女性生殖内分泌与绝经课件

女性生殖功能的神经

内分泌调节和绝经俞瑾

女性生殖生命周期胎儿期（11~12日）新生儿期幼童期青春期性成熟期围绝经期老年期7个期受内外环境影响胎儿期

3W 始基种子细胞5~7W 性腺突起、卵原细胞10,0008W 有丝分裂、减数分裂、萎缩 卵细胞600,00011~12W 卵巢分化16~18W LH,FSH始基卵泡600万卵细胞 卵细胞减数分裂开始-停留7月 有丝分裂停止幼童期7~8岁肾上腺初现A↑→FSH、LH

防A过高青春期下丘脑-EPGnRH成熟呐咯酮瘦素、IGF-1FSH、LH与骨龄卵泡发育排卵BBT单相双相月经初潮12~13岁(16岁)子宫内膜增生期分泌期生长素11~12岁—身高、乳房、IGFS、卵巢、内分泌系统、神经系统、脂肪分布、性毛、乳房、生殖器、声带、骨骼、骨盆等女性发育防胰岛素拮抗、肥胖及过度紧张性成熟期16岁30年排卵周期生殖功能正常月经3~7285~7天经量不适VSCM(沙滩样反应)子宫内膜(排卵后2天分泌期)激素水平D3~5测定LH峰同时PBBT双相与排卵时间4天月经周期内分期

周期日 卵泡径(mm) FSH LH Inhibin E2 P募集 1~4 5 ++ + — + 选择 5~7 10 ++ + + +优势 8~12 16~18 + + +++++排卵 13~15 20 ++++ ++++— ++ +黄体 16~23 +++++ +++萎缩

24~28 — ++

GnRH脉冲频率GnRHmRNALHmRNAFSHmRNAFSHLHGnRHmRNALHmRNAFSHmRNA

LHFSHE2抑制素等参与月经周期中激素调节上一周期D25~28V级卵泡群开始进入募集,FSH、LH低持续作用，D1~4FSH—募集卵泡—E2选择卵泡—E2FSHE2p↑正反馈LH、FSH峰排卵黄体萎缩优势卵泡卵泡闭锁下周期V级卵泡群开始募集围绝经期卵泡，E2E/T，ER，FSH，LH，60岁后T肾上腺轴，DHEA，FGH，IGF-1神经、内分泌、免疫、代谢功能老年期卵巢功能

E2

T肾上腺代偿

各系统衰退心血管病骨质疏松认知力脑细胞和神经内分泌脑细胞

神经元（10%）树突轴突

氨基酸(Ach,GABA)单胺(NE,NA,DA)神经肽(GnRH,TRH,CRH,OT,AVP)NO,CO(GnRH)IGF-1,TGF,(GnRH),LH/HCG-R，CRPBPAT-la-R,脱碘酶(T3,T4rT3rT2),谷氨酰胺合成酶(Glutamine）GABA,激素合成酶>神经元(下丘脑DHEA)PRL胶质细胞分裂，细胞因子表达(IL-1、3、6,TNF,TGF,IFN，PGE)垂体后叶细胞调节OT，AVP星状胶质细胞（90%）血管表面(85%)神经元神经元纤维(血脑屏障)神经上皮干细胞胶质细胞（90%）少突细胞小胶质细胞轴突髓鞘免疫因子非免疫因子神经内分泌神经元神经内分泌神经递质，神经调质内分泌旁分泌，自分泌细胞内分泌星状胶质细胞突起：毛细血壁，神经元及纤维与神经元交互作用神经元对GnRH的调节

通路：调质、递质、膜受体刺激递质：NA、GAL

抑制递质：DA(E2),EOP(E2),GABA,NPY(E2),OTCRFGnRHPOMCMSH-EPACTH—F

5-HT、melatoninNPYPOMC5-HTDAPOMCNEGABAGnRHOmRNAERARPREAP星状胶质细胞

astrocyte(A)A-TGF()+ErbB-2,-4GnRH青春期，生育期A-PKCCRFBPDex,F,DHEAA-类固醇代谢酶

>神经元，少突细胞A-谷氨酸合成酶谷氨酸（兴奋）GABA（抑制）A—PRL细胞分裂IL-1,-3,-6,TNF,TGF,TNF,PGS表达A—

脱碘酶IGFLHHCG-R脑发育与功能IIIII—甲亢

IIIII—甲低GnRHMICROGLIABASICSSource-Brain/Peripheralmonocytes,chemokine-dependentTypesEffects:Arestagedependent Immunefunctionse.g.phagocytosis Non-Immunefunctions:cytokineandgrowthfactor production,hormonalregulation,neuronal function,synapticstripping,cellkineticsand processregulation.RestingActivatedReactive(Amoeboid)MicrogliaintheArcuateNucleusOX-42:microgliaM:microgliaN:nucleusA:AstrocyteICAM-1:activatedmicrogliaA-D:axon-dendriticsynapse

