量依赖性，大多数为轻到中度，通常是暂时性的，即使治疗继续进行也可自行消退皮疹7剂量依赖性，大多数为轻到中度，通常是暂时性的，即使治疗继续进行也可自行消退肝脏转氨酶水平升高2大多数患者转氨酶水平在地拉罗司治疗前就已经升高升高>10xULN的情况很少见(0.3%)高频听力丧失和白内障≤1在地拉罗司治疗时罕见DeferasiroxSummaryofProductCharacteristics.ULN=正常上限.请参考您所在国家的临床实践处方信息.地拉罗司的不良反应发生率不良反应发生率(%)观察结果血清肌36肾损害、肝损害、GI出血常见于高龄、高危MDS、基础肾损害或肝损害或Plt<5×109/L的患者肾损害、肝损害、GI出血常见于高龄、高危MDS、基础肾损害或37MDS在MDS时，无效的造血功能导致外周血细胞数量减少贫血是MDS最常见的血细胞减少类型许多MDS患者最终需要定期输注红细胞悬液，这使得他们存在铁过载风险MDS在MDS时，无效的造血功能导致外周血细胞数量减少38MDS的骨髓并发症：

铁螯合治疗能够改善血细胞减少BadawiMA,etal.AdvHematol.2019;2019:164045.ICT

开始最后一次输血输血开始

(3unitsRBC/4周)5月

046,0000月份5,0004,0003,0001,0001月

059月

055月

061月

075月079月

071月085月

089月082,00016012862414109月

045月

051月

069月06血清铁蛋白血红蛋白血清铁蛋白(µg/L)血红蛋白(g/dL)ICT=铁螯合治疗.MDS的骨髓并发症：

铁螯合治疗能够改善血细胞减少Badaw39温哥华：铁螯合治疗对低危MDS患者

存活率的影响0.00.20.40.60.81.0时间(月)累积存活率050100150200250铁螯合治疗无铁螯合治疗HR=0.29(0.10–0.79)p=0.01亚组分析LeitchHA,etal.ClinLeuk.2019;2:205-11.温哥华：铁螯合治疗对低危MDS患者

存活率的影响0.00.240

IPSS=低危中位数：未达到vs69个月(p<0.002)存活分布函数0.000.250.500.751.00从诊断到死亡的时间(月)050100150200250铁螯合治疗(n=30)无铁螯合治疗(n=15)存活分布函数0.000.250.500.751.00从诊断到死亡的时间(月)020406080100120140无铁螯合治疗(n=29)IPSS=Int-1中位数：115vs50个月

(p<0.003)无论性别和年龄如何，结果均相同。RoseC,etal.LeukRes.[Epubaheadofprint2019Feb1].铁螯合治疗(n=23)GFM：铁螯合治疗对低危MDS患者

存活率的影响GFM=GroupeFrancophonedesMyélodysplasies.IPSS=低危存活分布函数0.000.250.500.41GFM：充分铁螯合治疗改善MDS患者存活情况的效果显著优于轻微铁螯合治疗

存活分布函数00.250.500.751.00050100150200250从诊断到死亡的时间(月)p<0.001轻微螯合无螯合充分螯合总体存活中位数时间轻微螯合：85个月充分螯合：124个月RoseC,etal.LeukRes.[Epubaheadofprint2019Feb1].GFM：充分铁螯合治疗改善MDS患者存活情况的效果显著优于轻42铁螯合治疗改善MDS患者的存活情况：

配对分析(n=186)

FoxF,etal.Blood.2009;114:[abstract1747].总体存活情况AML转化AML转化的累积风险0累积存活率1.00.0p=0.002时间(月)0.80.60.40.24896114192240288336384432铁螯合治疗无铁螯合治疗p=0.73铁螯合治疗无铁螯合治疗时间(月)489611419224028833638443201.00.00.80.60.40.2

AML风险2年5年铁螯合治疗10%19%无铁螯合治疗12%18%累积存活中位数时间铁螯合治疗：75个月无铁螯合治疗：49个月铁螯合治疗改善MDS患者的存活情况：

配对分析(n=143铁螯合治疗对低危MDS患者

存活情况的临床影响大样本前瞻性研究资料表明，铁螯合治疗能够降低血清铁蛋白水平改善肝功能异常在低危MDS患者中进行的非对照研究资料提示铁螯合治疗可能与存活情况改善有关铁螯合治疗对低危MDS患者

