抗菌药物临床应用知识讲座

抗菌药物临床应用知识讲座王桂花

抗菌药物应用存在的问题临床应用抗菌药物品种多具有药品批文的抗菌药物35000种以上市场流通的抗菌药物产品5000种以上抗菌药物使用率和使用强度高，用量大68.9%的住院病人使用抗菌药物，37.0%的病人联合使用抗菌药物，平均100个患者1天消耗80.1人份的抗菌药物，是世界卫生组织发布的全球平均值的一倍多

抗菌药物应用存在的问题用药水平偏低，药物应用结构不合理5年来监测结果显示，喹诺酮类、三代头孢菌素和二代头孢菌素一直占据我国抗菌药物使用总量的前三位我国I类清洁切口手术预防性使用抗菌药物的比例一直在97%以上，而在西方发达国家此比例低于30%

抗菌药物应用存在的问题不同地区间存在较大差异三甲综合医院抗菌药物使用品种数最大差距达6倍以上，I类清洁切口手术预防性抗菌药物使用率最大差10倍以上细菌耐药形势面临严峻挑战

011年世界卫生日(72011年世界卫生日(4月7

日)主题耐药菌的产生与抗菌药物滥用

一个细菌在24小时内能留下16,777,220个子孙，在细菌繁殖过程中，染色体自发突变频率约为10-5—10-7，突变株可能携带耐药基因。在没有外在选择压力作用下，突变产生的耐药菌株与未突变菌株相比较，并不占优势，不易定居和定植成功，多数最终自生自灭。耐药菌的产生与抗菌药物滥用

在突变产生耐药菌株的过程中，若滥用抗菌药物，尤其是广谱抗菌药物，则在抗菌药物的选择压力下，与耐药菌株有生物拮抗作用的敏感菌株将被抑制，耐药菌株有可能趁机成为优势菌群，耐药性得以延伸，最终导致耐药菌感染。这正是国家严格控制抗菌药物滥用的根本原因。我国监控制度及措施2004年《抗菌药物指导原则》2009年《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年《医疗机构抗菌药物临床应用管理办法》

《抗菌药物指导原则》的主要内容规定了抗菌药物临床应用的基本原则治疗性应用的基本原则预防性应用的基本原则在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则

