医学细胞生物学 2014年最新最完整的 第十二章 细胞分化课件

第十二章

细胞分化

CellDifferentiation

第一节细胞分化的基本概念第二节细胞分化的潜能第三节细胞分化与基因表达第四节影响细胞分化的因素第五节细胞分化与肿瘤细胞

人类成人的机体由多种细胞组成,虽然所构成的形态结构、生理功能并在代谢上有别的不同组织器官和系统,但它们都源于同一细胞——受精卵。

从受精卵发育成生物个体是通过细胞分裂和细胞分化来实现的。

细胞的分化与增殖相互关联,又有不同之处,增殖与分化在细胞生命活动中是紧密相连的，细胞一方面发生分化,一方面增殖,但不断增殖的细胞并不一定都能得到或具有分化的潜能。

例如，有些细胞增殖低下,分化不良可导致组织器官发育不全细胞过度增殖,分化不全可导致恶性肿瘤的发生。

细胞若不能进行正常分化,同样导致机体内特定的组织器官的结构形成、功能和代谢异常。

从基因水平看细胞增殖分化异常,实际上是细胞增殖分化基因的调控异常。细胞分化有时间上的分化和空间上的分化。一种细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功能改变,这是时间上的分化。

例如，骨髓内血细胞的发生过程。而来源于同一种细胞的子细胞因所处的位置不同,其形态和功能也不一样,这是空间上的分化。

例如，外胚层来源的细胞可发育成表皮细胞或神经细胞等。

所以细胞分化的研究，不但是发育生物学的一个核心问题，同时也是细胞生物学和医学实践的重要基础理论问题。四、单细胞生物和多细胞生物的细胞分化（一）单细胞生物的细胞分化（二）多细胞生物的细胞分化细胞在这种被称为决定的状态下，分化的方向一般不再改变，沿着特定类型分化的能力已稳定下来。在动物组织中,细胞分化的一个普遍原则是：一个细胞一旦转化为一个稳定的类型后,就不能逆转到未分化状态。这种逆转是相对的，不可能在自然情况下发生去分化。反之，在一定条件下发生逆转去分化现象。例如，一个离体培养的皮肤上皮细胞，保持为上皮细胞而不转变为其他类型的细胞。

细胞分化是一种持久性的变化，发生在生物体的整个生命进程之中，但在胚胎时期达到最大限度，成为最重要的过程之一。多细胞动物个体在发育过程中，受精卵产生的同源细胞，在形态、功能和蛋白质合成等三个方面均出现很大的差异。

这是由于当细胞分化时，某一类型细胞仅有某些基因被激活，结果导致各类细胞合成其特有的蛋白质，以执行其不同的功能。近年来，虽然已从细胞和分子水平上来研究发育生物学，但从一个简单的受精卵如何转变成具有高度复杂性和结构性的胚胎，并未完全搞清楚。

因此，阐明细胞的分化机制对了解个体发育、基因的表达与调控以及癌的发生与防治都具有重要意义。研究细胞决定和分化的常用实验方法是通过手术或药物实验来干扰动物的发育，从所导致的异常结果来推断和验证正常的作用机制及发育过程，是阐明发育机制的主要途径。细胞决定和分化的关系：

在胚胎细胞分化上，决定先于分化，而分化则是决定稳定发展的结果；决定是细胞预先做出了发育的选择，而分化是细胞在形态、结构、功能方面的稳定差异。决定和分化两者都是生命运行过程，都经历起始、发展、稳定的阶段，是细胞发育的综合反应。

在发育遗传学上，亲代细胞内的基因编码程序和环境指令限定了胚胎细胞决定和分化进程。凡在形态、结构、功能上有了稳定差异的细胞称为分化细胞(noblecells)。受精卵是它们共同的母细胞，分化细胞保持了全部基因组，分化程度决定其可逆程度，分化细胞彼此之间形态、结构、功能的不同是由于其拥有不同的蛋白质。个体发育是通过细胞分裂、细胞分化和细胞死亡三种生命活动实现的。细胞分化产生的原因是由于基因选择性表达，即基因的差异导致了形态、功能各异的细胞。因此，细胞分化是细胞命运决定过程中，基因组基因循序差次（选择性）表达的结果。

