血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂课件

第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAntiotensinIIReceptorAntagonists1医学ppt第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂An主要学习内容一、ACE抑制剂–卡托普利二、AngⅡ拮抗剂–氯沙坦2医学ppt主要学习内容一、ACE抑制剂2医学ppt血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂–可以抑制AngⅡ的生成–减少缓激肽的失活–抗高血压药物合理药物设计的范例3医学ppt血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的A血管紧张素转化酶（ACE）关键酶–体内调节血压的肾素-血管紧张素系统4医学ppt血管紧张素转化酶（ACE）关键酶4医学ppt血管紧张素II导致血压上升–强烈的收缩外周小动脉的作用–促进醛固酮的合成和分泌·重吸收Na+和水·增加了血容量5医学ppt血管紧张素II导致血压上升5医学ppt血管紧张素II最强的升压活性物质–升压效力比NA强40～50倍–0.1ppm仍有收缩血管作用6医学ppt血管紧张素II最强的升压活性物质6医学pptACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面–血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化7医学pptACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压7医学pptACE对血压的调节作用8医学pptACE对血压的调节作用8医学ppt9医学ppt9医学ppt卡托普利巯甲丙脯酸开博通10医学ppt卡托普利巯甲丙脯酸10医学ppt结构与命名1-[(2S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）]-L-脯氨酸11医学ppt结构与命名1-[(2S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基结构特点二肽两个手性碳(S，S)12医学ppt结构特点二肽12医学ppt发现—替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒–分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯–可抑制ACE–替普罗肽口服无效13医学ppt发现—替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒13医学ppt羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：–活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂14医学ppt羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：14医琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸–对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱15医学ppt琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸15医学ppt二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系具有高抑制活性都是–模拟C末端的二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍16医学ppt二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系16医学ppt巯基的作用推断–该酶有Zn2+–用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸–对ACE的抑制活性又增大1000倍17医学ppt巯基的作用推断17医学ppt发现—卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）–活性超过替普罗肽18医学ppt发现—卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（CapCaptopril与ACE的作用19医学pptCaptopril与ACE的作用19医学ppt药物的作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌–影响钠离子的重吸收–降低血容量的作用20医学ppt药物的作用第一个口服的ACE抑制剂20医学ppt不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关21医学ppt不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿21医学pp构效关系22医学ppt构效关系22医学ppt23医学ppt23医学pptACE对血压的调节作用24医学pptACE对血压的调节作用24医学ppt二、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于AngⅡ25医学ppt二、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于AngⅡ25医学ppt氯沙坦洛沙坦Losartan26医学ppt氯沙坦洛沙坦26医学ppt结构与命名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇27医学ppt结构与命名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-发现—沙拉新开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）–对受体选择性差–有部分激动作用28医学ppt发现—沙拉新开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂28医学ppt发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体–作用很弱–有较好的选择性29医学ppt发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物29医学ppt发现—结构改造找到可以口服，高活性的药物Losartan30医学ppt发现—结构改造找到可以口服，高活性的药物30医学ppt新药设计先导化合物的发现先导化合物的优化31医学ppt新药设计先导化合物的发现31医学pptLeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.32医学pptLeaddiscoveryLeaddiscoveryiLeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.33医学pptLeadoptimizationLeadoptimiza作用第一个上市的AngⅡ拮抗剂–疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用34医学ppt作用第一个上市的AngⅡ拮抗剂34医学ppt构效关系35医学ppt构效关系35医学ppt评价直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用–与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同36医学ppt评价直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用36主要学习内容重点药物–卡托普利–氯沙坦ACE抑制剂AngⅡ拮抗剂37医学ppt主要学习内容重点药物37医学ppt第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAntiotensinIIReceptorAntagonists38医学ppt第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂An主要学习内容一、ACE抑制剂–卡托普利二、AngⅡ拮抗剂–氯沙坦39医学ppt主要学习内容一、ACE抑制剂2医学ppt血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂–可以抑制AngⅡ的生成–减少缓激肽的失活–抗高血压药物合理药物设计的范例40医学ppt血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的A血管紧张素转化酶（ACE）关键酶–体内调节血压的肾素-血管紧张素系统41医学ppt血管紧张素转化酶（ACE）关键酶4医学ppt血管紧张素II导致血压上升–强烈的收缩外周小动脉的作用–促进醛固酮的合成和分泌·重吸收Na+和水·增加了血容量42医学ppt血管紧张素II导致血压上升5医学ppt血管紧张素II最强的升压活性物质–升压效力比NA强40～50倍–0.1ppm仍有收缩血管作用43医学ppt血管紧张素II最强的升压活性物质6医学pptACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面–血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化44医学pptACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压7医学pptACE对血压的调节作用45医学pptACE对血压的调节作用8医学ppt46医学ppt9医学ppt卡托普利巯甲丙脯酸开博通47医学ppt卡托普利巯甲丙脯酸10医学ppt结构与命名1-[(2S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）]-L-脯氨酸48医学ppt结构与命名1-[(2S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基结构特点二肽两个手性碳(S，S)49医学ppt结构特点二肽12医学ppt发现—替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒–分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯–可抑制ACE–替普罗肽口服无效50医学ppt发现—替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒13医学ppt羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：–活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂51医学ppt羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：14医琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸–对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱52医学ppt琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸15医学ppt二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系具有高抑制活性都是–模拟C末端的二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍53医学ppt二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系16医学ppt巯基的作用推断–该酶有Zn2+–用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸–对ACE的抑制活性又增大1000倍54医学ppt巯基的作用推断17医学ppt发现—卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）–活性超过替普罗肽55医学ppt发现—卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（CapCaptopril与ACE的作用56医学pptCaptopril与ACE的作用19医学ppt药物的作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌–影响钠离子的重吸收–降低血容量的作用57医学ppt药物的作用第一个口服的ACE抑制剂20医学ppt不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关58医学ppt不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿21医学pp构效关系59医学ppt构效关系22医学ppt60医学ppt23医学pptACE对血压的调节作用61医学pptACE对血压的调节作用24医学ppt二、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于AngⅡ62医学ppt二、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于AngⅡ25医学ppt氯沙坦洛沙坦Losartan63医学ppt氯沙坦洛沙坦26医学ppt结构与命名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇64医学ppt结构与命名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-发现—沙拉新开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）–对受体选择性差–有部分激动作用65医学ppt发现—沙拉新开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂28医学ppt发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体–作用很弱–有较好的选择性66医学ppt发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物29医学ppt发现—结构改造找到可以口服，高活性的药物Losartan67医学ppt发现—结构改造找到可以口服，高活性的药物30医学ppt新药设计先导化合物的发现先导化合物的优化68医学ppt新药设计先导化合物的发现31医学pptLeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetr