抗菌药物在重症感染病人中的应用及管理转载

2022/12/17山东省千佛山医院1抗菌药物在重症感染病人中的应用及管理山东省千佛山医院重症医学科李涛主任医师2概述

重症感染和感染性休克是以全身性感染导致器官功能损害为特征的复杂临床综合征，其发病率和死亡率都很高。在过去的10年中，其发生率增加了91.3%且以1.5--8%/年的速度上升。近年来抗感染治疗和器官功能支持取得了长足的进展，但严重感染的死亡率仍高达30%--70%。3病原学诊断一、抗生素治疗前应及时正确的留取标本进行微生物培养。二、为了确定感染源和致病病原体，应迅速采用诊断性检查，如影像学检查和可疑感染源取样。4抗生素治疗在抗生素治疗中，起始充分治疗是提高治愈率的关键。其中包括：一、正确的抗生素选择。二、正确的剂量及给药方法。正确的抗生素选择56降阶梯治疗(De-escalationTherapy)

应用最广谱抗生素改善预后

(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)1.RelloJ,PaivaJA,BaraibarJ,etal.Internationalconferenceforthedevelopmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia[J].Chest,2001,120:955.降阶梯治疗第一步是要保证起始充分治疗随后(48~72小时)根据微生物学检查注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比7起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)目标：覆盖可能的病原菌提高患者的生存率恰当治疗(Appropriate)2.AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.＝起始充分治疗(IAT)8起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)起始恰当治疗延误(DIAT)这项研究中：不充分治疗(Inadequatetherapy)不仅包括不恰当治疗(Inappropriatetherapy，IT，定义为不能覆盖所有分离病原菌)，还包括起始恰当治疗延误(delayedinitiationofappropriatetherapy，DIAT)，定义为在临床诊断VAP24小时内给予AT，而开始治疗前患者CPIS≥5已至少持续24小时。研究推荐，VAP起始治疗时机应该在患者CPIS≥5时3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.2006年发表的一项针对VAP起始抗生素治疗的研究3中，提出如下概念≠起始充分治疗(IAT)CPIS：肺部感染指数9与不充分治疗(不恰当治疗+起始恰当治疗延误)相比，接受充分治疗的患者死亡率显著下降(29.2%vs63.5%，P＜0.01)p＜