三、细胞分化的特点

（一）稳定性

稳定性是细胞分化的一个最显著的特点。在高等生物中，一旦分化启动，诱导分化的因子即使不存在时，分化仍可继续进行，而且分化状态将是十分稳定的，并能通过许多细胞世代。例如，神经细胞在机体的整个生命过程中始终保持着稳定分化状态，而不再进行分裂；黑色素细胞在体外培养30多代后仍能合成黑色素；离体培养的上皮细胞，始终保持为上皮细胞而不会变成其他类型的细胞。（二）可逆性

细胞分化是一个相对稳定和持久的过程，不会自发的逆转，但在一定的条件下，高度分化的细胞可以重新分裂而回到胚胎性细胞状态，这种现象叫做去分化（dedifferentiation）或称脱分化，也称细胞分化的可逆性。无论动物还是植物，细胞分化的稳定性是普遍的，而可逆是有条件的：分化的逆转只发生于具有增殖能力的组织中；细胞必须处于有利于分化逆转的环境中；分化能力的逆转必须具有相应的遗传物质基础。（三）全能性

细胞的全能性是指在一定条件下，细胞表达其全部遗传信息，并进而发育成完整的、能够充分分化成为机体的能力。Wilmut等的克隆羊实验，确证了动物胚胎的生长、分化和发育过程并不对基因组（除了免疫球蛋白和T-细胞受体基因）造成不可逆的修饰，在发育过程中已分化的体细胞核中仍具有与受精卵相同的核等价性或基因组连续性。即已分化了的体细胞在适当的条件下可以重新编程，发育成新的个体。（四）分化细胞来自共同的母细胞——受精卵，而后形成各层次的干细胞

这一点同细胞分裂相似，但细胞分化形成的子细胞在形态、结构上发生差异，这是由于基因的选择性表达造成细胞的分化。（五）时间和空间上的分化

一个细胞在不同的发育的阶段中可以有不同的形态和功能，这是时间上的分化。同源细胞一旦分化，由于各种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，出现形态上的差异和机能上的分工，产生不同的细胞类型称为空间上的分化。

时间和空间上分化的特点：

单细胞生物只有时间上的分化，而多细胞生物既有时间上的分化又有空间上的分化。（六）普遍性

细胞分化是一种普遍存在的生命现象，在整个个体发育中均有细胞分化活动。

四、单细胞生物和多细胞生物的细胞分化

（一）单细胞生物的细胞分化

细胞分化在同一细胞表现出时间上的分化，如噬菌体的溶菌型和溶原型，原核生物和原生生物的细胞多型性等。出现不同类型的细胞，有的是发育的需要，有的则是生存条件所决定。如黏菌（Dictyosteliumdiscoideum）是一种短杆状单细胞生物，虽然属于植物，但其变形体具有动物特征。

黏菌能在固体培养基上形成分散的菌落，在正常营养条件下，这种生物以单细胞阿米巴变形体(myxamoebae)的形式生存。在缺乏营养时阿米巴变形体向周围环境中释放cAMP，cAMP起到化学吸引剂的作用，引起许多阿米巴变形体迁移，聚合成一个能运动的，由数百万细胞组成的幼虫(slug)，然后再分化成由头和柄组成的子实体，子实体分化产生大量的孢子，孢子分散到含有营养的环境中又可产生新一代阿米巴样变形体。黏菌生活过程中的细胞分化（二）多细胞生物的细胞分化

多细胞生物的细胞不但有时间、空间上的分化，表现在一个生物体的前端和后端、内部和外部、背面和腹面等部位，可以有不同的细胞。多细胞生物体的发育是从受精卵开始，雌性个体产生的卵细胞，其中含很多细胞质，雄性个体产生的精子则主要提供细胞核（雄原核），雄原核很快和卵细胞内膨大的雌原核融合，经过受精，然后进行分裂，细胞数量不断增加。先形成实心结构的桑椹胚，随着分裂，细胞迁移，在桑椹胚内逐渐出现空腔，形成中空结构的囊胚。在这一阶段明显地可以区分出不同的两类细胞，在人类为滋养层细胞和内细胞团。到原肠胚阶段，因细胞重新排列，三个胚层开始形成。随着细胞所处的位置发生改变和微环境的变化，将来发育成的组织、器官也就确定下来，其中外胚层将分化发育成表皮、神经组织等；中胚层发育成为真皮、骨骼、肌肉、心脏、血管和血细胞、结缔组织等；内胚层发育成肺、肝、胰、消化道上皮及其附属器官等。因此，个体发育是通过分化实现的，细胞分化是多细胞生物个体形态发生的基础。细胞分化是基因选择性表达的结果。基因的表达需要一定的条件，细胞分化也有其环境因素。一般说来，低等生物及植物体比较容易受外界环境的影响；而高等动物则因其胚胎发育的外环境以及成体发育的内环境比较稳定，所以细胞的分化更多地由基因直接支配。

