抗结核药物课件

92抗结核药物16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。17、童孺纵行歌，斑白欢游诣。18、福不虚至，祸不易来。19、久在樊笼里，复得返自然。20、羁鸟恋旧林，池鱼思故渊。92抗结核药物92抗结核药物16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。17、童孺纵行歌，斑白欢游诣。18、福不虚至，祸不易来。19、久在樊笼里，复得返自然。20、羁鸟恋旧林，池鱼思故渊。第二节抗结核药物

Tuberculostatics药物化学教研室刘玲分类：合成抗结核药--异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇抗生素--氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素）、利福霉素、环丝霉素、紫霉素、卷曲霉素等92抗结核药物16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。92抗结核药1抗结核药物课件2抗结核药物课件3抗结核药物课件4抗结核药物课件5发现氨硫脲有抗结核活性肝毒性，现少用异烟醛缩氨硫脲中间体有较好的抗结核活性--异烟肼发现氨硫脲异烟醛缩氨硫脲中间体有较好的抗结核活性6作用对复制的病原微生物有杀死作用而对非复制的病原微生物只有抑制作用作用对复制的病原微生物有杀死作用7作用机制作用机制8作用机制另一说法：说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性阻断去饱和酶，抑制C24和C26饱和脂肪酸转化为C24和C26不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体霉菌酸是细菌细胞壁的关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性消失作用机制另一说法：说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性9理化性质1稳定性2与金属离子缩合3分解4还原性理化性质1稳定性10稳定性本品受光、重金属、pH等因素影响后变质，分解出游离肼，使毒性增大--变质后不可药用稳定性本品受光、重金属、pH等因素影响后变质，分解出游离肼，11异烟肼与金属离子缩合可与Cu2+、Fe3+、Zn2+等金属离子络合微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色--配制时，应避免与金属容器接触异烟肼与金属离子缩合可与Cu2+、Fe3+、Zn2+等金属离12异烟肼的分解在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等异烟肼的分解在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产13异烟肼的还原性--肼的结构弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化异烟肼，生成异烟酸，放出氮气与硝酸银作用，析出金属银异烟肼的还原性--肼的结构弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条14药动：空腹服用--食物和各种耐酸性药物，特别是含有铝的耐酸性药物，可以干扰或延迟吸收药动：空腹服用15代谢代谢16代谢-N-乙酰化大部分代谢为失活产物主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50%到90%，由尿排出--N-乙酰异烟肼的活性仅1%--乙酰化作用受到乙酰化酶控制乙酰化速度的差异--对乙酰化速度较快的病人需调整使用剂量注意种族差异

代谢-N-乙酰化大部分代谢为失活产物17代谢-水解、结合Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼Isoniazid与甘氨酸结合--在尿中可检测到20%到40%的Isoniazid甘氨酸结合体异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物代谢-水解、结合Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼18代谢-肝毒性乙酰肼具有肝毒性，可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成--乙酰肼被认为是微粒体P-450的底物乙酰肼可被N-乙酰化转化酶酰化成二乙酰肼双乙酰肼的存在更有意义代谢-肝毒性乙酰肼具有肝毒性，可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的19合成合成20构效关系：构效关系：21异烟肼的腙类衍生物丙酮酸异烟腙钙PyruvicacidcalciumFtivazide异烟腙Ftivazide葡烟腙Glyconiazzid异烟肼的腙类衍生物丙酮酸异烟腙钙异烟腙葡烟腙22作用机制：推测异烟腙的抗结核活性来自异烟肼本身--在胃肠道不稳定，释放出异烟肼作用特点：抗结核活性与异烟肼相似但毒性略低，不损害肝功能常与乙胺丁醇、乙硫异烟胺合用作用机制：推测异烟腙的抗结核活性来自异烟肼本23结构类似抗结核药物乙硫异烟胺吡嗪酰胺结构类似抗结核药物乙硫异烟胺吡嗪酰胺24对氨基水杨酸钠从代谢拮抗原理于1946年找到（苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸）作用机制：与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖与异烟肼合用，可减少异烟肼的乙酰化--对氨基水杨酸可作为乙酰化底物--对迅速乙酰化病人，此作用很有实用价值作用：用于耐药性、复发性结核的治疗及某些结核杆菌不耐受时使用

