直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件

直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件1抗凝血药的种类间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂：普通肝素低分子肝素，磺达肝葵钠直接凝血酶和直接Xa因子抑制剂：水蛭素比伐卢定阿加曲班（诺保思泰）利伐沙班

维生素K抑制剂华法林抗凝血药的种类间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂：2两类抗凝药物的不同作用位点

两类抗凝药物的不同作用位点3XIIXIIXIXaVIIIaCa2+PF3XVaXaCa2+PF3F1+2VIIa+III凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白内源性凝血途径外源性凝血途径AT(抗凝血酶)TAT(凝血酶-抗凝血酶复合体)两类凝血酶抑制剂作用机制FPAFDP、D-D间接凝血酶抑制剂肝素、低分子肝素直接凝血酶抑制剂阿加曲班纤溶酶XIIXIIXIXaXVaXaF1+2VIIa+III凝血4肝素的局限性肝素是一种凝血酶间接抗凝剂，优点是起效快，抗凝作用强，所以大、中剂量应用是需要定时实验室严格监测凝血指标。个体敏感差异，抗凝血酶(ATIII)水平和某些干扰凝血指标等的影响,实验室检查有时难以起到指导安全应用肝素的作用肝素诱发血小板减少综合症（HIT)也有致命危险，大出血和致命性出血者也会见到，有点令人“惊恐”之感，严重影响肝素的临床应用。王嘉桔等ChineseJournalofThrombosisandHemostasis200713(4)肝素的局限性肝素是一种凝血酶间接抗凝剂，优点是起效快，抗凝作5

直接凝血酶抑制剂－阿加曲班概述诺保思泰（化学名：阿加曲班Argatroban）是由日本三菱化学和神户大学于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制剂,阿加曲班于1990年获得批准应用临床，其适应症有：慢性动脉闭塞症抗凝血酶缺乏时的体外循环脑血栓急性期2000年被美国FDA批准用于治疗肝素诱发的血小板减少症及血栓症（HIT/HITTS）直接凝血酶抑制剂－阿加曲班概述诺保思泰（化学名6组织因子凝血酶原凝血酶诺保思泰血小板聚集纤维蛋白形成血管收缩血纤维蛋白原血纤维蛋白聚合体稳定血纤维蛋白纤维蛋白溶酶分解（迅速）分解（缓慢）①②③正反馈增强凝血瀑布反应选择性抗凝血酶的作用机理®组织因子凝血酶原凝血酶诺保思泰血小板聚集纤维蛋白形成血管收缩7与凝血酶独特的结合方式电镜下照片分子量：527与凝血酶独特的结合方式电镜下照片分子量：5278阿加曲班对凝血酶高度选择性丝氨酸蛋白酶酶活性阻碍浓度Ki(uM)凝血酶（人）凝血酶（牛）胰蛋白酶（牛）Xa因子（牛）血纤维蛋白溶酶（牛）血浆血管舒缓素（牛）0.0390.0195.02108001500Kikumoto,R.,etal.:Biochemistry,23,85(1984)阿加曲班对凝血酶高度选择性丝氨酸蛋白酶酶活性阻碍浓度凝血酶（9健康成人(一次用药)长泽洋等：临床药理12.359（1981）血药浓度的变化健康成人(一次用药)长泽洋等：临床药理12.359（198110给6例健康成人分别静脉滴注诺保思泰6mg，发现APTT迅速延长,30分钟后基本达到峰值.静脉滴注肝素2000U时,发现APTT延长缓慢,120分钟后亦未达到峰值.