哺乳动物早期发育期间细胞分化的主要阶段

第二节

细胞分化的潜能一、全能性的细胞二、胚胎细胞的分化潜能三、体细胞的分化潜能

一、全能性的细胞

细胞的全能性（totipotency）是指一个细胞在一定条件下具有发育成完整个体的能力，具有这种能力的细胞称为全能性细胞。一个全能性细胞，具有表达其基因组中任何一种基因的能力，亦即能分化为该种生物体内任何一种类型的细胞。理论上讲，每个具有完整基因组的细胞，包括生殖细胞和体细胞，都应该是全能性的，但实际不然，往往体细胞表达基因的能力比性细胞要低得多。生殖细胞，尤其是卵细胞，尽管其分化程度很高，仍然具有较大的潜在全能性，在某些条件下可进行孤雌生殖，由一个卵细胞分化成所有各种类型的细胞。两性生殖细胞的结合产物——受精卵则表现出最高的全能性，任何一个生物体（无性繁殖后代除外）都由合子起源，由此，个体中的每一个形态和功能各异的细胞都是合子产生后代的分化产物。

二、胚胎细胞的分化潜能

在机体的整个生命过程中都有细胞分化活动现象，而在胚胎期细胞分化活动最典型。多细胞生物体来源于一个受精卵，经过卵裂到8个细胞前的阶段，细胞基本是全能性的。当囊胚和三胚层形成之后，随着细胞空间关系的变化和微环境的差异，多胚层细胞在分化潜能上开始出现一定的局限性，只倾向于发育为本胚层的组织器官。三胚层的分化潜能虽然局限，但仍然具有发育成多种表型的能力，这种细胞称为“多能细胞（pluripotentcell）”。经过器官发生，各种组织细胞的发育命运最终确定，最后形成在形态上特化、功能上专一化的终末分化细胞。胚胎发育过程中逐渐由全能局限为多能，最后趋向于稳定的单能(unipotency)型方向分化，这种分化能力逐渐降低的现象，是细胞分化过程中的一个普遍规律。受精卵由全能→多能→单能的这一过程称为细胞的单能化。因此，细胞发育被视为分化能力逐渐受限制的过程，即选择基因表达的规律。

三、体细胞的分化潜能

细胞分化不仅存在于胚胎发育过程中，成体中也存在细胞分化用以补充皮肤、血液、肠上皮细胞的不断更新。成体中的细胞分化有三种形式：（1）已存在的细胞功能由弱、强、减退到丧失。在其生长发育过程中，经历了新生→成熟→衰老→死亡的过程，也就是说细胞生长的过程也是分化的过程。（2）已有的分化细胞通过分裂产生两个功能相同的细胞如血管内皮细胞。（3）成体许多组织具有一部分未分化的细胞，一旦需要，这些细胞便进行细胞分裂，经过分化产生新的子细胞，这部分未分化的细胞称为组织干细胞（stemcell）。当机体需要时，成体干细胞便可按发育的途径增殖分化为特定的细胞，它们通过增殖、分化补充机体各种组织器官中衰老死亡的细胞。成体干细胞的分化与早期胚胎细胞不同：其一，正常状态下，成体干细胞的分裂多为不对称分裂，即1个干细胞分裂后所产生的2个子细胞中，一个仍为干细胞，另一个则分化为功能细胞。其二，它虽然有增殖和分化的能力，但它的分化方向已基本确定，只能分化为其相应组织的细胞。将这类干细胞称为单能干细胞，例如，精原细胞只能分化为精子。成体的组织干细胞的分化潜能也各不相同，有些干细胞可分化为几种类型的细胞，这部分细胞称为多能干细胞，例如，骨髓造血干细胞可分化为红细胞、粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和血小板等。成体组织中，干细胞极少，绝大部分是已分化的特化细胞。这些细胞除了马蛔虫外，都保留着全套基因组，并在特殊条件下可表现出全能性——细胞核全能性（其原因并非在细胞质而在细胞核，如大量的核移植实验证实，分化细胞的核仍保留完整的基因组DNA）。1978年我国发育生物学家童第周成功地将黑斑蛙成熟的细胞核移入去核的受精卵细胞内，培育出了蝌蚪；60年代的爪蟾和80年代的小鼠核移植，90年代末“多利”羊的诞生都证明了分化细胞具有完整的DNA。

