抗感染药所致血液系统损害

抗感染药所致血液系统损害前言抗感染药是临床应用最广的一类药物，在多种疾病的治疗中均可涉及，因而其所致不良反应也较常发生，其中血液系统损害较为常见。抗感染药导致的血液系统损害可表现为溶血性贫血、白细胞减少（或粒细胞缺乏）、血小板减少或全血细胞减少等。临床医师应重视抗感染药所致血液系统损害，在临床工作中须合理应用抗感染药

一溶血性贫血

免疫机制

药物性溶血性贫血常由免疫反应引起

约翰逊（Johnson）等对近20年发生的药物性溶血性贫血行回顾性分析，在71例患者体内发现了针对23种药物的73种药物依赖性抗体，其中37种（51%）抗体与头孢菌素有关，12种（16%）与青霉素或其衍生物有关，其他与奎宁、左氧氟沙星或某些非抗感染药有关

对药物所致免疫性溶血性贫血，治疗原则与免疫性溶血性贫血相同一溶血性贫血

免疫复合物形成

免疫复合物形成是最常见的免疫机制，代表药物是奎宁、异烟肼和利福平药物或其代谢产物为半抗原，与血浆蛋白形成完全抗原后刺激机体产生抗体[多为免疫球蛋白（IgM)型抗体]，偶为IgG型，吸附于红细胞表面。当再次用药时，药物与抗体结合成抗原-抗体复合物，激活补体系统从而破坏红细胞临床表现为血管内溶血，患者可发生血红蛋白血症、血红蛋白尿，并可能发生急性肾衰竭，直接抗人球蛋白试验（DAT）阳性，在孵育时加入新鲜正常人血清（补体）可发生溶血。很小剂量的药物即可导致溶血，但患者须有同种药物应用史

一溶血性贫血

药物作为抗原

药物可作为完全抗原诱导机体产生抗体，代表药物是青霉素、头孢菌素、四环素和磺胺类药物药物结合于红细胞膜后，患者体内产生的抗药物抗体破坏与药物结合的红细胞，对未结合药物的红细胞无影响此类患者DAT阳性，而间接抗人球蛋白试验（IAT）阴性，自红细胞洗脱的抗体不能与正常人红细胞结合。体外将药物与红细胞在37℃孵育后，加入患者红细胞洗脱液和血清抗体，对有反应者，结合其抗感染药应用史、溶血表现，可明确诊断为药物性溶血性贫血。由于抗体仅针对药物，所以患者在停药后溶血很快停止。

一溶血性贫血

药物和红细胞均作为抗原

药物和红细胞均可作为抗原，分别诱导机体产生抗药物抗体和抗红细胞（尤其是Rh抗原系统和I/i抗原系统）抗体。该免疫反应与机体在药物-红细胞复合物形成后对药物的敏感性有关。

一溶血性贫血

非免疫机制-直接损伤红细胞膜

有些药物直接损伤红细胞膜而造成溶血。例如两性霉素B有亲脂性，可与红细胞膜的脂质结合，使细胞膜对钠离子通透性增大，从而发生溶血

一溶血性贫血

非免疫机制-G6PD缺乏

对于6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏症患者，由于其G6PD缺乏或活性降低，红细胞不能维持足量的还原型谷胱甘肽，因此在应用氧化剂类抗感染药时，药物在红细胞内形成过氧化物，导致高铁血红素生成、珠蛋白变性、红细胞膜过氧化损伤，从而发生血管内溶血。溶血严重程度与G6PD缺乏程度以及药物剂量有关此类药物包括磺胺类药物、奎宁、氨基喹啉类抗疟药、砜类抗麻风病药、硝基呋喃类抗生素等。临床医师在处方氧化剂类抗感染药时，应仔细询问患者家族史和既往用药史。

二血小板减少和凝血异常

血小板减少

药物或其代谢产物可与血小板膜成分（血小板GPⅡb/Ⅲa或GPⅠb/Ⅴ/Ⅸ）结合，刺激机体产生IgG抗体，抗体的Fab端和Fc端分别与药物和巨噬细胞Fc受体结合，可加速血小板清除

典型的药物性血小板减少患者可发生严重血小板减少症，血小板计数可低于20×109/L。患者在用药后1～2周甚至更久出现淤点、紫癜、严重血小板减少，有时伴发过敏的全身症状，如发热、寒战、皮疹。下列抗感染药可能会导致血小板减少（表）。