存活情况的临床影响大样本前瞻性研44在MDS患者中开始铁螯合治疗的推荐能够从铁过载治疗中获益最多的MDS患者需要输注红细胞悬液2单位/月，时间达到或超过1年血清铁蛋白水平>1,000µg/L低危MDSIPSS低危或Int-1WHORA,RARS和5q−综合征预期寿命>1年没有能够影响预后的合并症异体移植候选者那些需要保存器官功能的患者对首选治疗例如免疫调节剂或去甲基化药物无反应或不适合接受这些药物治疗的患者1.改编自：BennettJM,etal.AmJHematol.2019;83:858-61.在MDS患者中开始铁螯合治疗的推荐能够从铁过载治疗中获益最多45MDS与祛铁治疗MDS与祛铁治疗46总存活(HR=1.91;p<0.001)无白血病存活(HR=1.84;p=0.001)根据输血依赖确定的MDS患者的

存活情况(N=467)180累积存活比例非输血依赖输血依赖0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160累积存活比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180存活时间(月)存活时间(月)非输血依赖输血依赖MalcovatiL,etal.JClinOncol.2019;23:7594-603.HR=危险比总存活无白血病存活根据输血依赖确定的MDS患者的

存活情况47根据输血需求量确定的MDS患者

的存活情况存活时间(月)0.20.40.60.81.0存活时间(月)0.00.20.40.60.81.0020406080100120140160180累积存活率0UpRBC/4周1UpRBC/4周2UpRBC/4周3UpRBC/4周4UpRBC/4周MalcovatiL,etal.Haematologica.2019;91:1588-90.0UpRBC/4周1UpRBC/4周2UpRBC/4周3UpRBC/4周4UpRBC/4周累积存活率pRBC=浓缩红细胞悬液总体存活(HR=1.36;p<0.001)无白血病存活(HR=1.40;p<0.001)1800204060801001201401600.0根据输血需求量确定的MDS患者

的存活情况存活时间(月)048无原始细胞增多的MDS(HR=2.06;p<0.001)伴原始细胞增多的MDS(HR=1.52;p=0.08)180累积存活率非输血依赖输血依赖0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160根据WHO亚组和输血依赖确定的

MDS患者的存活情况0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180存活时间(月)存活时间(月)非输血依赖输血依赖累积存活率MalcovatiL,etal.JClinOncol.2019;23:7594-603.无原始细胞增多的MDS伴原始细胞增多的MDS180累积存活率49累积风险0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180存活时间(月)非输血依赖输血依赖根据输血依赖确定的低危MDS患者

发生非白血病死亡的可能性MalcovatiL,etal.JClinOncol.2019;23:7594-603.累积风险0.00.10.20.30.40.50.60.70.50输血依赖与存活这些观察结果能够归咎于输血依赖病例组的骨髓造血功能衰竭更加严重吗？WPSS=基于预后评分系统的WHO分类标准.输血依赖与存活这些观察结果能够归咎于输血依赖病例组的骨髓造血51RA/RARS/5q−综合征(HR=1.42;p<0.001)RCMD/RCMD-RS(HR=1.33;p=0.07)MalcovatiL,etal.Haematologica.2019;91:1588-90.根据血清铁蛋白水平确定的

输血依赖患者的总体存活情况180累积存活比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160累积存活比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180存活时间(月)存活时间(月)血清铁蛋白水平 1,000µg/L 1,500µg/L 2,000µg/L 2,500µg/L血清铁蛋白水平 1,000µg/L 1,500µg/L 2,000µg/L 2,500µg/LRA=难治性贫血;RARS=难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多;RCMD=难治性血细胞减少伴多系发育异常;

RCMD-RS=RCMD伴环形铁粒幼红细胞增多.RA/RARS/5q−综合征RCMD/RCMD-RSMalc52血清铁蛋白水平增高与MDS患者的

总体恶化和无AML存活有关血清铁蛋白水平

<1,000µg/L血清铁蛋白水平

1,000µg/LHR=52.4p<0.0001血清铁蛋白水平

<1,000µg/L血清铁蛋白水平

1,000µg/LHR=6.6p<0.0001

根据血清铁蛋白水平确定的总体存活情况

(n=762)根据血清铁蛋白水平确定的无AML存活情况(n=761)0.00.20.40.60.81.005101520诊断之后的年份概率0.00.20.40.60.81.005101520诊断之后的年份概率SanzG,etal.Blood.2019;112:[abstract640].血清铁蛋白水平增高与MDS患者的

总体恶化和无AML存活有关53根据WHO分类标准和血清铁蛋白水平

确定的总体存活情况<1,000µg/L1,000µg/Lp<0.0001<1,000µg/L<1,000µg/L<1,000µg/L<1,000µg/L1,000µg/L1,000µg/L1,000µg/L1,000µg/Lp<0.0001p=0.0014p<0.0001p=0.004RA/RARS(n=237)RCMD/RCMD-RS(n=231)5q−综合征(n=46)RAEB-1(n=78)RAEB-2(n=45)RAEB=难治性贫血伴原始细胞增多.承蒙DrG.Sanz.许可使用诊断之后的年份诊断之后的年份诊断之后的年份诊断之后的年份诊断之后的年份概率概率概率概率概率根据WHO分类标准和血清铁蛋白水平

确定的总体存活情况<154铁平衡酶类非酶类血液成分本幻灯片承蒙E.Rachmilewitz许可使用.铁对于人类生存至关重要，但铁负荷过多有可能是致命的抗氧化剂氧化物O2•−H2O2

NO•,ONOO–HOCl铁平衡本幻灯片承蒙E.Rachmilewitz许可55MDS=骨髓增生异常综合征；SCD=镰刀细胞病

XLSA/A=X-连锁铁粒幼红细胞性贫血及共济失调铁过载/积聚的原因原发性（遗传性）铁代谢基因的突变

血色素沉着症（HFE、TfR2、血幼素、遗传性铜蓝蛋白缺乏症）Friedreich型共济失调（frataxin）XLSA/A（MDS）铁转运蛋白病（“血色病”IV型）继发性（获得性）由疾病或其治疗造成需要长期输红细胞的贫血（地中海贫血，SCD&MDS）无效性红细胞生成中毒MDS=骨髓增生异常综合征；SCD=镰刀细胞病

X56铁循环肠上皮细胞1–2mg/天铁丢失的平衡

(1–2mg/天)Hepcidin-调控炎症时减少铁缺乏时增加巨噬细胞20–30mg/天红系细胞需求的平衡Hepcidin-调控炎症时减少铁缺乏时增加DCYTBFe2+DMT1FPNHephaestinFe3+Fe3+Fe2+FPNCPFe2+((Fe3+铁吸收铁循环CP=铜蓝蛋白;DCYTB=十二指肠细胞色素B;DMT1=二价金属转运子1;FPN=ferroportin.FinchC.Blood.1994;84:1697-702.AndrewsNC.Blood.2019;112:219-30.管腔血浆hepcidin十二指肠上皮细胞巨噬细胞铁循环肠上皮细胞巨噬细胞DCYTBFe2+DMT1FPNH57NTBI当转铁蛋白饱和度高时，可能会出现非转铁蛋白结合铁NTBI可能是有毒的，因为NTBI可以沉积在组织及器官上NTBI可以形成不稳定的血浆/细胞铁(LPI,LCI)以及活性氧因子(ROS;氧自由基)ROS对下述物质具有高度活性:脂肪、蛋白及核酸NTBI当转铁蛋白饱和度高时，可能会出现非转铁蛋白结合铁58抗氧化剂传统的（经过批准的）螯合剂姜黄素(在姜黄中发现)绿茶提取物其它抗氧化剂传统的（经过批准的）螯合剂59铁负荷的监测-血清铁蛋白反应铁贮存(LIC)影响因素炎症组织损伤铁螯合抗坏血酸状态04,0008,00012,00016,00024,00012,0008,0004,0000肝脏铁(µgFe/g干体重)血清铁蛋白(µg/L)BrittenhamGM,etal.AmJHematol.1993;42:81-5.镰状细胞性贫血(n=37)重型地中海贫血(n=74)LIC=肝脏铁浓度铁负荷的监测-血清铁蛋白反应04,0008,00012,060容易受到铁过载影响的器官系统铁过载的临床后果垂体

