肿瘤遗传学培训课程课件

肿瘤遗传学肿瘤遗传学1优选肿瘤遗传学优选肿瘤遗传学2类型来源比例癌上皮细胞85%肉瘤结缔组织、骨或肌肉组织的细胞2%淋巴瘤免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞5%白血病骨髓造血细胞3%目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。类型来源比例癌上皮细胞85%肉瘤结缔组织、骨或肌肉组织的细3第一节染色体异常与肿瘤

一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异单克隆起源与异质性（heterogeneity）干系（stemline）与旁系（sideline）干系（stemline）与众数（modalnumber）第一节染色体异常与肿瘤一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变4第一节染色体异常与肿瘤

一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异第一节染色体异常与肿瘤一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变5第一节染色体异常与肿瘤

一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异标记染色体（markerchromosome）

在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体。第一节染色体异常与肿瘤一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变6Ph染色体1960，Nowell&Hunggerford——CML1973，Rowley

——t(9;22）二、Ph染色体的发现及其意义首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。Ph染色体二、Ph染色体的发现及其意义首次证7Ph染色体二、Ph染色体的发现及其意义der(22)t(9;22)(q34;q11.2)Ph染色体二、Ph染色体的发现及其意义der(22)8三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变9三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变10二、部分重要的肿瘤抑制基因1983,Cavenee,LOHof13q14第四节肿瘤发生的遗传学理论der(22)t(9;22)(q34;q11.P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16kDa。人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。癌基因(oncogene)：RB是一种起源于胚胎视网膜细胞的眼内恶性肿瘤，遗传方式为常染色体显性遗传，儿童早期即发病，发生率约1/21000～1/10000，多在4岁以前发病。二、Ph染色体的发现及其意义APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征der(22)t(9;22)(q34;q11.(2)MDM2癌基因的负调节标记染色体（markerchromosome）基因扩增(geneamplification)1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1969,Huebner&Hodaro,oncogenehypothesis1970,Temin,provirushypothesis1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)1971,Duesberg,v-srcinRSV1976,Bishop,C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)一、癌基因的发现及识别第二节癌基因二、部分重要的肿瘤抑制基因1910,Rous,Rous11LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC一、癌基因的发现及识别第二节癌基因LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SR12癌基因(oncogene)：是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。原癌基因(protooncogene,POG)

原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。二、癌基因、原癌基因及其功能

癌基因(oncogene)：二、癌基因、原癌基13生长因子生长因子受体信号转导因子转录因子程序性细胞死亡调节因子癌基因的分类二、癌基因、原癌基因及其功能生长因子癌基因的分类二、癌基因、14三、癌基因的激活机制

