抗癫痫药和抗惊厥药

抗癫痫药和

抗惊厥药

温州医学院药理教研室2目的要求1、掌握各类癫痫的选药；2、熟悉硫酸镁抗惊厥时的使用方法；第一节抗癫痫药先天性脑病

后天性脑外伤

脑部感染

颅脑肿瘤

脑血管病等遗传4

类型

1局限性发作:仅限于一侧大脑的某一部分,表现大脑局部功能紊乱症状(1)单纯局限性发作:局灶性癫痫(或局限性发作),只表现为局部肢体运动或感觉障碍,发作不超过1分钟,意识多不受影响;(2)复杂局限性发作:精神运动性发作,相当于颞叶癫痫,主要表现为阵发性精神失常,伴有意识障碍,发作持续时间长短不一。2全身性发作:异常放电累及全脑,意识丧失。

(1)强直阵挛性发作:又称大发作。病人突然意识丧失,摔到在地,口吐白沫,牙关紧闭,四肢抽搐,出现全身肌肉强直性痉挛,约20秒后转入阵挛,持续数分钟。如发作频繁,间歇期短,患者持续昏迷,则称为癫痫持续状态。

(2)失神性发作:即小发作,以突然神志丧失为主要表现,持续5～30秒钟,不出现抽搐,清醒后对发作无记忆。(3)肌阵挛性发作:突然、短暂、快速的肌肉收缩,可遍及全身,也可局限于面部、躯干或四肢。

癫痫机理局部脑组织异常放电，向周围组织扩散离子通道的过度开放和关闭钠离子通道苯妥因钠，拉莫三嗪，卡马西平钙离子通道乙琥胺，氟桂利嗪钾离子通道GABA受体有关苯二氮卓类，苯巴比妥类，托吡酯兴奋性神经递质过度释放或抑制递质减少1908合成，发现能有效对抗猫电刺激引起的惊厥，1938用于临床

。[作用及用途]

1.抗癫痫:

除失神小发作外各型有效,大发作及局限发作(首选),癫痫持续状态(iv)

2.治疗中枢疼痛综合征:

用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.

3.抗心律失常药：阻滞Na+、Ca2+通道，自律性、传导性下降,强心苷类中毒所致室性心律失常首选。

苯妥英钠(大仑丁,Dilantin)[作用机制]膜稳定作用:抑制高频放电的发生及其向正常组织的扩散。(1)抑制强直后增强(PTP),阻止异常放电的扩散在突触前末梢受到一串强直性刺激后在突触后神经元上产生的突触后电位增强，其持续时间可延长60s。强直性刺激→突触前神经元内Ca2+积累→突触前末梢持续释放神经递质→突触后电位增强