第三节

细胞分化与基因表达一、转录水平的调节（一）DNA甲基化（二）活化染色质结构的特异调控区（三）各种调控元件调节转录（四）核内RNA（五）nRNA差别加工（六）专一mRNA的降解二、翻译水平的调节受精卵发育为一个新的个体，是受一系列基因调控的，这些基因在发育过程中，按照时间、空间顺序启动和关闭，互相协调对胚胎细胞的生长和分化进行调节。因此，细胞分化的实质是基因的差别表达或顺序表达，即特定的基因在特定的时间内在特定的组织中表达的结果。

在细胞内与分化有关的基因按其功能分为两类：一类是管家基因（housekeepinggene），是维持细胞基本活动所必需的基因，但对细胞分化一般只有协调作用。管家基因在各类细胞的任何时间内都可以得到表达，其产物是维持细胞最低限度的功能所不可缺少的，如膜蛋白、核糖体蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶、核酸聚合酶等。另一类为奢侈基因(luxurygene)或称组织特异基因（tissuespecificgene），是指与各种分化细胞的特殊性状有直接关系的基因，这类基因编码细胞特异蛋白质，丧失这类基因对细胞的生存并无直接影响，但对细胞分化、决定细胞特异性方面起着重要的作用。奢侈基因只存在特定的分化细胞中表达并受时期的限制，其编码产物称奢侈蛋白，如红细胞的血红蛋白、表皮细胞的角蛋白等。正是由于这些基因的选择性表达导致细胞分化。基因表达的调控涉及DNA及其转录和翻译，所以只有了解了基因在不同水平上的调节作用，才能进一步探讨基因的调控机制。从近年研究的结果来看，调节基因表达主要表现在转录水平和翻译水平。一、转录水平的调节

大量的实验研究表明，细胞分化的基因表达的调节，主要发生在转录水平上，即是否出现某种性状决定于是否存在有关的mRNA。以人类β珠蛋白基因表达为例。人类β珠蛋白基因家族位于第11号染色体短臂，由5个结构基因组成。它的时空表达顺序的调节受各种因素的影响。有DNA甲基化；活性染色质结构改变；各种不同的顺式调控元件（cis-actingelement）和反式调控因子(trans-actingfoctor)；以及其他转录调节因子等级的调节。它们相互制约，相互影响形成网络体系。（一）DNA甲基化

在细胞分化过程中，DNA甲基化参与了基因转录调节。这是通过体外诱导成纤维细胞发育为肌肉细胞的实验得以证明。DNA甲基化是指DNA复制后，在甲基化酶催化下将S-腺苷甲基转移到胞嘧啶的5′位上完成对碱基的修饰。分析发现，鸡红细胞活化的成体型珠蛋白基因编码区全部是非甲基化区，而其上下游非编码区则高度甲基化。成红细胞前体细胞与5天胚龄的成红细胞比较，胚胎型β珠蛋白基因编码区的甲基化广泛得多，因而不表达。这是因为在甲基化位置上可阻止转录因子的结合，因此，DNA甲基化与基因转录抑制密切相关。（二）活化染色质结构的特异调控区