1.突变碱基替换缺失插入2.基因扩增(geneamplification)均质染色区(HSR)双微体(DMs)3.染色体重排基因激活基因融合

三、癌基因的激活机制1.突变152.基因扩增(geneamplification)三、癌基因的激活机制均质染色区(HSR)2.基因扩增(geneamplification16标记染色体（markerchromosome）二、部分重要的肿瘤抑制基因一、肿瘤发生的单克隆起源假说1987,李文华,rb二、癌基因、原癌基因及其功能75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16kDa。1969,Huebner&Hodaro,oncogenehypothesisNM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。基因扩增(geneamplification)一、癌基因的发现及识别猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。15个外显子，mRNA全长8.一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变der(22)t(9;22)(q34;q11.第四节肿瘤发生的遗传学理论一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异2.基因扩增(geneamplification)三、癌基因的激活机制双微体(DMs)标记染色体（markerchromosome）173.染色体重排三、癌基因的激活机制基因激活Burkitt淋巴瘤(BL)75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH16％:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL9％:t(2;8)(p12;q24)2q12:IGK8q24.1:c-myc3.染色体重排三、癌基因的激活机制183.染色体重排三、癌基因的激活机制基因融合慢性髓细胞白血病(Ph染色体)der(22)t(9;22)(q34;q11.2)9q34.1:C-ABL22q11:BCRC-ABL：6kbmRNA,145kDapr.BCR-ABL:8.5kbmRNA,210kDapr.3.染色体重排三、癌基因的激活机制19肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessiveoncogene)。第三节肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)20一、肿瘤抑制基因的发现1969,Ephrussi&Harris,小鼠体细胞杂交实验1971,Knudson,two-hittheory1976,Francke,del(13q14)1983,Cavenee,LOHof13q141987,李文华,rb一、肿瘤抑制基因的发现1969,Ephruss21二、部分重要的肿瘤抑制基因1.rb基因定位于13q14.127个外显子mRNA全长4.7kbRB蛋白由928个氨基酸组成，分子量为110kDa,为一种核磷酸蛋白质低磷酸化→抑制细胞增殖二、部分重要的肿瘤抑制基因1.r22二、部分重要的肿瘤抑制基因2.p53基因定位于17p13.1，11个外显子。P53蛋白由393个氨基酸组成，分子量为53kDa,为一种磷酸化蛋白质。二、部分重要的肿瘤抑制基因2.p23二、部分重要的肿瘤抑制基因2.p53基因p53基因功能失活机制(1)p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力(2)MDM2癌基因的负调节(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用二、部分重要的肿瘤抑制基因2.p53基因p524cDNA全长594bp。第一节染色体异常与肿瘤第四节肿瘤发生的遗传学理论五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说WT1基因(MIM607102)：11p13der(22)t(9;22)(q34;q11.MIM180200二、部分重要的肿瘤抑制基因BCR-ABL:8.1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)一、癌基因的发现及识别一、肿瘤发生的单克隆起源假说(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用MTS2基因（P15基因）一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。慢性髓细胞白血病(Ph染色体)(1)p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kDa。第五节遗传性恶性肿瘤二、部分重要的肿瘤抑制基因3.WT1基因定位于11p13，10个外显子，mRNA全长3kb,转录本存在选择性剪接。WT1基因表达具有组织局限性。cDNA全长594bp。二、部分重要的肿瘤抑制25二、部分重要的肿瘤抑制基因4.MTS1基因（p16基因）定位于9p21，3个外显子。P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16kDa。P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介导的RB磷酸化。二、部分重要的肿瘤抑制基因4.MTS26二、部分重要的肿瘤抑制基因5.MTS2基因（P15基因）定位于9p21，mRNA全长837bp。P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kDa。二、部分重要的肿瘤抑制基因5.MTS2基27二、部分重要的肿瘤抑制基因6.NF1基因定位于17q11.2；mRNA全长11~13kb,编码区7.5kb。NF1蛋白由2485个氨基酸组成。二、部分重要的肿瘤抑制基因6.NF128二、部分重要的肿瘤抑制基因7.NF2基因定位于22q12.2。二、部分重要的肿瘤抑制基因7.NF2基29二、部分重要的肿瘤抑制基因8.p21基因定位于6p21.1；P21蛋白由164个氨基酸组成，分子量为21kDa,为P53的靶蛋白。P21蛋白通过抑制cyclin-CDK复合物和增殖细胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期，阻止DNA的复制，抑制细胞增殖。二、部分重要的肿瘤抑制基因8.p21基因定30二、部分重要的肿瘤抑制基因9.p27基因定位于12p13；cDNA全长594bp。P27蛋白由198个氨基酸组成，分子量为27kDa。二、部分重要的肿瘤抑制基因9.p2731二、部分重要的肿瘤抑制基因10.BRCA1基因定位于17q21；22个外显子，mRNA全长7.8kb。BRCA1蛋白由1863个氨基酸组成。二、部分重要的肿瘤抑制基因10.BR32二、部分重要的肿瘤抑制基因11.BRCA2基因定位于13q12-13；mRNA全长11kb。BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。二、部分重要的肿瘤抑制基因11.BR33二、部分重要的肿瘤抑制基因12.DCC基因定位于18q21.2；29个外显子。DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。二、部分重要的肿瘤抑制基因12.DC34二、部分重要的肿瘤抑制基因13.APC基因定位于5q21；15个外显子，mRNA全长8.5kb。APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。二、部分重要的肿瘤抑制基因13.APC35二、部分重要的肿瘤抑制基因14.p73基因定位于1p36.33；13个外显子。P73蛋白分子量为73kDa。二、部分重要的肿瘤抑制基因14.p7336二、部分重要的肿瘤抑制基因15.NM23基因NM23-H1&NM23-H2均定位于17q21.3NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。