→ 生长发育障碍心脏 → 心肌病，心力衰竭，心律失常肝脏 → 肝硬化胰腺 → 糖尿病性腺 → 性腺功能减退，不孕骨髓 →血细胞减少其他 →关节病，皮肤色素沉着，突变形成容易受到铁过载影响的器官系统铁过载的临床后果61输血依赖性MDS患者

的非白血病性死亡原因p=0.01MalcovatiL,etal.JClinOncol.2019;23:7594-603.输血依赖性MDS患者

的非白血病性死亡原因p=0.01M62铁螯合疗法的目标保持铁平衡，并维持安全的组织含铁量预防使输入铁和螯合（排出）铁相配预防铁含量达到损伤组织的值补救祛除多余铁—放缓过程—限定铁池改善功能障碍解不稳定铁毒—24小时防护细胞外(NTBI,LPI)细胞内(LIP)扩大治疗安全界线预防/改善器官受损提高存活率LIP=可变铁池铁螯合疗法的目标保持铁平衡，并维持安全的组织含铁量LIP=63金属螯合剂+螯合剂有毒无毒“螯合”排出体外金属铁螯合治疗1.解除铁离子毒性2.诱导铁离子排出金属螯合剂+螯合剂有毒无毒“螯合”排出体外金属铁螯合治疗1.64适应症治疗慢性铁负荷过载输血所致的含铁血黄素沉着病特发性血色病迟发性皮肤型卟啉病治疗急性铁中毒诊断铁负荷过载适应症治疗慢性铁负荷过载65建议最初的10～20次输血后或血清铁蛋白>1000ng/ml开始建议最初的10～20次输血后66螯合剂去铁酮二齿络合物(3:1);低分子量去铁胺六齿络合物(1:1);高分子量地拉罗司三齿络合物(2:1);低分子量皮下注射口服口服–在北美未获批准DFODFXDFP螯合剂去铁酮去铁胺地拉罗司皮下注射口67铁螯合剂性能甲磺酸去铁胺(DFO)去铁酮(DFP)地拉罗司常用剂量25–60mg/kg/日75mg/kg/日20–30mg/kg/日使用方法皮下注射，静脉注射8–12h,5天/周口服一日三次口服一日一次半衰期20–30min3–4h8–16h排出途径尿液,粪便尿液粪便适应症对输血依赖性贫血引发长期铁过载的治疗重度地中海贫血对由于频繁输血引发长期铁过载的治疗DeferoxaminePrescribingInformation.

DeferasiroxSummaryofProductCharacteristics.

DeferiproneSummaryofProductCharacteristics.铁螯合剂性能甲磺酸去铁胺(DFO)去铁酮(DFP)地拉罗司68去铁胺螯合剂与Fe3+和Al3+形成螯合物1g去铁胺＝＝＝85mgFe3+/41mgAl3+

血浆中或细胞中的游离铁+去铁胺铁胺螯合物尿（血浆铁）粪（肝内铁）去铁胺螯合剂69甲磺酸去铁胺剂量调整甲磺酸去铁胺的平均日剂量(mg/kg)血清铁蛋白(µg/L)治疗指数=24小时尿铁排出量血清铁蛋白水平<2000ng/ml：25mg/kg/d2000～3000ng/ml：35mg/kg/d<1000ng/ml：增加毒性的危险治疗指数（TI）<0.025甲磺酸去铁胺剂量调整甲磺酸去铁胺的平均日剂量(mg/kg)70注：剂量：平均每日剂量≠实际输入剂量（7d/w）（5d/w）注：剂量：平均每日剂量≠实际输入剂量71用法皮下注射：8～12小时/日不推荐冲击式注射方便注射针头不能离真皮层太近静脉输注：24小时/日