实验研究表明，DnaseI敏感位点常是转录因子结合部位，说明DnaseI敏感位点的存在与基因转录活性密切相关。若将β珠蛋白基因及邻近的DNA序列的酶切片段转入小鼠，只有小部分的转基因小鼠微量表达β珠蛋白，若DnaseI敏感位点及β血红蛋白基因重组后转入小鼠，则全部转基因小鼠均表达。在胚胎发育过程中，随着红细胞的分化，相应于珠蛋白基因的DnaseI敏感位点也发生变化。如在小鼠原红细胞的前体细胞中，胚胎型β珠蛋白基因没有DnaseI敏感位点，而在胚胎第5天，由前体细胞发育至原红细胞阶段，胚胎型β珠蛋白基因活化，此时很容易检测出DnaseI敏感位点。（三）各种调控元件调节转录

调节转录的各种调控元件包括基因的顺式调控元件（启动子、增强子、沉默子等）和参与启动子、增强子、沉默子等DNA结合的反式调控因子（各种转录因子）。基因的时空表达顺序受各种顺式调控元件、反式调控元件和同源异型基因的调节。（四）核内RNA

转录后形成的核转录产物为核RNA(nRNA)，即不均一RNA(hnRNA)，其长度和种类都大于mRNA，nRNA仅10%～20%进入细胞质，成为成熟mRNA。海胆(Serongylocetrotuspurpuratus)囊胚的mRNA制成cDNA探针，分别与原肠胚、肠和体腔细胞(coeloncyte)nRNA杂交，结合率高达80%，而与囊胚和肠细胞mRNA结合率则不同，前者为28%，后者为10%，这说明不同组织中转录的nRNA可以一致，但mRNA却不同。随着机体的发育，基因组表达为细胞质mRNA的量逐渐减少，在海胆囊胚细胞中的mRNA可与3.1%基因组结合，相当于13000种mRNA。当发育至原肠胚，则仅能与2%DNA结合，相当于8000种mRNA，成体时，只与0.75%的基因组结合。nRNA与mRNA在种类上的差异，说明终末分化细胞合成专一性蛋白质，与差次转录有关，更与nRNA选择加工有关。nRNA的选择加工也是细胞分化的重要机制。（五）nRNA差别加工

同一nRNA因加工不同产生不同mRNA，例如在淋巴细胞发育过程中，其抗体基因转录形成同一RNA。有可变区（抗原结合区），恒定区以及内含子。在转录后加工过程中，因剪接而形成不同mRNA。除此之外，还有5ˊ端“戴帽”和3ˊ端“加尾”的修饰方式。（六）专一mRNA的降解

mRNA的专一性降解也是转录后调节的一条途径，例如哺乳动物成红细胞（erythroblast）的分化过程中，早期细胞合成若干种mRNA，其中少量的珠蛋白mRNA被保留，但到后期的最后几次细胞分裂时，只有珠蛋白mRNA保留下来，其他种类mRNA均被降解。在黏菌发育过程中也发现有专一性mRNA被破坏的现象，如果黏菌在发育周期的某一阶段停止发育，则会把准备用于下阶段发育的新mRNA降解。mRNA的专一性降解也是转录后调节的一条途径，例如哺乳动物成红细胞（erythroblast）的分化过程中，早期细胞合成若干种mRNA，其中少量的珠蛋白mRNA被保留，但到后期的最后几次细胞分裂时，只有珠蛋白mRNA保留下来，其他种类mRNA均被降解。在黏菌发育过程中也发现有专一性mRNA被破坏的现象，如果黏菌在发育周期的某一阶段停止发育，则会把准备用于下阶段发育的新mRNA降解。二、翻译水平的调节

翻译水平的调节与转录调节不同，很少有选择性翻译，即在分化细胞内并无专门翻译某种mRNA而不翻译其他mRNA的调节机制。相反，翻译调控通常是通过调节细胞的整体翻译水平来实现的。例如，热激（heatshock）反应不但影响转录的起始，也使大部分翻译停止，而同时热激蛋白mRNA加紧翻译，一段时间后，蛋白质合成恢复正常。为了检验细胞对基因表达是否在翻译水平进行调节，分别把兔、小鼠和鸭的编码珠蛋白的mRNA注入爪蟾的受精卵，发现这些mRNA是稳定的，并且在受精卵发育的第8天中，都发现有兔、鼠或鸭的珠蛋白合成。这说明爪蟾受精卵对外来的不同mRNA一律翻译，没有选择性。类似的实验也证明，无论是未分化的卵母细胞，还是已分化的肌肉、神经细胞，都没有对不同的mRNA进行选择性翻译的机制，异源mRNA功能甚至还能遗传给下一代。细胞质中成熟的mRNA的翻译活动受许多因素的影响。