二、部分重要的肿瘤抑制基因15.NM23基因NM37一、肿瘤发生的单克隆起源假说体细胞突变(somaticmutation)克隆选择(clonalselection)模式第四节肿瘤发生的遗传学理论肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。一、肿瘤发生的单克隆起源假说体细胞突变(somatic38二、肿瘤发生的染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。“恒定或特异的”标记染色体第四节肿瘤发生的遗传学理论二、肿瘤发生的染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞，具39三、肿瘤发生的癌基因理论人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。第四节肿瘤发生的遗传学理论三、肿瘤发生的癌基因理论人类肿瘤的发生发展与体细胞中累40三、肿瘤发生的癌基因理论原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。第四节肿瘤发生的遗传学理论三、肿瘤发生的癌基因理论原癌基因是正常细胞中的一些基因，41四、肿瘤发生的二次突变假说第四节肿瘤发生的遗传学理论非遗传性肿瘤受精卵一次突变体细胞二次突变体细胞恶性增殖细胞受精卵体细胞一次突变体细胞二次突变体细胞恶性增殖细胞遗传性肿瘤四、肿瘤发生的二次突变假说第四节肿瘤发生的遗传学理论非遗42五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说第四节肿瘤发生的遗传学理论细胞增殖异常干细胞化正常细胞细胞克隆性扩增良性肿瘤形成致癌因素启动期促进期促癌因素恶性肿瘤侵袭与转移恶性肿瘤形成进展期转移期五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说第四节肿瘤发生的遗传学理43一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征1.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)MIM180200RB是一种起源于胚胎视网膜细胞的眼内恶性肿瘤，遗传方式为常染色体显性遗传，儿童早期即发病，发生率约1/21000～1/10000，多在4岁以前发病。第五节遗传性恶性肿瘤一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征1.视网膜44C-ABL：6kbmRNA,145kDapr.MTS2基因（P15基因）猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。MIM180200WT1基因表达具有组织局限性。APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。WT5基因(MIM601583)：7p14-p13WT1基因表达具有组织局限性。五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGHmRNA全长4.WT3基因(MIM194090)：16q一、肿瘤发生的单克隆起源假说一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异二、部分重要的肿瘤抑制基因五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说Wilms瘤是由于由于保留有胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致，发病率约为1/10000，占婴儿肿瘤的8%，3/4的肿瘤发生在4岁前，90%在20岁内发生。2.二、部分重要的肿瘤抑制基因DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征1.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。第五节遗传性恶性肿瘤C-ABL：6kbmRNA,145kDapr.45一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)MIM194070又称肾母细胞瘤(nephroblastoma)是一种婴幼儿常染色体显性遗传的恶性胚胎肿瘤。第五节遗传性恶性肿瘤一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征2.46一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)Wilms瘤是由于由于保留有胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致，发病率约为1/10000，占婴儿肿瘤的8%，3/4的肿瘤发生在4岁前，90%在20岁内发生。第五节遗传性恶性肿瘤一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征2.Wilms瘤47一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)第五节遗传性恶性肿瘤WT1基因(MIM607102)：11p13WT2基因(MIM194071)：11p15.5WT3基因(MIM194090)：16qWT4基因(MIM601363)：17q12-q21WT5基因(MIM601583)：7p14-p13一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征2.Wilms48二、部分重要的肿瘤抑制基因(2)MDM2癌基因的负调节二、部分重要的肿瘤抑制基因一、肿瘤发生的单克隆起源假说三、癌基因的激活机制均质染色区(HSR)双微体(DMs)P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kDa。猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征der(22)t(9;22)(q34;q11.人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。程序性细胞死亡调节因子二、部分重要的肿瘤抑制基因标记染色体（markerchromosome）P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16kDa。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。三、肿瘤发生的癌基因理论第五节遗传性恶性肿瘤是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。第三节肿瘤抑制基因一、癌基因的发现及识别p53基因功能失活机制低磷酸化→抑制细胞增殖NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。二、部分重要的肿瘤抑制基因三、癌基因的激活机制15个外显子，mRNA全长8.二、部分重要的肿瘤抑制基因der(22)t(9;22)(q34;q11.APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。16％:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL定位于13q14.一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kDa。NF1蛋白由2485个氨基酸组成。是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。mRNA全长4.一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征3.家族性腺瘤性息肉综合征(FAP)