《抗菌药物指导原则》的主要内容明确了抗菌药物临床应用的管理规定明确了医院抗菌药物临床应用的管理组织：药事管理委员会规定抗菌药物实行分级管理：非限制使用、限制使用、特殊使用要求抗菌药物应用以病原学监测为基础根据监测结果选择敏感抗菌药物《抗菌药物物指导原原则》的主要内内容详细介绍绍了各类类抗菌药药物的适适应证和和注意事事项包括青霉霉素类抗抗生素、、头孢菌菌素类抗抗生素和和碳青霉霉烯类等等19类目前临临床应用用最为广广泛且用用量较大大的抗菌菌药物的的应用适适应症及及注意事事项。《抗菌药物物指导原原则》的主要内内容规定了各各类细菌菌性感染染的治疗疗原则及及病原治治疗原则则列举了急急性细菌菌性上呼呼吸道感感染、急急性细菌菌性下呼呼吸道感感染、尿尿路感染染、急性性感染性性腹泻和和败血症症等32种常见感感染性疾疾病的治治疗原则则和病原原治疗方方法。38号文以严格控控制I类切口手手术预防防用药为为重点进进一步加加强围手手术期预预防性应应用的管管理严格控制制氟喹诺诺酮类药药物临床床应用严格执行行抗菌药药物分级级管理制制度加强临床床微生物物检测与与细菌耐耐药监测测工作建建立抗菌菌药物临临床应用用预警机机制《医疗机构构抗菌药药物管理理办法》明确医疗疗机构的的主要负负责人是是医疗机机构合理理用药的的第一责责任人明晰医疗疗机构的的药事与与药物治治疗学委委员会对对保障本本机构抗抗菌药物物合理使使用所承承担的责责任和义义务提高抗菌菌药物临临床合理理应用水水平规范范抗菌药药物临床床应用，，有效遏遏制细菌菌耐药我院抗菌菌药物控控制指标标住院患者者抗菌药药物使用用率不超超过55%门诊患者者抗菌药药物处方方比例不不超过20%抗菌药物物使用强强度力争争控制在在40DDD以以下I类切口口手术患患者预防防使用抗抗菌药物物比例不不超过30%住院患者者外科手手术预防防使用抗抗菌药物物时间控控制在术术前30分钟至至2小时时，I类切口口手术患患者预防防使用抗抗菌药物物时间不不超过24小时时。抗菌药物物评估相相关指标标抗菌药物物评估相相关指标标DDD值值：按照照WHO推荐的的药物应应用日处处方协定定剂量计计算：（（defineddailydoses,DDD）），同一一通用名名的药物物,剂型型不同DDD值值也不同同抗菌药物物的DDD数＝＝该抗菌菌药物某某一时段段消耗量量除以DDD值值卫生部抗抗菌药物物临床应应用监测测网药品品字典及及DDD值2011年4月ATCEnglish_name药品名称规格单位剂型单剂量剂量单位DDD值code单位DDD(WHO)J01CE01Benzylpeni青霉素钠注射剂1.6MU支注射剂1.600MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂4MU支注射剂4.000MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂0.8MU支注射剂0.800MU克3.6gJ01CE02Phenoxymethylpenicillin青霉素Ⅴ片0.125g片片剂0.125g克2.0gJ01CE02Phenoxymethy青霉素Ⅴ片0.25g片片剂0.250g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林钠注射剂0.5g支注射剂0.500g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林钠注射剂1.0g支注射剂1.000g克2.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂1.5g支注射剂1.500g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂2.25g支注射剂2.250g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.125g片片剂0.125g克0.5gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.25g片片剂0.250g克0.5gJ01DC04Cefaclor头孢克洛胶囊0.25g粒胶囊0.250g克1.0g例：如某某医院所所用头孢孢呋辛注注射剂规规格为：：1.5克/支，查其DDD值为：3克，2011年3月份住院院部共计计消耗该该药1000支2011年3月份出院院患者数数800人次，该该月平均均住院天天数为11.8天，则该该药3月份消耗耗量为：：1.5克/支×1000支=1500克，据此DDD数（DDDs）为：DDDs（头孢呋呋辛注射射剂）=1500克/3克=500DDD，该院头孢孢呋辛注注射剂2011年3月份的使使用强度度（AUD）为：AUD（头孢呋呋辛注射射剂）=500DDD×100/(800人×11.8天)=5.30DDD/100人/天。全院抗菌菌药物累累计消耗耗量（累累计DDDs））＝所有有抗菌药药物DDD数（（DDDs）的的和。