与肝素相比,诺保思泰所导致的APTT延长的个体差异较小。抗凝血作用迅速静脉滴注肝素2,000U/2小时诺保思泰6mg/2小时2201801401008003060120150180240360

活化部分凝血活酶时间延长率(%)时间（分钟）平均值±标准差n=6福武胜幸，他：循环器科，29（2）：190-196，1991对APTT的影响给6例健康成人分别静脉滴注诺保思泰6mg，抗凝血作用迅11抗凝血酶作用具有可逆性给5例健康成人静脉滴注诺保思泰9.0mg/3小时，重复进行三次后，发现每次PTT都在滴注开始迅速升高，并达到峰值。滴注结束后则迅速恢复正常。使用后如并发出血，立即停药后可减少出血倾向。诺保思泰9mg/3小时n=5时间（小时）

部分促凝血酶原激酶时间（秒）100500.1002424262848505272

阿加曲班血浆中药物原形浓度(μ/ml)连续给药时对PTT的影响16)长泽洋，他临床药理12(3):359-375,1991抗凝血酶作用具有可逆性给5例健康成人静脉滴注诺保思泰诺保思泰12用药量（mg/30分钟）APTT（秒）出血时间（分）9.0mg用药前用药后55.9±7.4128.9±13.3（2.31倍）4.2±1.83.5±2.7（0.83倍）4.5mg用药前用药后56.1±2.9110.1±10.8（1.96倍）3.1±0.63.3±0.8（1.06倍）2.25mg用药前用药后58.2±4.991.2±7.4（1.57倍）2.4±0.32.7±0.4（1.13倍）1次给药时凝血时间的延长长泽洋等：临床药理，12，359（1981）对凝血时间的影响用药量APTT（秒）出血时间（分）9.0mg用药前55.9±13对凝血块内凝血酶的影响N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994（nM）对凝血块内凝血酶的影响N,Christopheretal14N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994对凝血块内凝血酶的影响0.00100.0100.101.00010.000(U/ml)N,Christopheretal.:Thrombosi15皮肤微循环血流量的增加杉原浩等：医学和药学31，811（1994）皮肤微循环血流量的增加杉原浩等：医学和药学31，811（116ABI值的改善

赤速道等：医学和药学30，409（1993）ABI=踝部动脉血压/同侧上臂肱动脉血压用法用量：诺保思泰10mg，每日1次，每次2-3小时静点ABI值的改善赤速道等：医学和药学30，409（1917阿加曲班的作用特点分子量小无抗原性半衰期短临床易于监控抗凝作用可逆，使用安全主要由肝脏代谢,严重肾衰患者也可使用阿加曲班的作用特点分子量小18抗凝作用起效快。在静点10mg后30分钟活化部分凝血活酶时间(APTT)延长即达到高峰。不仅可以抑制游离凝血酶，同时因为分子量比较小而容易进入血栓，直接灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。有较好的量效关系和耐受性。药物相互作用小，不需要调整剂量。诺保思泰的半衰期短,15－30分钟,停药后在2－4小时内APTT即可恢复到用药前的水平。它清除的半衰期39－51分钟。但其抑制凝血酶产生的活性作用却能持续较长时间。诺保思泰是在肝脏内代谢，不受肾功能的影响，因而当肾功能不全时不需减量应用。阿加曲班的作用特点王嘉桔等ChineseJournalofThrombosisandHemostasis200713(4)抗凝作用起效快。在静点10mg后30分钟活化部分凝血活酶时间19慢性动脉闭塞症的临床疗效诺保思泰的临床应用慢性动脉闭塞症的临床疗效诺保思泰的临床应用20动脉粥样物质不断扩大

ClinCardiol2002;25:3-10.

慢性动脉闭塞症（ASO）的疾病特点动脉粥样物质不断扩大ClinCardiol2021阿加曲班肝素低分子肝素分子量527∽12000约5000AT依赖非依赖依赖依赖作用部位IIaIIa、XaXa作用方式可逆不可逆不可逆作用强度强非常强强剂量反应曲线缓慢急剧缓慢半衰期15-30分钟受剂量影响110分钟抗原性—++抗凝药物比较继发血栓形成外周动脉管腔狭窄完全阻塞阿加曲班肝素低分子肝素分子量527∽12000约5000AT22

慢性动脉闭塞症的治疗控制危险因素：戒烟、降压、调脂、控制血糖等抗血小板抗凝治疗改善微循环降纤治疗溶栓治疗血运重建：介入和外科治疗其它ClinCardiol2002;25:3-10.