家族性腺瘤性息肉是常染色体显性遗传病，以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始向多发性息肉发展，直至产生癌变。第五节遗传性恶性肿瘤二、部分重要的肿瘤抑制基因一、癌基因的发现及识别一、常染色体49肿瘤遗传学肿瘤遗传学50优选肿瘤遗传学优选肿瘤遗传学51类型来源比例癌上皮细胞85%肉瘤结缔组织、骨或肌肉组织的细胞2%淋巴瘤免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞5%白血病骨髓造血细胞3%目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。类型来源比例癌上皮细胞85%肉瘤结缔组织、骨或肌肉组织的细52第一节染色体异常与肿瘤

一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异单克隆起源与异质性（heterogeneity）干系（stemline）与旁系（sideline）干系（stemline）与众数（modalnumber）第一节染色体异常与肿瘤一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变53第一节染色体异常与肿瘤

一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异第一节染色体异常与肿瘤一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变54第一节染色体异常与肿瘤

一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异标记染色体（markerchromosome）

在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体。第一节染色体异常与肿瘤一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变55Ph染色体1960，Nowell&Hunggerford——CML1973，Rowley

——t(9;22）二、Ph染色体的发现及其意义首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。Ph染色体二、Ph染色体的发现及其意义首次证56Ph染色体二、Ph染色体的发现及其意义der(22)t(9;22)(q34;q11.2)Ph染色体二、Ph染色体的发现及其意义der(22)57三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变58三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变59二、部分重要的肿瘤抑制基因1983,Cavenee,LOHof13q14第四节肿瘤发生的遗传学理论der(22)t(9;22)(q34;q11.P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16kDa。人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。癌基因(oncogene)：RB是一种起源于胚胎视网膜细胞的眼内恶性肿瘤，遗传方式为常染色体显性遗传，儿童早期即发病，发生率约1/21000～1/10000，多在4岁以前发病。二、Ph染色体的发现及其意义APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征der(22)t(9;22)(q34;q11.(2)MDM2癌基因的负调节标记染色体（markerchromosome）基因扩增(geneamplification)1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1969,Huebner&Hodaro,oncogenehypothesis1970,Temin,provirushypothesis1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)1971,Duesberg,v-srcinRSV1976,Bishop,C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)一、癌基因的发现及识别第二节癌基因二、部分重要的肿瘤抑制基因1910,Rous,Rous60LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC一、癌基因的发现及识别第二节癌基因LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SR61癌基因(oncogene)：是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。原癌基因(protooncogene,POG)

原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。二、癌基因、原癌基因及其功能

癌基因(oncogene)：二、癌基因、原癌基62生长因子生长因子受体信号转导因子转录因子程序性细胞死亡调节因子癌基因的分类二、癌基因、原癌基因及其功能生长因子癌基因的分类二、癌基因、63三、癌基因的激活机制

