连续性生产fda对于申报和执行观点

连续性王海盛博中 质量管 仿制药分扬子江药 海燕药

委副总经Page 科学上 上对于连续性工艺的考Page“间歇性”与“连续性”：工程学Page

间歇性生“间歇性”与“连续性”：工程学定连续性生Page其它不同的Page

其它不同的Page

半连续性生传统片剂生产工艺的搅 湿法制 干压 包

制 搅每个单元操作在工艺处理完成后 进行成品检实际工艺时间=几天到几Page连续性生产的概念性Page

产品流动于在整个工艺阶基于进程内的测量，工艺可被调实际工艺时间=连续性生产具有更少步骤的综合处理更小的装置和设在多种条件下迅速的进程为了提高产品质量保证而进行的实 监测和控具有降低成本的潜PagePage

实时据典型地包括测量材料属性和过程控制的有效组合ICHQ8(R2)。提供了更强通过即时的测量，快速分析或替代分析（例如：溶出试验）对于生产和控制一个更为现代的方连续性生产控制策略的概念Page“Batch” 定21CFR—Batch是指物料的数量，而不是指定生Page“Lot” 定21CFRLot—abatch，或者是batch的一个特殊的部分，在规定限度对于“batch”和“lot”的定义，在连续性流程中均适用Page为什么在cGMP条件对Batch/Lot下定义产品最终规格 确—应该具有针对最终产品规格较好一致性 确生产文—录都应被编制，并且要包括关于每批生产和控制的完整信针对无法解释的差异需扩 ，也许一直差异的特定问题相情PagePage

对于连续性生产中Batch/Lot在产品收集步骤中，如何定义Batch生产时间周生产波动（例如：不同批的原料其他定什么“确保它在规定限度内有统一的特性和质流动物料属设备周和连续对于连续性生产，除了“lot”的定义外，无特殊 或指没有任 或指 连续性生连续性生产与FDA的质量源于设计（QbD）的努力是一致更加现代的生产方具有提高药物质量保证和一致性的潜使质量能够被直接构建到工艺流程设计中Page对于连续性生产中取Page系统的动态一个系统中的混合可严重影响工艺性停留时间分布T分析的方法可确定过程中底物所花费的分PagePage

停留时间分布RTD可以通过示踪研究被评Page

系统的动态RTD提供了对于干扰影响的洞较少的逆向混合使得在干扰后可更为容易的分离一部分产较多的逆向混合平均掉了干扰，或可能延伸出问较差的混合模式（比例：盲区）可引起产品的遗留物问尤其是在加工处理条件下材料降解的情况下会有问采样频率应适合系统动力连续性生产稳态是指在系统中物料的属性随着时间保持不变的状与平衡不同达到稳态的时间取决于流动对于产品收集何时是可接受的或不可接受在加工启动期在干扰之后（例如 einfeed在何时所有的组分浓度和物理属性可达到稳除了活性成分的浓度之外，其它的测量都是有必要PagePage

连续性生产进程内方浓度/含量测定的光谱法（NIRFTIR,NIR较为常可以应用于检测活性或非活性成粒度分布的激光散用NIR检测干燥过程中水分的含用NMR检测重用In-lineGC检测溶剂残进程中测量系统的一般采样样针/样品的位置代表整个容器的情样品界整个过程中保持一致（无污染环境因素（温度，湿度样品体积（质量决定被检测样品数与用作混合的单位剂量做对Page连续性生产中的特殊采样关混合的均匀度对于测量从粉末层的顶部-表层变从粉末层的底端-流动效单一光谱的获取时间与流探针的数量和它们的分系统动力学非常重采样频率具有探测工艺异常的能启动频率与恒测量装置和控制器的延“搅拌”时间（例如：再填充漏斗Page系统对于连续性生产，所递增的需求有理解单元操作之间的相互作确保稳定运帮助支持反馈前馈控通过系统使变化和干扰的传递特征理解不同批原料之间的界有能力从干扰中隔绝不良材伴随整个单元操作，有一个集成的数据获取系Page多元统计的工艺变化经常同时追减少主成分分析过程的维度（综合变量）可容易搞错诊多变量分析方法可确定一些质量问题，而在TT变量分析也许是无法检测到的Page多元统计的工艺变化经常同时追减少主成分分析过程的维度（综合变量）可容易搞错诊多变量分析方法可确定一些质量问题，而在TT变量分析也许是无法检测到的Page与FDA的互根据“FDA与主办单位或申请人之间的正式会议”指导请求会明确 是CMCQbD会CMC和GMP的问题都可包含在在PhaseII结束或者在补充资料提交前开展 是较好的时首先，不需要将所有的细节或者数据都准备齐讨论所希望的或预期的方问具体的问此外，可要求一个工作前的回顾（或者工作前见PAT指导（2004）或者“ORA现场管理指导Page虽然，FDA强烈地鼓励在原料药合成中使用连续性工艺，制造厂商：在使用连续性工艺上是非常的不情愿，因为他认为验证 的影响仍旧不清楚 ：他们通常对于连续性工艺感到不放心，还会要的控制和文书工作，这些都使得制造厂商不愿意去从事续性工艺Page就像间歇性工艺，连续性工艺也生产产品的“批”是在规定限度内，一个有统一性能和品质药的特定数量Page识别影响产品质量的关键参如果可能的话，精确地表述产品关键质量属性与关键参数的关设计过程检测系统，可使关键质量属性得 监测设计控制系统，可使关键质量属性得以调实施质量系统，可使产品得以持续提Page事目 ，中试，小规模和商业规Page当地的管理规（ATEX,符合证明/合技术文与间歇反应器一可追踪的结构材料经核准与API/有触技术文技术文与间歇反应器一与间歇反应器一的可洁客户规格与间歇反应器一性能鉴定（工艺性能认与间歇反应器一cGMP的符合数据获取与记客户规格与间歇工艺一致；然而需检查任何一个来自运中从间歇性到连续性工中的影响；还要检查参是否被控制的与间歇性艺一致可靠性/制造的质技术文件给与间歇反应器一的/审技术性能与要求的一致不同；多反应参数可根装备的质小规模连续流动反应器行检查；可较为容易的究反