实验装置时间(分),ＥＰＳＰ幅度(mv)前后（2）阻断离子通道:①阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道复活的时间，具有频率依赖性。②阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有效，T型无效（故对失神小发作无效）。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。（3）抑抑制制钙钙调调素素激激酶酶：：Ca2+的第第二二信信使使作作用用是是通通过过Ca2+-钙结结合合蛋蛋白白(钙调调素素)–靶酶酶(钙调调素素依依赖赖性性激激酶酶)介导导的的。。钙调调素素（（calmodulin，CaM）由由单单一一肽肽链链构构成成，，具具有有四四个个钙钙离离子子结结合合部部位位。。结结合合钙钙离离子子发发生生构构象象改改变变，，可可激激活活钙钙调调素素依依赖赖性性激激酶酶（（CaM-Kinase）。。减少谷氨酸等兴奋性递质的释放抑制钙调素激酶抑制Ca2+引起的突触前膜的磷酸化抑制Ca2+引起的突触后膜的磷酸化减弱受体激动引起的去极化反应(4)其他他机机制制：：（（了了解解））较大大浓浓度度时时抑抑制制K+外流流,降低低膜膜兴兴奋奋性性；；增强强GABA的作作用用，，GABA摄取取↓,受体体↑。1.强碱碱性性(口服服/静脉脉注注射射)。口口服服一次次给给药药达达峰峰时时间间4-12小时时，，连连续续给给药药6~10天达达稳稳态态血血浓浓，，起效效慢慢。用于于癫痫痫持持续续状状态态须静脉脉注注射射。先用用苯苯巴巴比比妥妥（（起起效效快快））———慢慢慢停停用用———苯妥妥英英钠钠（（起起效效慢慢））2.个体体差差异异大大：：3.非线线性性动动力力学学消消除除：：低于于10μμg/ml时，，按按一一级级动动力力学学消消除除，，血血浆浆t1/2约6～24小时时；；高高于于此此浓浓度度时时，，则则按按零零级级动动力力学学消消除除，，血血浆浆t1/2可延延长长至至20～60小时时。。有有效效浓浓度度为为10-20μμg/ml。【体内内过过程程】剂量量个个体体化化[不良良反反应应]刺激激性性较较强强，，口口服服有有胃胃肠肠道道刺刺激激反反应应,静注可致静静脉炎。1.与剂量有关关的毒性反反应：10μg/ml时可有效地地控制大发发作；20μg/ml左右则可出出现毒性反反应。治疗癫痛持持续状态时时静注过快快可引起心心律失常，，血压下降降。口服过量引引起急性中中毒时主要要影响小脑脑-前庭功功能，表现现为眩晕、、共济失调调和眼球震震颤等，严严重者出现现小脑萎缩缩。20μg/ml眼球震颤30μg/ml共济失调，，40μg/ml精神错乱，，50μg/ml时以上出现现严重昏睡睡以至昏迷迷。2.慢性性毒性反应应：齿龈增生20%，多见于于青少年；外周神经炎炎30%；低钙血症，，软骨症和和佝偻病；巨幼细胞性性贫血；偶见精神异异常、男性乳房增增大、多毛症、淋巴结肿大大。3.过敏敏反应2%-5%：皮肤瘙痒痒、皮疹、粒细胞缺缺乏、血小小板减少、、再生障碍碍性贫血等等。偶见肝肝脏损害。。罕见而严重重。4.致畸畸反应：小头症、智智能障碍、、斜视、眼眼距过宽、、腭裂等，被称称为“胎儿妥因综综合征”。[药物相互作作用]1.药酶诱导剂剂，加速许许多药物的的代谢：激激素，避孕孕药。2.降低卡马西平血浓度。3.忌饮酒、浓浓茶、咖啡啡、味精。。可与牛奶奶同服减轻轻胃肠道刺刺激。[作用与用途途]阻断Na+通道;增强GABA的功能.1.抗癫痫:单纯局限性性发作、大大发作的首首选药物之之一。对精神运动性性发作疗效效好，对小发作作为疗效差。。2.抗燥狂\抗抑郁作用用:对癫痫并发发的精神症状，以及锂盐盐无效的躁躁狂、抑郁郁症也有效效。3.中枢性疼痛痛综合症（（三叉神经经痛和舌咽咽神经痛））:疗效优于苯苯妥英钠。。（最初用于治治疗三叉神神经痛，1974年美国FDA批准用于抗癫痫治疗。）卡马西平(酰胺咪嗪)[体内过程]1.口服后后吸收缓慢慢且不规则则，达峰时间差异大大（2-4h、4-8h、24h），有效血药浓浓度为4-10μg/ml，血浆蛋白结结合率为75%-80%。个体差异大大.2.代谢谢产物10，11-环氧氧卡马西平平仍有抗癫痫作用，肝细胞色色素P450同工酶CYP3A4参与这一转转化（口服服避孕药亦亦经此酶转转化）。3.药酶诱导剂剂，诱导CYP2C、CYP3A、UDP-葡萄糖醛酸酸转移酶的的产生。[不良反应应]1.常见的的不良反应应有:眩晕，视力模糊糊，复视，共济失调；恶心呕吐；水肿；皮疹。不需中断治治疗，一周周左右逐渐渐消退。大剂量引起起房室传导导阻滞。2.少见而而严重的不不良反应有有骨髓抑制(再生障碍性性贫血1/20万、粒细胞缺缺乏、血小小板减少)；肝脾损害等。