禁止快速输注：低血压、休克可以输血期间输注每周5～7次浓度<10%：局部皮肤反应用法皮下注射：8～12小时/日72维生素C辅助治疗最大剂量200mg/d，分次口服祛铁治疗一月后开始不应用于心衰患者治疗中监测心脏功能维生素C辅助治疗73甲磺酸去铁胺的安全性过度螯合的风险2,3DFO毒性风险和低铁贮存之间的关联

目标维持TI<0.0252

特别是铁蛋白<1,000µg/L

或糖尿病TI常被用于限制听觉毒性以及视网膜&骨骼毒性3与DFO1相关的不良反应局部反应高频听力损失视网膜病过敏症成长欠佳胃肠病症耶尔森氏菌感染甲磺酸去铁胺的平均日剂量(mg/kg)血清铁蛋白(µg/L)治疗指标=1.CunninghamMJ,etal.Blood.2019;104:34-9.

2.PorterJB,etal.BrJHaematol.1989;73:403-9.3.DavisBA,PorterJB.AdvExpMedBiol.2019;509:91-125.甲磺酸去铁胺的安全性过度螯合的风险2,3与DFO1相关的不良74不良反应监测与预防安全剂量，TI<0.025治疗前、治疗期间每3个月做一次听力和视力检查发生视力和听力障碍：立即停止治疗不良反应监测与预防安全剂量，TI<0.02575低口服生物利用度和短的血浆半衰期不便的管理低依从性导致高死亡率1注射部位反应和疼痛设备在很多国家未得到广泛使用甲磺酸去铁胺治疗的局限性缓慢皮下注射

一周3–7次1.GabuttiV,PigaA.ActaHaematol.2019;95:26-36.低口服生物利用度和短的血浆半衰期不便的管理低依从性导致高死亡76去铁酮的安全性主要的副作用是引发粒性白细胞缺乏症通常停止药物治疗病情会反弹局限性–在多数国家尚不可知去铁酮的安全性主要的副作用是引发粒性白细胞缺乏症77地拉罗司（恩瑞格）地拉罗司（恩瑞格）78剂量起始：20mg/kg30mg/kg每月>2URBC½剂量去铁胺效果好者加量：基于血清铁蛋白水平5mg/kg、10mg/kg最高：40mg/kg减量：血清铁蛋白500～1000ug/L停止：血清铁蛋白<500ug/L剂量起始：20mg/kg79用法餐前30min，qd不能嚼碎或整片吞下溶解于水、苹果汁或橙汁中（100～200ml）不推荐碳酸饮料或牛奶：引起泡沫和延缓分散速度用法餐前30min，qd80地拉罗司的不良反应发生率不良反应发生率(%)观察结果血清肌酐水平非进展性增高36轻微，大多数在正常范围内；剂量依赖性，通常能够自发性缓解；减量后可以缓解胃肠道紊乱

(恶心、呕吐、腹泻、腹痛)26剂量依赖性，大多数为轻到中度，通常是暂时性的，即使治疗继续进行也可自行消退皮疹7剂量依赖性，大多数为轻到中度，通常是暂时性的，即使治疗继续进行也可自行消退肝脏转氨酶水平升高2大多数患者转氨酶水平在地拉罗司治疗前就已经升高升高>10xULN的情况很少见(0.3%)高频听力丧失和白内障≤1在地拉罗司治疗时罕见DeferasiroxSummaryofProductCharacteristics.ULN=正常上限.请参考您所在国家的临床实践处方信息.地拉罗司的不良反应发生率不良反应发生率(%)观察结果血清肌81肾损害、肝损害、GI出血常见于高龄、高危MDS、基础肾损害或肝损害或Plt<5×109/L的患者肾损害、肝损害、GI出血常见于高龄、高危MDS、基础肾损害或82MDS在MDS时，无效的造血功能导致外周血细胞数量减少贫血是MDS最常见的血细胞减少类型许多MDS患者最终需要定期输注红细胞悬液，这使得他们存在铁过载风险MDS在MDS时，无效的造血功能导致外周血细胞数量减少83MDS的骨髓并发症：

铁螯合治疗能够改善血细胞减少BadawiMA,etal.AdvHematol.2019;2019:164045.ICT

开始最后一次输血输血开始

(3unitsRBC/4周)5月

046,0000月份5,0