内分泌对GnRH调节举例

E2-ER2(神经元)E2ER-EPGnRHP4-PRGnRHA-AR

GnRHEOPEOPNPY

其他1L-1GnRHPGE2GnRHPGDGnRHER

生殖系统全身系统脑、眼、皮肤、骨骼、生殖、心血管、淋巴细胞（巨噬细胞）、乳房、消化系统（口腔、肝、肠…）、泌尿道、肾、脂肪

胞核基因转录

胞浆非基因转录作用:调节膜离子通道膜蛋白结合受体连锁反应激活有丝分裂蛋白激酶(MAPK)途径磷酸酰肌醇-3激酶(PI3K)途径蛋白合成胞膜快速效应临床应用激活垂体：LRT、青春期延迟、HA、AN、Kallman氏征、IVF，……抑制垂体：子宫内膜异位症、真性性早熟、IVF，子宫肌瘤、乳腺癌……PRL垂体泌乳素细胞，在二侧，受体多—神经递质、肽类、激素、AII等。促躯体泌乳素族PRL、GH、hPL生理作用：乳腺泡：PRL-R生殖调节妊娠：蜕膜PRL-PRL-R参与局部N-1-E调节羊水调节40岁50岁60岁80岁绝经过渡/围绝经/绝经后卵巢功能低落+机体老化症状：口干、心烦、月经失调（LPD，无排卵）

烘热、汗出、心悸、烦躁、忧郁（75~80%）

腰背酸痛、记忆力↓、心血管病↑、认知力↓经绝1年卵巢轴↓E2↓E2/T↓FSH↑LH↑60岁后T↓

肾上腺轴↓DHEA↓F↓

广泛内分泌系统——神经、免疫、代谢

内分泌系统ER

生殖系统全身系统脑、眼、皮肤、骨骼、生殖、心血管、淋巴细胞（巨噬细胞）、乳房、消化系统（口腔、肝、肠…）、泌尿道、肾、脂肪

胞核基因转录

胞浆非基因转录作用:调节膜离子通道膜蛋白结合受体连锁反应激活有丝分裂蛋白激酶(MARK)途径磷酸酰肌醇-3激酶(PI3K)途径蛋白合成胞膜快速效应绝经早、晚期时脑功能表现围绝经期绝经早期绝经后（10-20年）烘热汗出情绪变化焦虑性功能记忆力认知能力脑血管病老年痴呆帕金森氏病神经系统ER神经细胞生长变(NGF),轴突减少—突触关系,纤维缠结神经元-EP（烦躁），5-HT（忧郁，记忆）AchDAEAPO-E2-4表达-AP（-淀粉蛋白）沉淀炎症细胞神经细胞海马回基底核新皮质(19对染色体)21对染色体APP(淀粉样前体蛋白)突变变性凋亡对毒素、低血糖损害敏感E有糖皮质受体神经原损伤——学习，记忆E脑血管扩张脑血流

E

IL-1

TNF

单核/巨噬细胞IL-6颗粒细胞免疫系统：

自然（innate）免疫系统获得（acquired）免疫系统～流动性内分泌系统

1.Th↓T4/T8IL-2↓TNF↓……

2.单核细胞分化成巨噬细胞-组织特异性

（1）均有ER，更年期单核细胞↑，给E后↓ER-DNA（2）除“清扫工”外—流动而留在各组织、形态、功能各有特性—吞噬，趋化，组织修复，造血，抗原表达，杀肿瘤细胞和微生物，激活T、B细胞分泌细胞因子。

IL-1，IL-1αr,IL-6,IL-10,IL-12,TNF-α,IFNr,MCP-1,MIF,M-CSF,MIP-1IP-2,LIF,OSM,PDGF,TFGB等。非免疫系统脑：

星状胶质细胞↑

性周期ERβ弓状核内巨噬细胞↑→NO等→生殖生命

血管壁：

血管上皮下NO

单核细胞巨噬细胞泡沫细胞炎症斑块沉积分化细胞因子

乳房：杀肿瘤细胞

巨噬细胞淋巴细胞凋亡—逃避免疫监督上调免疫调节蛋白Fas/Fas1↓细胞因子,芳香化酶↑→肿瘤生长代谢系统更年期OGTTIns↑胆固醇↑甘油三脂↑LDL↑HDL↓LDC/TC↓APOA.B↓APOE↑↓LDL微粒直径↑透入内膜沉着神经血管功能E↓糖尿病肥胖←脂肪，糖摄入↑↓↓动脉壁改变脂代谢失常←肝内脂代谢障碍↓↓A平滑肌增生+A内膜脂蛋白→A粥样硬化→冠心通透↑沉着

30～40岁骨的形成与吸收率均高—骨更新率高以后骨吸收>形成骨质总量↓蛋白质合成↓绝经3～4年10年后衰老(卵巢T↓)

骨质

免疫系统↓骨质疏松

神经萎缩认知力↓

骨总量↓神经原纤维结老年斑块E↓

心血管↓内分泌泌尿生殖系统↓

脑血流↓上皮细胞↓肾上腺↓皮肠呼肤胃吸系道道统尿钙↑代谢

神经中枢

-EPSP5-HT

中药方更年春

ER免疫

脾ERmRNAGnRH/LHF