以血红蛋白的合成为例来说明。血红素过多可关闭自我合成途径，在血红素合成代谢中，第一种酶为δ氨基γ酮戊酸合成酶（δ-amionlaevulinatesynthetase，DALA合成酶），如果血红素生成过多可反馈抑制DALA合成酶的活性，从而减少血红素的合成，达到自我调节的作用。过多的血红素可刺激珠蛋白合成。在正常情况下，血红素与珠蛋白的合成是按比例进行的。在无细胞翻译系统中加入血红素，则珠蛋白的合成大大增加，在缺少血红素的条件下，起始因子2(eIF2)发生磷酸化，失去活性，从而使翻译系统中的珠蛋白的合成受到抑制。因此，细胞分化是生物发生中的一个极为复杂的过程，虽然基因差异表达是细胞分化的关键环节，但是调节细胞分化则涉及到基因表达的各个水平及细胞生命活动的许多方面。第四节

影响细胞分化的因素与基因表达

一、细胞内因素（一）细胞核在细胞分化中的作用（二）细胞质在细胞分化中的作用（三）核质的相互作用在细胞分化中的作用二、细胞外因素（一）环境因素在细胞分化中的作用（二）细胞间的相互作用在细胞分化中的作用1.胚胎诱导2．分化抑制3．细胞数量效应4．细胞外基质5.激素对细胞分化的作用一、细胞内因素（一）细胞核在细胞分化中的作用

在细胞分化过程中，细胞核起着最重要的作用。

首先，生物任何性状的出现都是由遗传物质决定的，而遗传物质位于细胞核内。其次，从胚胎全能细胞到多能细胞再到单能细胞以及分化细胞之所以能合成特异蛋白质，都是由于细胞核内的基因有选择性表达的结果；另外细胞质对细胞分化的决定作用是要通过调控细胞核的基因表达来实现的。各组织中的细胞的形态、结构、功能有很大差异，但在细胞核中仍然保留着生物体的全部基因，而且机体的基因型也不会改变。实验证明，在完全没有核的情况下，卵裂不会发生，也看不到细胞分化的现象，并且在早期便死亡。例如在蝾螈受精卵第一次卵裂前将卵结扎，使结扎一侧胞质有核，而另一侧无核，结果有核一侧进行卵裂，该实验表明了细胞核在细胞生命活动中的主导作用。（二）细胞质在细胞分化中的作用

受精卵每次分裂，细胞核物质经过复制倍增，并均等分配到两个子细胞中，而细胞质中组分经过了运动重新改组，不均等地分配到不同的子细胞中。

直接或间接决定一个胚的主要器官区域的位置，这种细胞质的不均质性对胚胎的早期发育有很大影响，在一定程度上决定了细胞的早期分化。

例如，Harris于1965年用终末分化的鸡胚细胞核与去核的Hela细胞融合后，鸡红细胞特异基因表达，说明Hela细胞质中含有红细胞基因表达的物质。

海胆卵有动物极和植物极，如果海胆卵第一次卵裂两者均等地分别进入两个子细胞，则两个细胞都不能正常发育，这一实例说明了卵细胞分化和发育起着决定作用。

这些结果均表明，在细胞分化过程中，细胞核的遗传潜力，受核所在的细胞质环境的控制，细胞质中的一些成分控制细胞核基因的开关。（三）核质的相互作用在细胞分化中的作用

细胞是一个整体，细胞核与细胞质有非常密切的协调关系，在任何的细胞活动中都不能将它们孤立对待。在细胞分化中，细胞核与细胞质的作用是相互的且紧密联系的。细胞质对细胞核有作用，细胞核对细胞质也有反作用，这种相互作用因不同种类、不同地域、不同时期的细胞而异。

一方面，在细胞核中的基因对细胞质的代谢起调节作用；

另一方面，细胞质对核内基因的活性有控制作用。

正是由于核质间这种相互作用的不断进行，不同基因在时空上按层次有序表达和关闭，直至终末分化，产生各种不同类型的细胞。二、细胞外因素（一）环境因素在细胞分化中的作用

细胞分化的过程是多种因素共同作用的结果。在真核细胞中，细胞的分化也受到环境中各种因子的影响。主要是受细胞微环境的影响。例如，鸡胚间质细胞既可分化为肌细胞，又可以分化为软骨细胞。辅酶Ⅰ含量决定其分化方向，若含量高，分化为肌细胞；若含量低则分化为软骨细胞。