对氨基水杨酸钠从代谢拮抗原理于1946年找到（苯甲酸和水杨酸25帕司烟别名：百生肼、对氨基水杨酸异烟肼拼合原理帕司烟别名：百生肼、对氨基水杨酸异烟肼26盐酸乙胺丁醇EthambutolHydrochloride随机筛选得到两个手性碳，三个旋光异构体（+）〉（+-）12倍，（+）〉（-）200~500倍；药用右旋体治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核，可单用，但多与异烟肼，链霉素合用盐酸乙胺丁醇EthambutolHydrochloride27利福平（Rifampicin）甲哌利福霉素3-[[(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]利福霉素3-[[4-Methyl-1-piperazinyl）imino]methyl]rifamycin利福平（Rifampicin）甲哌利福霉素28结构特点27个碳原子的大环内酰胺环中含一个萘核平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环结构特点27个碳原子的大环内酰胺29结构剖析结构剖析30性状鲜或暗红色结晶性粉末两种晶性1-型结晶稳定性好，抗结核活性高性状鲜或暗红色结晶性粉末31来源利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质均有碱性，性质不稳定仅利福霉素B分离得到纯品抗菌作用弱来源利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D32结构改造-利福霉素SV利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉素SV对G-和结核杆菌的作用较利福霉素B强口服吸收差，对G-作用弱结构改造-利福霉素SV利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉33半合成抗生素-利福平（Rifampicin）利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙抗结核活性比SV高32倍细菌对其耐药性出现较快半合成抗生素-利福平（Rifampicin）利福霉素SV与134利福平的衍生物利福定Rifandine利福喷汀Rifapentine利福平的衍生物利福定利福喷汀35利福平还原性1，4-萘二酚结构--在碱性条件下易氧化成醌利福平还原性1，4-萘二酚结构36酸性分解醛缩氨基哌嗪--在强酸中C=N易分解成醛基和氨基哌嗪酸度应在pH4~6.5范围内酸性分解醛缩氨基哌嗪37作用利福平对G+和G-的RNA聚合酶都有较强的抑制作用对G+的穿透性差，对G+引起的感染治疗作用小不良反应：视力模糊，眼痛，红绿色盲或视力减退，视野缩小--较常发生作用利福平对G+和G-的RNA聚合酶都有较强的抑制作用38作用机理抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP）--对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性--对G+和G-的DDRP有较强的抑制作用--对G+的穿透性很差，对G+引起的感染的治疗作用较小DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断作用机理抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP）39利福平与酶的结合DDRP酶含有两个锌原子导致对RNA合成的抑制--萘核π-π键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上--C5和C6上氧原子与锌原子螯和--C17和C19上的氧与DDRP以很强的氢键结合利福平与酶的结合DDRP酶含有两个锌原子40结构与活性的关系1在分子中的C5，6，17，19位应存在自由羟基2这些基团在一个平面上--对与DDRP的结合有着十分重要的作用3C17和C19乙酰物无活性结构与活性的关系1在分子中的C5，6，17，19位应存在自41结构与活性的关系4大环上的双键被还原后，活性下降5将大环打开也将失去其生物活性6在C8上引入其它基团往往使抗菌活性增强--亚氨基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高结构与活性的关系4大环上的双键被还原后，活性下降42吸收利福平在肠道中被迅速吸收食物可干扰吸收--应空腹服用吸收利福平在肠道中被迅速吸收43体内代谢体内代谢44代谢-脱乙酰产物脱乙酰基产物抗菌活性为利福平的1/8~1/10在尿中发现乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物代谢-脱乙酰产物脱乙酰基产物45代谢-水解产物3-甲酰基利福霉素SV--低抗菌活性代谢-水解产物3-甲酰基利福霉素SV46代谢-酶的诱导剂利福平为酶的诱导剂增强代谢活性，促进水解最初2周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短但经过一段时间后，血药浓度即能相对稳定代谢-酶的诱导剂利福平为酶的诱导剂47代谢-红色代谢物具有色素基团--尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色代谢-红色代谢物具有色素基团48谢谢！谢谢！49谢谢！61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈。——CocoChanel

62、少而好学，如日出之阳；壮而好学，如日中之光；志而好学，如炳烛之光。——刘向

63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。——孔丘

64、人生就是学校。在那里，与其说好的教师是幸福，不如说好的教师是不幸。——海贝尔

65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦。——杰纳勒尔·乔治·S·巴顿谢谢！61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈。——CocoCha5092抗结核药物16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。17、童孺纵行歌，斑白欢游诣。18、福不虚至，祸不易来。19、久在樊笼里，复得返自然。20、羁鸟恋旧林，池鱼思故渊。92抗结核药物92抗结核药物16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。17、童孺纵行歌，斑白欢游诣。18、福不虚至，祸不易来。19、久在樊笼里，复得返自然。20、羁鸟恋旧林，池鱼思故渊。第二节抗结核药物