0.01p＜

0.01p＜

0.05死亡率(%)3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗(n=24)不恰当治疗(n=16)起始恰当治疗延误(n=36)不恰当治疗＋起始恰当治疗延误(n=52)起始充分治疗显著降低死亡率1999~2003年一项在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究3显示29.2%75.0%63.5%58.3%10粗死亡率归因死亡率4.NievesSopena,MiquelSabria`,andtheNeunos2000StudyGroup.CHEST2005;127:213-219.P=0.003P=0.02起始充分治疗显著降低死亡率1999~2000年一项在12所西班牙医院进行的关于院内获得性肺炎的前瞻性研究4显示注：归因死亡定义为院内获得性肺炎为死亡的首要原因或原因之一。死亡率(%)22.4%75.0%15.1%50.0%11起始充分分治疗有有效清除除病原菌菌并降低低死亡率率5.LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676-685.1992~1995年一项在在阿根廷廷医院65例VAP患者中进进行的前前瞻性、、观察性性队列研研究5显示注：图中起始不充充分治疗疗包括未接接受起始始治疗与与起始治治疗不恰恰当(1/5)(24/27)(12/13)(1/4)(1/7)(20/25)1007550250死亡率(%)126.MarinH.Kollef,etal.Chest2006;129:1210-1218.死亡率率(%)脲基青青霉素素/单胺类类(n=110)喹诺酮酮类(n=44)头孢吡吡肟(n=121)碳青霉霉烯类类(n=44)一项在在美国国20所ICU病房398例VAP患者中中进行行的一一项前前瞻性性、观观察性性、队队列研研究6显示对于接接受起起始治治疗的的患者者，降降阶梯梯治疗疗组死死亡率率显著著降低低；进进一步步分析析不同同抗菌菌药物物的应应用情情况，，发现现碳青青霉烯烯类药药物在在降阶阶梯治治疗中中的使使用率率最高高起始降降阶梯梯治疗疗显著著降低低死亡亡率；；碳青霉霉烯类类药物物在降降阶梯梯治疗疗中的的使用用率最最高(n=88)(n=245)(n=61)其他(n=75)17%24%43%药物使使用率率(%)1007550250院内感感染性性疾病病感染部部位：：肺部部等APACHEⅡⅡ评分轻度感感染中重度度感染染留标本本送检检是否威威胁生生命可能的的病原原菌？？MDR危险因因素需住ICU呼衰+MV/氧气浓浓度>35%维持SaO2>90%胸片进进展快快，多多叶或或空洞洞严重脓脓毒症症+低血压压/终末器器官障障碍-休克，，SBP<90或DSP<60-用血管管加压压素>4h-尿量<20ml/h-ARF需透析析是首选碳碳青霉霉烯否住院>5d细菌耐耐药高高的医医院及及地区区使用免免疫抑抑制剂剂过去90天内用用过抗抗生素素HCAP危险患患者无GNB：流感感嗜血血杆菌菌大肠杆杆菌肺炎克克雷伯伯菌铜绿假假单胞胞菌鲍曼不不动杆杆菌产ESBL的大肠肠杆菌菌、肺肺克嗜麦芽芽假单单胞菌菌有当地或或医院院药敏敏适当抗抗生素素选择择无单药治治疗：：三代代头孢孢/厄他/氟喹喹诺酮酮不同患患者用用不同同方案案，不应轮轮换剂量方方便，，毒性性小铜绿有：起始充充分治治疗第3天评估估（结结合药药敏和和疾病病进展展）疾病改改善未改善善考虑停停用抗抗生素素若可能能，根根据药药敏，，选择择窄谱谱抗生生素降降阶梯梯，治治疗7-8天，再再重新新评估估寻找其其他致致病菌菌，并并发症症，其其他诊诊断等等调整抗抗生素素并寻寻找其其他致致病菌菌，并并发症症，其其他诊诊断或或感染染部位位培养（（-）培养（（+）是否用用过三三代头头孢？？是否首选碳碳青霉霉烯可选三三代头头孢碳青霉烯+氨基糖苷素碳青霉烯+环丙沙星碳青霉烯+舒巴坦碳青霉烯+多粘菌素碳青霉烯类鲍曼ESBLs院内中中重度度感染染经验验性诊诊疗路路线图图培养（（-）培养（（+）抗生素素的管管理正确的的剂量量及给给药方方法14有效的的抗感感染治治疗方方案需需基于于药效学学（pharmacodynamics，PD）和药代代动力力学（（pharmacokinetics，PK）两者相相结合合的原原则制制订15抗生素素使用用的重重要依依据反应药药物对对细菌菌抑制制或杀杀灭活活性高高低的的指标标：最低抑抑菌浓浓度（（MIC）最低杀杀菌浓浓度（（MBC）MIC、MBC只能反反映该该药对对某种种细菌菌抑菌菌或杀杀菌活活性的的高低低，并并不能能说明明药物物抑菌菌或杀杀菌活活性的的长短短，也也不能能反映映药物物与细细菌停停止接接触后后有否否持续续抗菌菌作用用或抗抗生素素后效效应（（PAE）等。。16PK/PDPK：对药药物在在人体体内的的吸收收、分分布、、代谢谢和消消除的的过程程以数数学方方程式式加以以描述述，即即为临临床药药物代代谢动动力学学，简简称药药动学学。应用不不同药药物的的药动动学和和药效效学特特点可可有效效地指指导抗抗菌药药物在在感染染性疾疾病中中的正正确应应用，，包括括制定定在不不同生生理、、病理理状态态下治治疗各各种感感染的的给药药方案案，以以提高高药物物的疗疗效和和减少少细菌菌耐药药的发发生。。