此外，还有温度、光线等因素，如豚鼠的孕期为68天，如果在妊娠18~28天给母鼠增高温度3℃~4℃/h，胎鼠脑重减轻10%。另外，畸胎瘤（teratoma）就是在异常环境下形成的一种畸胎，即动物的卵细胞偶尔可以未经排卵就被激活，在卵巢中进行异位发育，这时细胞的增殖和分化失控，已分化的毛发、牙、骨、腺上皮等和未分化的干细胞杂乱聚集成无组织的肿块，称畸胎瘤。畸胎瘤的产生就表明环境影响早期胚胎细胞的决定和分化。各种途径所产生的畸胎瘤相似，都是异常环境干扰的结果，由此可见，环境在细胞有序分化中的重要性。（二）细胞间的相互作用在细胞分化中的作用1.胚胎诱导

在胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近的另一部分细胞产生影响并决定其分化方向的作用称为胚胎诱导（embryoniainduction）。对其他细胞起诱导作用的细胞称为诱导者(inductor)或组织者；被诱导发生分化的细胞称为反应细胞。诱导分化现象在动物胚胎发育过程中普遍存在。一般发生在内胚层和中胚层或外胚层和中胚层之间，从诱导的层次上看，可分为初级诱导、次级诱导和三级诱导。脊椎动物器官的形成是一系列多级胚胎诱导的结果。例如，脊索中胚层诱导其表面覆盖的外胚层发育为神经板是初级诱导，神经板卷成神经管后，前端又发育为原脑，原脑两侧突出的视杯在去诱导覆盖在上面的外胚层进而形成眼晶状体，初次诱导的产物晶状体又诱导覆在表面的外胚层形成角膜，是三级诱导，最终形成眼球。2.分化抑制

细胞间的相互作用除了有诱导作用外，还有相互抑制分化的作用，在胚胎发育过程中，已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用，称为分化抑制。例如，将一个正在发育的蛙胚放入一个含有一块成体脑组织的培养液中，则蛙胚不能产生正常的脑，这表明已分化的组织细胞可以产生某些物质，这种物质能抑制邻近细胞同样的分化，以避免相同的器官重复发生。具有这种作用的物质称为抑素，抑素具有组织特异性，并不属于同一基因家族，成员之间通常无同源性。

由此可见，细胞质间的分化抑制作用对于胚胎发育有重要的影响。3．细胞数量效应

如小鼠胚胎胰腺原基在体外进行组织培养时，可发育成具有功能的胰腺组织，但如果把胰原基切成8小块分别培养，则都不能形成胰腺组织，如果再把分开的小块合起来，又可形成胰腺组织，可见细胞数量对诱导组织形成是必要的。4．细胞外基质

细胞外基质在胚胎发育和细胞分化中具有重要的作用。如干细胞在Ⅳ型胶原和层粘连蛋白上演变为上皮细胞，在Ⅰ型胶原和纤粘连蛋白上形成成纤维细胞，在Ⅱ型胶原及软骨纤粘连蛋白上发育为软骨细胞。可见胶原对干细胞的定向分化有诱导作用，在发育与创伤组织中，透明质酸合成旺盛，能促进细胞的增殖和迁移，阻止细胞的分化，一旦细胞增殖够数则透明质酸被水解，取而代之的是硫酸皮肤素、硫酸软骨素等其他形式的氨基聚糖。5.激素对细胞分化的作用