慢性动脉闭塞症的治疗控制危险因素：戒烟、降压、调脂、23ASO抗凝血酶治疗的适应症慢性动脉闭塞症（ASO、TAO）（四肢溃疡、静息痛及冷感《门诊患者》门诊随访患者的保守治疗《住院患者》不适合手术患者的保守治疗进行血运再建术，血管内手术（PTA等）患者的术后管理选择性凝血酶直接抑制剂诺保思泰注射剂®ASO抗凝血酶治疗的适应症慢性动脉闭塞症（ASO、TAO）《24阿加曲班用法、用量成人每次1支（相当于阿加曲班10mg）用输液稀释后，每天2次，每次进行2-3小时静脉滴注应视年龄、症状不同、适当地增减药量阿加曲班用法、用量成人每次1支（相当于阿加曲班10mg）25总体改善率74.5%（日本）总体改善率（%）n=153人田边达三等：临床医药，2，1635总体改善率74.5%（日本）总体改善率（%）田边达三等：临床26不同症状的改善率

田边达三等：临床医药，2，1635症状（病例数）不同症状的改善率田边达三等：临床医药，2，163527中国协和医科大学北京协和医院，北京安贞医院1999总体有效率（中国）中国协和医科大学北京协和医院，北京安贞医院1999总体有效28有效改善下肢溃疡(中国)北京协和医院、安贞医院1999有效改善下肢溃疡(中国)北京协和医院、安贞医院199929ASO患者PTA术后的抗凝治疗诺保思泰的临床应用ASO患者PTA术后的抗凝治疗诺保思泰的临床应用30ASO患者PTA术后的抗凝疗法东京大学第二内科东丸贵信对象：闭塞性动脉硬化症患者22例PTA术病变部位Laserangioplasty+balloonangioplasty(BA)laserangioplasty+BA+directatherctomy(DA)balloonangioplastydirectatherctomy(DA6例3例10例3例髂总动脉 10例股总动脉 4例股浅动脉 6例腘动脉 2例方法：诺保思泰10mg2次/日，术后静点7天ASO患者PTA术后的抗凝疗法东京大学第二内科东丸31ASO患者PTA术后的抗凝疗法结果：在22个病变处实施PTA，有19个病成功了，随访的17例患者中16例eventfree,1例有newlesion再实施PTA22lesions3lesions2lesions1lesions2lesions1lesion1lesion1lesion16lesions17lesions19lesionsSuccessEventfreeNewlesionPTARe-PTAbypassMedicalbypass东京大学第二内科东丸贵信ASO患者PTA术后的抗凝疗法结果：在22个病变处实施32对糖尿病性皮肤溃疡合并ASO的肾透析患者的疗效病例：50岁女性诊断名：闭塞性动脉硬化症，糖尿病性皮肤溃疡合并症：糖尿病性肾功能衰竭病史：右第2趾尖部出现水泡1个月，来院就诊时右第2趾尖部出现坏死性的出血性水泡，同时伴有肿胀，青紫。

PGE120ug/日点滴，抗生素点滴，抗生素软膏外用。

4周后，坏死性出血性水泡有改善，但形成了溃疡，深部肉芽组织生长差，未形成上皮。对糖尿病性皮肤溃疡合并ASO的病例：50岁女33临床经过：口服及外用药不改变，停用PGE1，为了改善微循环障碍开始静脉滴注诺保思泰20mg/日。使用2周后先是病变部生成肉芽组织，后又产生了上皮，趾尖部的皮肤颜色良好，青紫也有改善。使用3周后溃疡仅残留痂皮，基本愈合。使用诺保思泰22日，出院时已完全愈合。不良反应：本药物未出现不良反应对糖尿病性皮肤溃疡合并ASO的肾透析患者的疗效入院时治疗开始时治疗2周时治疗3周时出院时临床经过：口服及外用药不改变，停用PGE1，为了改善微循环障34对DVT的抗凝治疗效果93.3%73.45%80.53%总有效率％50100疼痛肿胀下肢沉重感冲击疗法：阿加曲班20mg静滴Bid*5天（d1—d5）。阿加曲班20mg静滴qd*5天（d6—d10)。一般疗法：阿加曲班20mg静滴qd*10天（大于70岁严重的心肺疾病）。同时行凝血功能监测。