1.突变碱基替换缺失插入2.基因扩增(geneamplification)均质染色区(HSR)双微体(DMs)3.染色体重排基因激活基因融合

三、癌基因的激活机制1.突变642.基因扩增(geneamplification)三、癌基因的激活机制均质染色区(HSR)2.基因扩增(geneamplification65标记染色体（markerchromosome）二、部分重要的肿瘤抑制基因一、肿瘤发生的单克隆起源假说1987,李文华,rb二、癌基因、原癌基因及其功能75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16kDa。1969,Huebner&Hodaro,oncogenehypothesisNM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。基因扩增(geneamplification)一、癌基因的发现及识别猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。15个外显子，mRNA全长8.一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变der(22)t(9;22)(q34;q11.第四节肿瘤发生的遗传学理论一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异2.基因扩增(geneamplification)三、癌基因的激活机制双微体(DMs)标记染色体（markerchromosome）663.染色体重排三、癌基因的激活机制基因激活Burkitt淋巴瘤(BL)75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH16％:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL9％:t(2;8)(p12;q24)2q12:IGK8q24.1:c-myc3.染色体重排三、癌基因的激活机制673.染色体重排三、癌基因的激活机制基因融合慢性髓细胞白血病(Ph染色体)der(22)t(9;22)(q34;q11.2)9q34.1:C-ABL22q11:BCRC-ABL：6kbmRNA,145kDapr.BCR-ABL:8.5kbmRNA,210kDapr.3.染色体重排三、癌基因的激活机制68肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessiveoncogene)。第三节肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)69一、肿瘤抑制基因的发现1969,Ephrussi&Harris,小鼠体细胞杂交实验1971,Knudson,two-hittheory1976,Francke,del(13q14)1983,Cavenee,LOHof13q141987,李文华,rb一、肿瘤抑制基因的发现1969,Ephruss70二、部分重要的肿瘤抑制基因1.rb基因定位于13q14.127个外显子mRNA全长4.7kbRB蛋白由928个氨基酸组成，分子量为110kDa,为一种核磷酸蛋白质低磷酸化→抑制细胞增殖二、部分重要的肿瘤抑制基因1.r71二、部分重要的肿瘤抑制基因2.p53基因定位于17p13.1，11个外显子。P53蛋白由393个氨基酸组成，分子量为53kDa,为一种磷酸化蛋白质。二、部分重要的肿瘤抑制基因2.p72二、部分重要的肿瘤抑制基因2.p53基因p53基因功能失活机制(1)p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力(2)MDM2癌基因的负调节(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用二、部分重要的肿瘤抑制基因2.p53基因p573cDNA全长594bp。第一节染色体异常与肿瘤第四节肿瘤发生的遗传学理论五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说WT1基因(MIM607102)：11p13der(22)t(9;22)(q34;q11.MIM180200二、部分重要的肿瘤抑制基因BCR-ABL:8.1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)一、癌基因的发现及识别一、肿瘤发生的单克隆起源假说(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用MTS2基因（P15基因）一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。慢性髓细胞白血病(Ph染色体)(1)p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kDa。第五节遗传性恶性肿瘤二、部分重要的肿瘤抑制基因3.WT1基因定位于11p13，10个外显子，mRNA全长3kb,转录本存在选择性剪接。WT1基因表达具有组织局限性。cDNA全长594bp。二、部分重要的肿瘤抑制74二、部分重要的肿瘤抑制基因4.MTS1基因（p16基因）定位于9p21，3个外显子。P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16kDa。P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介导的RB磷酸化。二、部分重要的肿瘤抑制基因4.MTS75二、部分重要的肿瘤抑制基因5.MTS2基因（P15基因）定位于9p21，mRNA全长837bp。