PK/PDPD药效动动力学学（Pharmacodynamics）是研究究药物物对机机体的的作用用机理理、和和作用用规律律的一一门科科学。。PK/PD应用PK/PD选择抗抗菌药药物1.抗菌药药物的的疗效效取决决于体体内感感染灶灶中的的药物物能否否达到到有效效浓度度，并并清除除其中中的病病原菌菌。药药物在在血和和其它它体液液、组组织中中达到到杀灭灭或抑抑制细细菌生生长的的浓度度，并并能维维持一一定的的时间间时，，即可可认为为已达达有效效治疗疗浓度度。PK/PD应用PK/PD选择抗抗菌药药物2.组织、、体液液内药药物浓浓度通通常与与血药药浓度度呈平平行关关系，，因此此在制制定给给药方方案时时可将将血药药浓度度与细细菌药药敏，，即抗抗菌药药对细细菌的的MIC、MBC之间的的关系系作为为主要要依据据。通通常抗抗菌药药物的的组织织体液液浓度度低于于血药药浓度度的1/10~1/2，因此此为确确保感感染部部位药药物达达到有有效抑抑菌或或杀菌菌水平平，血血药浓浓度应应达到到MIC值的若若干倍倍。通通常抗抗菌药药物所所达到到的血血药浓浓度范范围是是已知知的，，但抗抗菌药药物对对不同同的细细菌的的MIC值各不不相同同。PK/PD应用PK/PD选择抗抗菌药药物3.临床上上一般般根据据药敏敏试验验的的的结果果指导导临床床选择择药物物。应用PK/PD原则制制定给给药方方案各种抗抗菌药药物对对不同同病原原菌具具有不不同的的抗菌菌活性性和药药代动动力学学特点点，因因此其其临床床疗效效亦不不相同同。抗抗菌药药的体体内杀杀菌活活性可可分为为以下下几种种类型型：浓度依依赖性性；时时间依依赖性性。应用PK/PD原则制制定给给药方方案1浓度依依赖性性：即药物物浓度度愈高高，杀杀菌活活性愈愈强。。此类药药物通通常均均具有有较长长的抗抗菌药药后续续作用用，即即抗生生素后后效应应（postantibioticeffect，PAE）。PAE是指抗抗生素素或抗抗菌药药作用用于细细菌一一定时时间停停止接接触后后，其其抑制制细菌菌生长长的作作用仍仍可持持续一一段时时间，，此时时间即即为PAE。属此类类型者者有氨氨基甙甙类、、喹诺诺酮类类、两两性霉霉素B、甲硝硝唑等等。应用PK/PD原则制制定给给药方方案2时间依依赖性性：药物浓浓度在在一定定范围围内与与杀菌菌活性性有关关，通通常在在药物物浓度度达到到MIC的4~5倍时，，杀菌菌速率率达饱饱和状状态，，药物物浓度度继续续增高高时，，其杀杀菌活活性及及速率率并不不再相相应提提高，，但杀杀菌活活性与与药物物浓度度大于于细菌菌MIC时间的的长短短有关关，血血或组组织内内药物物浓度度低于于MIC值时抗抗生素素对细细菌失失去活活性，，细菌菌可迅迅速重重新生生长繁繁殖。。此类抗抗菌药药物无无PAE，含β-内酰胺胺类抗抗生素素包括括青霉霉素类类、头头孢菌菌素类类、碳碳青霉霉稀类类、氨氨曲南南等，，大环环内酯酯类的的大部部分品品种、、克林林霉素素、利利奈唑唑胺等等。应用PK/PD原则制制定给给药方方案3虽属时时间依依赖性性，但但其杀杀菌作作用呈呈持续续效应应的抗抗生素素，即即有明明显的的PAE：属此类类型者者有阿阿奇霉霉素、、四环环素类类、万万古霉霉素、、糖肽肽类、、链阳阳性菌菌素类类，如如奎奴奴普丁丁/达福普汀，酮酮内酯类和氟氟康唑等。应用PK/PD原则制定给药药方案在制定给药方方案时应根据据药物的PK/PD特点，参考相相关的PK/PD参数。1时间依赖性抗抗菌药，体内内药物浓度大大于MIC的时间，即T>MIC，是重要的PK/PD参数，并与临临床疗效有关关。研究结果显示示：当β内酰胺类抗生生素体内浓度度超过MIC的时间达给药药间期的40%~50%时，预期可达达85%以上的临床疗疗效，如T>MIC达到给药间期期的60%~70%时，则预期可可获最佳细菌菌学效果。应用PK/PD原则制定给药药方案2浓度依赖性抗抗菌药物，其其血药峰浓度度和MIC比值（Cmax/MIC）以及药时曲曲线下面积与与MIC比值（AUC/MIC），为该药物物的重要PK/PD参数，对细菌菌清除和防止止细菌产生耐耐药性也密切切相关。3属时间依赖性性，又有较长长PAE的药物，AUC/MIC是与疗效密切切相关的PK/PD参数。一般以以24hAUC与MIC的比值表示，，AUC24/MIC值随不同药物物和细菌可有有不同。氟喹诺酮类药药物治疗革兰兰阴性杆菌感感染危重患者者时，如铜绿绿假单孢菌感感染者，AUC24/MIC值需达到100~125或更高时方可可获得良好细细菌学疗效，，而对肺炎链链球菌所致下下呼吸道感染染者AUC24/MIC值达25~63时即可获得良良好疗效；Cmax/MIC为8~10或更高时可明明显降低氨基基甙类抗生素素治疗革兰阴阴性败血症的的病死率和显显著改善HAP的治疗疗效。。当Cmax/MIC≥8~10和AUC/MIC≥100时，可明显减减少氟喹诺酮酮类药物治疗疗革兰阴性杆杆菌，包括铜铜绿假单孢耐耐药菌出现的的危险性。应用PK/PD原则制定给药药方案治疗细菌性感感染时，应根根据患者感染染部位、感染染严重程度、、病原菌种类类选用抗菌药药物。还应参考上述述重要的PK/PD参数制定给药药方案。时间依赖性抗抗生素，如β内酰胺类抗生生素，消除半半衰期短的应应多次给药以