N:94例病程大于10天以上。用其它治疗方法无效者。凝血功能测定无明显异常者。庄舜玖等上海华东医院2007诺保思泰的临床应用对DVT的抗凝治疗效果93.3%73.45%80.53%总有35安全性对慢性动脉比塞症上市后药物监测的5.019例病例统计发现不良反应有177例，占3.5%主要是出凝血障碍1.00%肝胆系统障碍0.7%腹泻、恶心等0.50%等副作用(3.5%)无副作用(96.5%)安全性对慢性动脉比塞症上市后药物监测的5.019例病36包装及规格【规格】

2ml：10mg【贮藏】室温保存

【包装】玻璃安瓿，10支/盒

【有效期】3年包装及规格【规格】

2ml：10mg37安全抗凝=成功的保证出血抗栓安全抗凝=成功的保证出血抗栓38感谢关注！感谢关注！39直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件直接凝血酶抑制剂诺保思泰临床应用进展课件40抗凝血药的种类间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂：普通肝素低分子肝素，磺达肝葵钠直接凝血酶和直接Xa因子抑制剂：水蛭素比伐卢定阿加曲班（诺保思泰）利伐沙班

维生素K抑制剂华法林抗凝血药的种类间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂：41两类抗凝药物的不同作用位点

两类抗凝药物的不同作用位点42XIIXIIXIXaVIIIaCa2+PF3XVaXaCa2+PF3F1+2VIIa+III凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白内源性凝血途径外源性凝血途径AT(抗凝血酶)TAT(凝血酶-抗凝血酶复合体)两类凝血酶抑制剂作用机制FPAFDP、D-D间接凝血酶抑制剂肝素、低分子肝素直接凝血酶抑制剂阿加曲班纤溶酶XIIXIIXIXaXVaXaF1+2VIIa+III凝血43肝素的局限性肝素是一种凝血酶间接抗凝剂，优点是起效快，抗凝作用强，所以大、中剂量应用是需要定时实验室严格监测凝血指标。个体敏感差异，抗凝血酶(ATIII)水平和某些干扰凝血指标等的影响,实验室检查有时难以起到指导安全应用肝素的作用肝素诱发血小板减少综合症（HIT)也有致命危险，大出血和致命性出血者也会见到，有点令人“惊恐”之感，严重影响肝素的临床应用。王嘉桔等ChineseJournalofThrombosisandHemostasis200713(4)肝素的局限性肝素是一种凝血酶间接抗凝剂，优点是起效快，抗凝作44

直接凝血酶抑制剂－阿加曲班概述诺保思泰（化学名：阿加曲班Argatroban）是由日本三菱化学和神户大学于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制剂,阿加曲班于1990年获得批准应用临床，其适应症有：慢性动脉闭塞症抗凝血酶缺乏时的体外循环脑血栓急性期2000年被美国FDA批准用于治疗肝素诱发的血小板减少症及血栓症（HIT/HITTS）直接凝血酶抑制剂－阿加曲班概述诺保思泰（化学名45组织因子凝血酶原凝血酶诺保思泰血小板聚集纤维蛋白形成血管收缩血纤维蛋白原血纤维蛋白聚合体稳定血纤维蛋白纤维蛋白溶酶分解（迅速）分解（缓慢）①②③正反馈增强凝血瀑布反应选择性抗凝血酶的作用机理®组织因子凝血酶原凝血酶诺保思泰血小板聚集纤维蛋白形成血管收缩46与凝血酶独特的结合方式电镜下照片分子量：527与凝血酶独特的结合方式电镜下照片分子量：52747阿加曲班对凝血酶高度选择性丝氨酸蛋白酶酶活性阻碍浓度Ki(uM)凝血酶（人）凝血酶（牛）胰蛋白酶（牛）Xa因子（牛）血纤维蛋白溶酶（牛）血浆血管舒缓素（牛）0.0390.0195.02108001500Kikumoto,R.,etal.:Biochemistry,23,85(1984)阿加曲班对凝血酶高度选择性丝氨酸蛋白酶酶活性阻碍浓度凝血酶（48健康成人(一次用药)长泽洋等：临床药理12.359（1981）血药浓度的变化健康成人(一次用药)长泽洋等：临床药理12.359（198149给6例健康成人分别静脉滴注诺保思泰6mg，发现APTT迅速延长,30分钟后基本达到峰值.静脉滴注肝素2000U时,发现APTT延长缓慢,120分钟后亦未达到峰值.