全院2011年年3月份份共计使使用抗菌菌药物50种，，90个个规格，，分别计计算每一一个规格格的DDD数最后将90个DDDs累加得得出该医医院2011年年3月份份所有抗抗菌药物物DDDs的和和（累计计DDDs）计算即为为该院2011年3月月份的抗抗菌药物物使用强强度抗菌药物物治疗应应用基本本原则诊断断为细菌菌性感染染者，方方有指征征应用抗抗菌药物物根据症状状、体征征及血、、尿常规规等实验验室检查查结果尽早早查明感感染病原原，根据据病原种种类及细细菌药物物敏感试试验结果果选用抗抗菌药物物住院病人人：用药药前，先先培养。。危危重重患者：：先经验验治疗。。按照照抗菌药药物特点点及其体体内过程程特点选选药抓住抗菌药物物最突出的特特点，结合PK/PD选药品种选择择：根据病原菌种种类及药敏结结果选用抗菌菌药物遵循循指南推荐用用药原则参照照细菌流行病病学特点选择安全性好好的抗菌药物物抗菌药物物在治疗中可可引起许多不不良反应，严严重时致残或或致死，使病病人承受极大大的痛苦了解和掌掌握抗感染药药物的特性，，避免或减少少不良反应的的发生极为重重要药物的不不良反应包括括毒性反应、变变态反应、后后遗反应和致致畸作用，以以及抗感染药药物引起的二二重感染等不良反应应的发生与所所用药物的剂剂量及时间均均密切相关不良反应应的程度可分分为轻、中或或重度遵循指南推荐荐用药原则各学科专专家在大量的的循证医学基基础上，结合合疾病特点制制订出的治疗疗建议，旨在在帮助临床医医生制定更为合理的治治疗策略及治治疗方案根据致病菌流行病病学及大型耐耐药监测网数数据定期更新，保保持指南推荐荐药物的合理理性及有效性性关注流行病学学变迁趋势我国地域域宽广，各地地致病菌流行行病学数据并并不相同，同同时细菌对抗抗菌药物的耐耐药性也不尽尽相同选择抗菌菌药物应综合合考虑当前流流行病学资料料，选择耐药药性低的抗菌菌药物经验性抗感染染治疗时显得得尤为重要给药剂量量：重症感染染（败血症、、感染性心内内膜炎等）和和抗菌药物不不易达到的部部位的感染：：高限单纯性下下尿路感染：：低限给药途径径：轻症感染可接接受口服给药药者：口服给给药重症感染染、全身性感感染：序贯疗疗法治疗全身身性感染或脏脏器感染时应应避免局部应应用抗菌药物物溶媒选择择：溶媒pH值与药物稳定定pH值溶解备用用时间：使用用前溶解，溶溶解后即用注意避光光：紫外灯和和臭氧发生器器不予其他他药品同瓶混混合滴注，特特别是与中药药注射剂给药次数数：兼顾药效学（（PD)和药动学(PK)两种参数药效学和药动动学相结合参参数是判断抗抗菌药体内疗疗效的最重要要指标与临床疗效有有关的PK/PD参数依据PK/PD抗菌药物分类类时间依赖性与时间有关，，但抗菌活性性持续时间较较长对致病菌的杀杀菌作用取决于峰浓度度抗菌作用与同细菌接触时时间密切相关关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、、氟喹诺酮类类、两性霉素B、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类、、恶唑烷酮类、、氟胞嘧啶、大环内酯类磺胺/甲氧苄啶链阳霉素、四四环素、碳青霉烯类、、糖肽类、阿奇霉素、唑唑类抗真菌药药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数T>MIC和t1/2主要参数T>MIC,PAE，t1/2，AUC24/MIC浓度依赖性时间依赖型抗抗生素特点：当抗生生素浓度已在在MIC之上，其抗菌菌活性不再随随浓度增高而而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即即处于饱合,杀菌范围主要要依赖于接触触时间超过MIC时间是与临床床疗效相关的的主要参数-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯烯类），克林林和大环时间依赖型抗抗生素杀菌和弱-中等程度持续续效应杀杀菌和强强持续效应PK/PD参数T﹥MICAUC﹥MIC抗菌药物β-内酰胺类阿阿奇霉霉素等新一代代大环内酯类类红霉素等老一一代大环内酯酯类四四环素类类伊曲康唑万万古霉素氟康唑注：PK=药代动力学PD=药效学T=时间MIC=最低抑菌浓度度AUC=血药浓度对时时间曲线下总总面积时间依赖性β内酰胺类的给给药方案β内酰胺类属属于时间依赖赖性抗菌药，，即取决于血血药浓度达到到并维持超过过MIC的时时间占两次给给药时间间隔隔τ的百分比比，要求其比比值>40％％所以应一日多多次给药，使使其有效时间间尽可能延长长浓度依赖性抗抗生素特点：抗菌活活性随药物浓浓度提升而加加强。细菌与与超过MIC的抗生素接触触，短期内即即显示杀菌作作用，并维持持一段时间。。氨基糖苷类，，氟喹诺酮类类、制霉菌素素、两性霉素素B属于此型。体内外研究证证明Cmax/MIC为10左右为最佳治治疗参数对革兰阳性、、阴性菌均具具有PAE（0.75～7.5hr）。浓度依赖性抗抗生素特点低浓度易诱导导适应性耐药药高浓度不易选选择耐药高剂量少次数数给药可避免免耐药如氨基糖苷类类应一日一次次给药如氟罗沙星半半衰期9-13h，只需每日一一次注意抗生素后后效应（PAE）是指细菌与抗抗生素短暂接接触，当药物物清除后，细细菌生长仍然然受到持续抑抑制的效应。。