在胚胎发育早期细胞质，外环境和胚胎诱导对细胞分化的作用是近距离的，而在胚胎发育晚期或胚后发育中，激素对细胞分化的作用是远距离细胞之间的相互作用的调节因素。激素产生后通过血液循环将特定信息运送到不同部位从而影响细胞的分化，激素作用于基因水平，然后通过对细胞质、细胞群体在形态发生上产生作用，它的作用在于引发靶细胞进行分化。如昆虫的保幼激素和脱皮激素，前者的功能是保持一定的比例，幼虫脱皮而长大，当保幼激素含量减少或不合成时，幼虫化蛹，变为成虫。成虫期又开始合成保幼激素，促进性腺发育。举例二，卵巢产生雌激素，睾丸产生雄激素，它们分别促进女性、男性第二性征的发育，可以认为性激素在性细胞分化中起决定性的作用。激素必须通过细胞的受体才起作用，所以不同激素作用的靶细胞是不同的。根据化学性质的不同，激素可以分为两种类型，一种为水溶性的肽类激素，另一种为脂溶性的甾类激素。脂溶性的甾类激素通过细胞膜质双分子层进入细胞质，与相应的受体形成复合物，该复合物与染色质结合，激活特定的基因进行转录，合成特异蛋白质。水溶性的肽类激素与分布在细胞膜表面的受体结合，活化腺苷酸环化酶，分解ATP，使ATP转变为cAMP，cAMP激活蛋白激酶，使靶蛋白磷酸化，产生效应，引起转录的调控。脂溶性的甾类激素通过细胞膜质双分子层进入细胞质，与相应的受体形成复合物，该复合物与染色质结合，激活特定的基因进行转录，合成特异蛋白质。水溶性的肽类激素与分布在细胞膜表面的受体结合，活化腺苷酸环化酶，分解ATP，使ATP转变为cAMP，cAMP激活蛋白激酶，使靶蛋白磷酸化，产生效应，引起转录的调控。第五节

细胞分化与肿瘤细胞一、肿瘤细胞的增殖特点二、细胞分化与肿瘤细胞的产生三、肿瘤细胞的逆转和诱导分化恶性肿瘤是一种细胞性疾病，是危害人类生命健康的最严重的疾病之一。因此，研究肿瘤细胞不但为了提供合理的治疗途径，而且也推动了对正常细胞分化的了解。肿瘤细胞是从正常细胞转化成不受控制的恶性增殖细胞，它们的形态、功能、代谢和增殖都发生了深刻的可遗传的变化。所以，细胞的恶性变（malinancy）属于细胞恶性分化。一、肿瘤细胞的增殖特点

癌细胞是指那些恶性增殖并且有侵袭性(invasiveness)和广泛转移(metastasis)能力的肿瘤细胞。癌细胞在宿主体内广泛的播放，而宿主却缺乏阻止它生长的有效机制，这使得恶性肿瘤成为高度危险而往往难以治愈的疾病，最终导致患者死亡。

肿瘤细胞有三个基本特征：①恶性增殖，即增殖失控。一般情况下，正常细胞在体外培养瓶中贴壁生长，增殖的细胞达到一定密度，汇合成单层以后即停止分裂，称密度依赖性抑制（densitydependentinhibition，DDI）。肿瘤细胞则失去了接触抑制，它们的增殖并不因细胞密度增殖到相互接触而停止，以致在培养瓶中形成多层堆积。体外培养的瘤细胞，失去了正常细胞原有的最高分裂的限制（一般传代次数不能超过40~60次），称为“永生(immortal)”的细胞系。②侵袭性，在体内，肿瘤细胞不但增殖失控形成新的肿块（瘤）而且由于代谢失控，分泌破坏细胞外基质的酶，侵袭破坏周围的正常组织。

③转移性，即通过血管和淋巴管扩散、转移到身体的其它部位滋生继发性肿瘤，形成新的肿块。二、细胞分化与肿瘤细胞的产生

细胞的正常增殖受到机体内复杂调控网络的精密调控，当调控系统发生紊乱后，引起细胞异常增殖与持续的分裂，导致肿瘤的发生。研究发现，细胞癌变与癌基因的活动有关。癌基因是控制细胞生长、增殖与分化并具有诱导细胞恶性转化潜能的一类基因。正常情况下，癌基因可维持细胞的生理功能；在致癌因素的作用下，癌基因活化并异常表达（持续表达，过度表达），使细胞持续增殖，导致癌变。Ras癌基因是人类肿瘤中最常被激活的癌基因，其激活的机制主要是点突变，其中k-ras基因更易成为突变的靶基因，已知90%的胰腺腺癌，50%的结直肠癌，约1/3的肺腺癌都有k-ras基因第12个密码子的突变。

n-ras活化主要发生于白血病