与肝素相比,诺保思泰所导致的APTT延长的个体差异较小。抗凝血作用迅速静脉滴注肝素2,000U/2小时诺保思泰6mg/2小时2201801401008003060120150180240360

活化部分凝血活酶时间延长率(%)时间（分钟）平均值±标准差n=6福武胜幸，他：循环器科，29（2）：190-196，1991对APTT的影响给6例健康成人分别静脉滴注诺保思泰6mg，抗凝血作用迅50抗凝血酶作用具有可逆性给5例健康成人静脉滴注诺保思泰9.0mg/3小时，重复进行三次后，发现每次PTT都在滴注开始迅速升高，并达到峰值。滴注结束后则迅速恢复正常。使用后如并发出血，立即停药后可减少出血倾向。诺保思泰9mg/3小时n=5时间（小时）

部分促凝血酶原激酶时间（秒）100500.1002424262848505272

阿加曲班血浆中药物原形浓度(μ/ml)连续给药时对PTT的影响16)长泽洋，他临床药理12(3):359-375,1991抗凝血酶作用具有可逆性给5例健康成人静脉滴注诺保思泰诺保思泰51用药量（mg/30分钟）APTT（秒）出血时间（分）9.0mg用药前用药后55.9±7.4128.9±13.3（2.31倍）4.2±1.83.5±2.7（0.83倍）4.5mg用药前用药后56.1±2.9110.1±10.8（1.96倍）3.1±0.63.3±0.8（1.06倍）2.25mg用药前用药后58.2±4.991.2±7.4（1.57倍）2.4±0.32.7±0.4（1.13倍）1次给药时凝血时间的延长长泽洋等：临床药理，12，359（1981）对凝血时间的影响用药量APTT（秒）出血时间（分）9.0mg用药前55.9±52对凝血块内凝血酶的影响N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994（nM）对凝血块内凝血酶的影响N,Christopheretal53N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994对凝血块内凝血酶的影响0.00100.0100.101.00010.000(U/ml)N,Christopheretal.:Thrombosi54皮肤微循环血流量的增加杉原浩等：医学和药学31，811（1994）皮肤微循环血流量的增加杉原浩等：医学和药学31，811（155ABI值的改善

赤速道等：医学和药学30，409（1993）ABI=踝部动脉血压/同侧上臂肱动脉血压用法用量：诺保思泰10mg，每日1次，每次2-3小时静点ABI值的改善赤速道等：医学和药学30，409（1956阿加曲班的作用特点分子量小无抗原性半衰期短临床易于监控抗凝作用可逆，使用安全主要由肝脏代谢,严重肾衰患者也可使用阿加曲班的作用特点分子量小57抗凝作用起效快。在静点10mg后30分钟活化部分凝血活酶时间(APTT)延长即达到高峰。不仅可以抑制游离凝血酶，同时因为分子量比较小而容易进入血栓，直接灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。有较好的量效关系和耐受性。药物相互作用小，不需要调整剂量。诺保思泰的半衰期短,15－30分钟,停药后在2－4小时内APTT即可恢复到用药前的水平。它清除的半衰期39－51分钟。但其抑制凝血酶产生的活性作用却能持续较长时间。诺保思泰是在肝脏内代谢，不受肾功能的影响，因而当肾功能不全时不需减量应用。阿加曲班的作用特点王嘉桔等ChineseJournalofThrombosisandHemostasis200713(4)抗凝作用起效快。在静点10mg后30分钟活化部分凝血活酶时间58慢性动脉闭塞症的临床疗效诺保思泰的临床应用慢性动脉闭塞症的临床疗效诺保思泰的临床应用59动脉粥样物质不断扩大