3.致畸。苯巴比妥（（鲁米那））1.除小发作外外都有效。。通常用于于大发作和和癫痫持续续状态（戊戊巴比妥钠钠）。但镇静作用明明显，不作作为首选。2.机制①与GABA受体上的一个变构构调节单位位结合，延长Cl-通道开放的的时间，加加强GABA的效应。高浓度有拟拟GABA作用。②阻断突触触前膜Ca2+的摄取，减减少Ca2+依赖性的神神经递质(NE，ACh和谷氨酸等)的释放放。③在较高浓度度时也可阻阻断Na+和Ca2+(L和N型)通道。。3.不良反应：：镇静、儿儿童行为影影响（激动动、多动症症）、皮疹疹，新生儿儿出血（VitK），巨幼红红细胞贫血血（叶酸）），骨软化化（VitD），致畸。。扑米酮（primidone）中间代谢产产物有苯巴巴比妥、苯苯乙基丙二二酰胺，三三者都具抗抗癫痫活性性。临床主主要用于不不能耐受苯苯妥英钠或或苯巴比妥妥的大发作作，对小发发作无效。。乙琥胺抑制丘脑T型钙通道，，只对失神小发作作有效。对其其他类型癫癫痫无效。。副作用较少少。胃肠道反应应；中枢神经系系统症状（焦虑、抑郁郁、短暂的的意识丧失失、攻击行行为、多动动、精神不不集中和幻幻听等）；偶见严重再再障致死。丙戊酸钠广谱，对各型癫癫痫有效。。大发作，，部分性发发作，各种种失神发作作及肌阵挛挛性发作。。多用于其其他药物未未能控制的的顽固性癫癫痫。失神小发作作：优于乙琥琥胺，但肝肝毒性大；；大发作：不不及苯妥英英钠和卡马马西平；复杂部分性性发作：似似卡马西平平；非典型小发发作：不及及氯硝西泮泮。[作用与应用用][机制]1.抑制Na+通道，减弱弱T型Ca2+电流，抑制制起源于丘丘脑的3Hz异常放电。。2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶，减少GABA代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提高突突触后膜对对GABA的反应性，，从而增强强GABA能神经突触触后抑制作作用。GLU谷氨酸脱羧羧酶（GAD）GABAGABA转氨酶（GABAT）琥珀酸半醛醛（SSA）琥珀酸琥珀酸半醛醛脱氢酶（（SSADH）[不良反应]消化系统、中枢神经系系统症状。。肝损害，主要表现现为天门冬冬氨酸氨基基转移酶升升高。12岁以以下儿童多多药合用易易发生致死死性肝损害害。[药物相互作作用]提高苯妥英英钠、苯巴巴比妥、氯氯硝西泮和和乙琥胺的的血药浓度度；苯妥英英钠、苯巴巴比妥和卡卡马西平降降低丙戊酸酸钠浓度。。1.地西泮是控控制癫痫持持续状态的的首选药之之一。静脉注射射见效快，，安全性较较大。2.硝西泮：对对肌阵挛性性癫痫、不不典型小发发作和婴儿儿痉挛有较较好疗效。。3.氯硝西泮：：失神小发发作、肌阵阵挛发作、、婴儿痉挛挛和不典型型小发作为为佳。苯二氮卓类类新型抗癫痫痫药物氟桂利嗪:钙通道拮抗抗剂,阻断L型和T型通道；阻阻断钠通道道。对局限性发发作和大发发作效果好好。半衰期长，，19-22日。常见不良反反应是困倦倦和体重增增加。托吡酯1.新型（1995年）、广谱谱、强效。。辅助治疗疗。2.抑制钠通道道；加强GABA效应；阻断断NMDA受体3.单纯部分性性发作；复复杂部分性性发作；大大发作。儿儿童难治性性癫痫（Lennox-Gastaut综合症）疗疗效较好。。4.中枢神经系系统不良反反应：头晕晕，共济失失调，注意意力损害。。过敏反应应。5.较少影响其其他抗癫痫痫药的血药药浓度。增增加苯妥英英钠浓度；；苯妥英钠钠和卡马西西平降低托托吡酯浓度度。抗癫痫药物物应用的一一般原则临床用药原原则根据发作类类型选药全身性发作作苯苯妥因钠、、丙戊酸钠钠、卡马西西平、苯巴巴比妥失神性小发发作首首选乙琥琥胺、次选选氯硝西泮泮、或丙戊戊酸钠单纯部分性性发作首选选卡马西平平复杂部分发发作苯苯妥因钠卡卡马西平平肌阵挛发作作首选丙戊戊酸钠婴儿痉挛症症氯硝西西泮持续状态地地西西泮二、长期、、规律用药药抗癫痫病药药物治疗，，目前仍是是一种对症症治疗，用用药时可控控制症状，，停药后症症状复发，，甚至恶化化，导致癫癫痫持续状状态。一般般说，大发发作减药过过程至少需需要1年，失神性性发作6个月，有少少数病人需需终身用药药，要长期期规律服药药，以保证证有效药物物浓度。三、剂量个个体化抗癫痫药物物的有效剂剂量个体差差异很大，，一般先由由小量开始始，逐渐加加量，直至至完全控制制发作而无无毒性反应应为止。在在急诊情况况下，开始始可用负荷荷量。由于于许多抗癫癫痫药需要要连用数日日才能达稳稳态血浓，，故增量不不宜太急。。根据血药药浓度和临临床指征每每隔1周调整一次次剂量。四、关于停停药换药癫痫治疗过过程中，不不宜随便更更换药物，，如因药物物毒副作用用需更换时时，应采取取逐