二血小板减少和凝血异常

二血血小小板减减少和和凝血血异常常血小板板减少少在除外外其他他疾病病引起起的血血小板板减少少症后后，医医师应应要求求患者者停用所所有可可疑药药物，，如必必须用用药，，则应应选择择与原原药免免疫原原性无交交叉反反应的的替代代药在停药药后数数天，，患者者的血血小板板水平平会自自行恢恢复，，部分分患者者需2周或更更长时时间，，少数数患者者经数数周才才可恢恢复，，可能能是由由于体内内产生生了不不依赖赖于药药物的的血小小板自自身IgG抗体。。此病病通常在在患者者无意意中再再次用用药时时被确确诊。。二血血小小板板减减少少和和凝凝血血异异常常血小小板板减减少少患者者在在有有致致命命性性出出血血倾倾向向时时，，应应输输注注血血小小板板。。大大剂剂量量丙种种球球蛋蛋白白（（剂剂量量为为1g/kg）连连续续应应用用2日有有时时亦亦有有效效。。皮质质类类固固醇醇对对药药物物性性免免疫疫性性血血小小板板减减少少的的疗疗效效尚尚待待明明确。。二血血小小板板减减少少和和凝凝血血异异常常凝血血异异常常近年年来来有有学学者者报报告告，，三三代代头头孢孢菌菌素素可可引引起起消消化化道道出出血血，，尤其其是是在在应应用用头头孢孢哌哌酮酮的的患患者者中中，，消消化化道道出出血血发发生生率率较较高。。这这与与头头孢孢哌哌酮酮抑抑制制或或破破坏坏肠肠道道正正常常菌菌群群、、使使其其不不能能合成成维维生生素素K从而而导导致致凝凝血血酶酶原原复复合合物物生生成成减减少少有有关关对于于此此类类患患者者，，实实验验室室检检查查通通常常显显示示其其凝凝血血酶酶原原时时间间延延长，，维维生生素素K治疗疗有有效效三白白细细胞胞减减少少和和粒粒细细胞胞缺缺乏乏发生生机机制制也也分分为为免免疫疫性性和和非非免免疫疫性性免疫疫机机制制与与用用药药剂剂量量无无关关，，药药物物作作为为半半抗抗原原进进入入人人体体后后，，与白白细细胞胞膜膜蛋蛋白白结结合合形形成成完完全全抗抗原原，，使使机机体体产产生生能能引引起起粒粒细胞胞凝凝集集的的抗抗体体IgG或IgM，通通常常在在服服药药不不久久后后患患者者即即发发生生白细细胞胞减减少少，，甚甚至至粒粒细细胞胞缺缺乏乏非免免疫疫机机制制与与长长期期或或大大剂剂量量用用药药有有关关，，机机体体的的细细胞胞蛋蛋白白质质合成成和和细细胞胞复复制制受受到到干干扰扰，，常常出出现现于于用用药药数数天天或或数数周周后后三白白细细胞胞减减少少和和粒粒细细胞胞缺缺乏乏以下下药药物物可可能能会会导导致致白白细细胞胞减减少少或或粒粒细细胞胞缺缺乏乏：：氯霉霉素素、、大大剂剂量量青青霉霉素素、、氨氨苄苄青青霉霉素素、、新新生生霉霉素素、、两性性霉霉素素B、头头孢孢菌菌素素、、磺磺胺胺类类药药物物、、链链霉霉素素、、异烟烟肼肼、、利利福福平平、、米米帕帕林林、、奎奎宁宁、、扑扑疟疟喹喹啉啉、、伯氨氨喹喹啉啉和和乙乙胺胺嘧嘧啶啶等等三白白细细胞胞减减少少和和粒粒细细胞胞缺缺乏乏在出出现现药药物物性性白白细细胞胞减减少少或或粒粒细细胞胞缺缺乏乏时时，，患患者者应应停停用用相相关药药物物，，可可应应用用升升白白细细胞胞药药物物。。通通常常白白细细胞胞水水平平恢恢复复较较快快，，但有有少少数数粒粒细细胞胞缺缺乏乏患患者者可可能能会会出出现现感感染染所所致致或或药药物物相相关关的急急性性造造血血功功能能停停滞滞，，医医师师应应警警惕惕此此类类事事件件的的发发生生四骨骨髓髓造造血血功功能能衰衰竭竭少数数抗抗感感染染药药可可通通过过免免疫疫机机制制损损伤伤骨骨髓髓造造血血干干细细胞胞，，从从而而导致致造造血血功功能能衰衰竭竭[或急急性性造造血血功功能能停停滞滞、、药药物物相相关关性性再再生生障碍碍性性贫贫血血（（简简称称再再障障））]与抗抗肿肿瘤瘤药药相相比比，，抗抗感感染染药药所所致致骨骨髓髓衰衰竭竭的的发发生生率率极极低低，，可能能导导致致此此类类事事件件发发生生的的药药物物较较少少。。四骨骨髓髓造造血血功功能能衰衰竭竭发病病机机制制包包括括免免疫疫机机制制和和非非免免疫疫机机制制免疫疫机机制制与与药药物物剂剂量量无无关关，，而而与与机机体体的的敏敏感感性性有有关关，，在在停停药后后患患者者骨骨髓髓抑抑制制作作用用的的逆逆转转快快慢慢亦亦不不同同。。对对于于病病情情严严重重、、骨髓髓造造血血功功能能恢恢复复慢慢者者，，医医师师常常须须根根据据再再障障治治疗疗原原则则给给予予强烈烈免免疫疫抑抑制制和和促促造造血血治治疗疗。。极极少少数数患患者者属属此此类类情情况况非免免疫疫机机制制是是一一种种药药物物毒毒性性反反应应，，与与体体内内药药物物累累积积量量相相关关。。药物物累累积积至至一一定定量量时时会会直直接接损损伤伤骨骨髓髓造造血血微微环环境境或或造造血血干干细细胞(或造造血血祖祖细细胞胞)，可可发发生生于于任任何何人人。。氯氯霉霉素素所所致致再再障障常常发发生于于用用药药过过程程中中或或数数周周至至数数月月后后，，通通常常由由非非免免疫疫机机制制所所致致。。患者者应应停停用用药药物物，，同同时时接接受受促促造造血血治治疗疗。。骨骨髓髓造造血血在在1个月月内恢恢复复者者可可称称为为急急性性造造血血功功能能停停滞滞四骨骨髓髓造造血血功功能能衰衰竭竭除氯氯霉霉素素、、磺磺胺胺类类药药物物外外，，某某些些抗抗生生素素（（链链霉霉素素、、四四环环素素、、甲氧氧西西林林、、氨氨苄苄西西林林））、、抗抗寄寄生生虫虫药药（（米米帕帕林林、、氯氯喹喹、、甲甲氟喹喹、、甲甲苯苯咪咪唑唑、、阿阿苯苯达达唑唑））、、抗抗麻麻风风病