PAE的机理可可能因药物清清除后，药物物在细菌靶位位仍长时间结结合，细菌受受到非致死性性损伤、恢复复再生长时间间延迟所致。。PAE的影响因素细细菌的种类类和接种量、、抗菌药物种种类和浓度、、细菌与药物物接触时间、、联合用药等等。抗生素后促白白细胞效应（（PLAE）PLAE是抗生素体内内PAE时间较长的主主要机制。细菌与抗菌药药物短暂接触触后，产生非非致死性损伤伤，由于细菌菌形态改变，，可增加吞噬噬细胞的识别别、趋化和吞吞噬作用，从从而产生抗菌菌药物与吞噬噬细胞协同杀杀菌效应，使使细菌恢复再再生长时间延延长。组织分布浓度度骨 克林、林林可、磷、氧氧氟、依诺、、环丙前列腺 氟喹喹诺酮、红、、SMZ、TMP、四胆汁 大环内内酯、林可、、利福、哌酮酮、曲松；庆大等、氨苄苄、哌拉浆膜腔 大多多药物可入，，除包裹积液液或脓稠疗程因感感染不同而异异，一般宜用用至体温正常常、症状消退退后72～96h败血症、、感染性心内内膜炎、化脓脓性脑膜炎、、伤寒、布鲁鲁菌病、骨髓髓炎、溶血性性链球菌咽炎炎和扁桃体炎炎、深部真菌菌病、结核病病等需较长的的疗程方能彻彻底治愈，并并防止复发联合用药指征征病原菌尚未查查明的严重感感染：包括免免疫缺陷者严严重感染单一药物物不能控制：：需氧菌+厌氧菌，2种或2以上种菌单一药物物不能控制的的重症感染：：心内膜炎，，败血症病原菌易易产生耐药性性：结核病、、深部真菌病病。联用：协协同，减剂量量，降毒性。应对耐药菌和和/或增加疗效的的联合为了应对耐药药菌和/或增加抗菌活活性以获得协协同或相加作作用，最好的的联合方案是是联合不同作作用机制的抗抗菌药物，即即联合作用于于不同靶位的的抗菌药，即即选择不同作作用机理的抗抗菌药进行联联合抗MRSA的的联合用药治疗MRSA引起的肺脓肿肿、细菌性脑脑膜炎、败血血症、心内膜膜炎、骨、关关节感染和颌颌面部等严重重感染，在我我国04年指导原则中中，病原治疗疗的宜选药物物多采用万古古霉素±磷霉素或万古古霉素±利福平抗铜绿假单胞胞菌的联合用用药治疗铜绿假单单胞菌所致严严重感染可采采用抗铜绿假假单胞菌的ββ-内酰胺类类或喹诺酮类类联合氨基糖糖苷类扩大抗菌谱的的联合为了扩大抗菌菌谱，覆盖所所有可能的病病原菌，（包包括其耐药菌菌）是治疗成成功的关键，，如社区获得得性肺炎在04年的指导原则则中的经验治治疗多采用β-内酰胺±大环内酯，或或氟喹诺酮±大环内酯以覆覆盖典型病原原和非典型病病原抗菌药物预防防应用基本原原则内科及儿科预预防用药预防一种或二二种特定菌：：可能有效。。防止任何何菌，则无效效。短期预防防可能有效，，长期预防，，则无效。通常不宜宜常规预防性性应用抗菌药药物的情况普通感冒、麻麻疹、水痘昏迷、休休克、中毒、、心力衰竭、、肿瘤手术预防用药药目的：预防手手术后切口感感染，以及清清洁-污染或污染手手术后手术部部位感染及术术后可能发生生的全身性感感染原则：根据手手术野有否污染或污染可可能来决定是否预预防用抗菌药药物清洁手术手术野无无污染，通常常不需预防用用抗菌药物仅在下列列情况时可考考虑预防用药药手术范围大、、时间长、污污染机会多；；重要脏器手术术：头颅、心心脏、眼；异物植入：人人工心瓣膜、、心脏起博器器、人工关节节置换等高龄或免疫缺缺陷者等高危危人群。药物的选择：：预防术后切口口感染：针对金黄色葡葡萄球菌选药药预防手术部位位感染或全身身性感染：如如结肠、直肠肠手术：G-杆菌、厌氧菌菌。清洁-污染手术上、下呼吸吸道、上、、下消化道道、泌尿生生殖道手术术，或经以以上器官的的手术由于手术部部位存在大大量人体寄寄殖菌群，，手术时可可能污污染手术术野引致感感染此类手术需需预防用抗抗菌药物疗程：24h，必要时延延长至48h污染手术由于胃肠道道、尿路、、胆道体液液大量溢出出或开放性性创伤未经经扩创等已已造成手术术野严重污污染的手术术。此类手术需需预防用抗抗菌药物疗程可依据据患者情况况，酌量延延长手术预防用用药选药的的原则结合手术部部位常见病病原菌、切切口类别和和病人有无无易感因素素，原则上上应选择相相对广谱，，效果肯定定，(杀菌剂而非非抑菌剂)、安全及价价格相对低低廉的抗菌菌药物头孢菌素类类抗菌药物物为首选头孢2代对G+球菌和G-杆菌都具有有强的杀菌菌活性，特特别适用于于清洁-污染手术的的预防常见手术预预防用抗菌菌药物表

手术名称抗菌药物选择颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦常见手术预预防用抗菌菌药物表胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）手术预防用用药的选择择应注意氨基糖糖苷类有耳耳肾毒性，，选择应特特别注意一般不不用喹诺酮酮类药物，，仅可用于于泌尿系手手术大环内内酯类药属属抑菌剂,一般不作作为预防用用药手术预防用用药的选择择应注意Ⅰ类切口手术术常用预防防抗菌药物物为头孢唑唑啉或头孢孢拉定。Ⅰ类切口手术术常用预防防抗菌药物物单次使用用剂量：头孢唑唑啉1-2g头孢拉定1-