P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kDa。二、部分重要的肿瘤抑制基因5.MTS2基76二、部分重要的肿瘤抑制基因6.NF1基因定位于17q11.2；mRNA全长11~13kb,编码区7.5kb。NF1蛋白由2485个氨基酸组成。二、部分重要的肿瘤抑制基因6.NF177二、部分重要的肿瘤抑制基因7.NF2基因定位于22q12.2。二、部分重要的肿瘤抑制基因7.NF2基78二、部分重要的肿瘤抑制基因8.p21基因定位于6p21.1；P21蛋白由164个氨基酸组成，分子量为21kDa,为P53的靶蛋白。P21蛋白通过抑制cyclin-CDK复合物和增殖细胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期，阻止DNA的复制，抑制细胞增殖。二、部分重要的肿瘤抑制基因8.p21基因定79二、部分重要的肿瘤抑制基因9.p27基因定位于12p13；cDNA全长594bp。P27蛋白由198个氨基酸组成，分子量为27kDa。二、部分重要的肿瘤抑制基因9.p2780二、部分重要的肿瘤抑制基因10.BRCA1基因定位于17q21；22个外显子，mRNA全长7.8kb。BRCA1蛋白由1863个氨基酸组成。二、部分重要的肿瘤抑制基因10.BR81二、部分重要的肿瘤抑制基因11.BRCA2基因定位于13q12-13；mRNA全长11kb。BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。二、部分重要的肿瘤抑制基因11.BR82二、部分重要的肿瘤抑制基因12.DCC基因定位于18q21.2；29个外显子。DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。二、部分重要的肿瘤抑制基因12.DC83二、部分重要的肿瘤抑制基因13.APC基因定位于5q21；15个外显子，mRNA全长8.5kb。APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。二、部分重要的肿瘤抑制基因13.APC84二、部分重要的肿瘤抑制基因14.p73基因定位于1p36.33；13个外显子。P73蛋白分子量为73kDa。二、部分重要的肿瘤抑制基因14.p7385二、部分重要的肿瘤抑制基因15.NM23基因NM23-H1&NM23-H2均定位于17q21.3NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。二、部分重要的肿瘤抑制基因15.NM23基因NM86一、肿瘤发生的单克隆起源假说体细胞突变(somaticmutation)克隆选择(clonalselection)模式第四节肿瘤发生的遗传学理论肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。一、肿瘤发生的单克隆起源假说体细胞突变(somatic87二、肿瘤发生的染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。“恒定或特异的”标记染色体第四节肿瘤发生的遗传学理论二、肿瘤发生的染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞，具88三、肿瘤发生的癌基因理论人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。第四节肿瘤发生的遗传学理论三、肿瘤发生的癌基因理论人类肿瘤的发生发展与体细胞中累89三、肿瘤发生的癌基因理论原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。第四节肿瘤发生的遗传学理论三、肿瘤发生的癌基因理论原癌基因是正常细胞中的一些基因，90四、肿瘤发生的二次突变假说第四节肿瘤发生的遗传学理论非遗传性肿瘤受精卵一次突变体细胞二次突变体细胞恶性增殖细胞受精卵体细胞一次突变体细胞二次突变体细胞恶性增殖细胞遗传性肿瘤四、肿瘤发生的二次突变假说第四节肿瘤发生的遗传学理论非遗91五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说第四节肿瘤发生的遗传学理论细胞增殖异常干细胞化正常细胞细胞克隆性扩增良性肿瘤形成致癌因素启动期促进期促癌因素恶性肿瘤侵袭与转移恶性肿瘤形成进展期转移期五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说第四节肿瘤发生的遗传学理92一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征1.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)MIM180200RB是一种起源于胚胎视网膜细胞的眼内恶性肿瘤，遗传方式为常染色体显性遗传，儿童早期即发病，发生率约1/21000～1/10000，多在4岁以前发病。第五节遗传性恶性肿瘤一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征1.视网膜93C-ABL：6kbmRNA,145kDapr.MTS2基因（P15基因）猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。MIM180200WT1基因表达具有组织局限性。APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。WT5基因(MIM601583)：7p14-p13WT1基因表达具有组织局限性。五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGHmRNA全长4.WT3基因(