ClinCardiol2002;25:3-10.

慢性动脉闭塞症（ASO）的疾病特点动脉粥样物质不断扩大ClinCardiol2060阿加曲班肝素低分子肝素分子量527∽12000约5000AT依赖非依赖依赖依赖作用部位IIaIIa、XaXa作用方式可逆不可逆不可逆作用强度强非常强强剂量反应曲线缓慢急剧缓慢半衰期15-30分钟受剂量影响110分钟抗原性—++抗凝药物比较继发血栓形成外周动脉管腔狭窄完全阻塞阿加曲班肝素低分子肝素分子量527∽12000约5000AT61

慢性动脉闭塞症的治疗控制危险因素：戒烟、降压、调脂、控制血糖等抗血小板抗凝治疗改善微循环降纤治疗溶栓治疗血运重建：介入和外科治疗其它ClinCardiol2002;25:3-10.

慢性动脉闭塞症的治疗控制危险因素：戒烟、降压、调脂、62ASO抗凝血酶治疗的适应症慢性动脉闭塞症（ASO、TAO）（四肢溃疡、静息痛及冷感《门诊患者》门诊随访患者的保守治疗《住院患者》不适合手术患者的保守治疗进行血运再建术，血管内手术（PTA等）患者的术后管理选择性凝血酶直接抑制剂诺保思泰注射剂®ASO抗凝血酶治疗的适应症慢性动脉闭塞症（ASO、TAO）《63阿加曲班用法、用量成人每次1支（相当于阿加曲班10mg）用输液稀释后，每天2次，每次进行2-3小时静脉滴注应视年龄、症状不同、适当地增减药量阿加曲班用法、用量成人每次1支（相当于阿加曲班10mg）64总体改善率74.5%（日本）总体改善率（%）n=153人田边达三等：临床医药，2，1635总体改善率74.5%（日本）总体改善率（%）田边达三等：临床65不同症状的改善率

田边达三等：临床医药，2，1635症状（病例数）不同症状的改善率田边达三等：临床医药，2，163566中国协和医科大学北京协和医院，北京安贞医院1999总体有效率（中国）中国协和医科大学北京协和医院，北京安贞医院1999总体有效67有效改善下肢溃疡(中国)北京协和医院、安贞医院1999有效改善下肢溃疡(中国)北京协和医院、安贞医院199968ASO患者PTA术后的抗凝治疗诺保思泰的临床应用ASO患者PTA术后的抗凝治疗诺保思泰的临床应用69ASO患者PTA术后的抗凝疗法东京大学第二内科东丸贵信对象：闭塞性动脉硬化症患者22例PTA术病变部位Laserangioplasty+balloonangioplasty(BA)laserangioplasty+BA+directatherctomy(DA)balloonangioplastydirectatherctomy(DA6例3例10例3例髂总动脉 10例股总动脉 4例股浅动脉 6例腘动脉 2例方法：诺保思泰10mg2次/日，术后静点7天ASO患者PTA术后的抗凝疗法东京大学第二内科东丸70ASO患者PTA术后的抗凝疗法结果：在22个病变处实施PTA，有19个病成功了，随访的17例患者中16例eventfree,1例有newlesion再实施PTA22lesions3lesions2lesions1lesions2lesions1lesion1lesion1lesion16lesions17lesions19lesionsSuccessEventfreeNewlesionPTARe-PTAbypass