Tuberculostatics药物化学教研室刘玲分类：合成抗结核药--异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇抗生素--氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素）、利福霉素、环丝霉素、紫霉素、卷曲霉素等92抗结核药物16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。92抗结核药51抗结核药物课件52抗结核药物课件53抗结核药物课件54抗结核药物课件55发现氨硫脲有抗结核活性肝毒性，现少用异烟醛缩氨硫脲中间体有较好的抗结核活性--异烟肼发现氨硫脲异烟醛缩氨硫脲中间体有较好的抗结核活性56作用对复制的病原微生物有杀死作用而对非复制的病原微生物只有抑制作用作用对复制的病原微生物有杀死作用57作用机制作用机制58作用机制另一说法：说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性阻断去饱和酶，抑制C24和C26饱和脂肪酸转化为C24和C26不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体霉菌酸是细菌细胞壁的关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性消失作用机制另一说法：说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性59理化性质1稳定性2与金属离子缩合3分解4还原性理化性质1稳定性60稳定性本品受光、重金属、pH等因素影响后变质，分解出游离肼，使毒性增大--变质后不可药用稳定性本品受光、重金属、pH等因素影响后变质，分解出游离肼，61异烟肼与金属离子缩合可与Cu2+、Fe3+、Zn2+等金属离子络合微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色--配制时，应避免与金属容器接触异烟肼与金属离子缩合可与Cu2+、Fe3+、Zn2+等金属离62异烟肼的分解在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等异烟肼的分解在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产63异烟肼的还原性--肼的结构弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化异烟肼，生成异烟酸，放出氮气与硝酸银作用，析出金属银异烟肼的还原性--肼的结构弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条64药动：空腹服用--食物和各种耐酸性药物，特别是含有铝的耐酸性药物，可以干扰或延迟吸收药动：空腹服用65代谢代谢66代谢-N-乙酰化大部分代谢为失活产物主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50%到90%，由尿排出--N-乙酰异烟肼的活性仅1%--乙酰化作用受到乙酰化酶控制乙酰化速度的差异--对乙酰化速度较快的病人需调整使用剂量注意种族差异

代谢-N-乙酰化大部分代谢为失活产物67代谢-水解、结合Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼Isoniazid与甘氨酸结合--在尿中可检测到20%到40%的Isoniazid甘氨酸结合体异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物代谢-水解、结合Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼68代谢-肝毒性乙酰肼具有肝毒性，可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成--乙酰肼被认为是微粒体P-450的底物乙酰肼可被N-乙酰化转化酶酰化成二乙酰肼双乙酰肼的存在更有意义代谢-肝毒性乙酰肼具有肝毒性，可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的69合成合成70构效关系：构效关系：71异烟肼的腙类衍生物丙酮酸异烟腙钙PyruvicacidcalciumFtivazide异烟腙Ftivazide葡烟腙Glyconiazzid异烟肼的腙类衍生物丙酮酸异烟腙钙异烟腙葡烟腙72作用机制：推测异烟腙的抗结核活性来自异烟肼本身--在胃肠道不稳定，释放出异烟肼作用特点：抗结核活性与异烟肼相似但毒性略低，不损害肝功能常与乙胺丁醇、乙硫异烟胺合用作用机制：推测异烟腙的抗结核活性来自异烟肼本73结构类似抗结核药物乙硫异烟胺吡嗪酰胺结构类似抗结核药物乙硫异烟胺吡嗪酰胺74对氨基水杨酸钠从代谢拮抗原理于1946年找到（苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸）作用机制：与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖与异烟肼合用，可减少异烟肼的乙酰化--对氨基水杨酸可作为乙酰化底物--对迅速乙酰化病人，此作用很有实用价值作用：用于耐药性、复发性结核的治疗及某些结核杆菌不耐受时使用

对氨基水杨酸钠从代谢拮抗原理于1946年找到（苯甲酸和水杨酸75帕司烟别名：百生肼、对氨基水杨酸异烟肼拼合原理帕司烟别名：百生肼、对氨基水杨酸异烟肼76盐酸乙胺丁醇EthambutolHydrochloride随机筛选得到两个手性碳，三个旋光异构体（+）〉（+-）12倍，（+）〉（-）200~500倍；药用右旋体治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核，可单用，但多与异烟肼，链霉素合用盐酸乙胺丁醇EthambutolHydrochloride77利福平（Rifampicin）甲哌利福霉素3-[[(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]利福霉素3-[[4-Methyl-1-piperazinyl）imino]methyl]rifamycin利福平（Rifampicin）甲哌利福霉素78结构特点27个碳原子的大环内酰胺环中含一个萘核平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环结构特点27个碳原子的大环内酰胺79结构剖析结构剖析80性状鲜或暗红色结晶性粉末两种晶性1-型结晶稳定性好，抗结核活性高性状鲜或暗红色结晶性粉末81来源利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质均有碱性，性质不稳定仅利福霉素B分离得到纯品抗菌作用弱来源利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D82结构改造-利福霉素SV利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉素SV对G-和结核杆菌的作用较利福霉素B强口服吸收差，对G-作用弱结构改造-利福霉素SV利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉83半合成抗生素-利福平（Rifampicin）利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙抗结核活性比SV高32倍细菌对其耐药性出现较快半合成抗生素-利福平（Rifampicin）利福霉素SV与184利福平的衍生物利福定Rifandine利福喷汀Rifapentine利福平的衍生物利福定利福喷汀85利福平还原性1，4-萘二酚结构--在碱性条件下易氧化成醌利福平还原性1，4-萘二酚结构86酸性分解醛缩氨基哌嗪--在强酸中C=N易分解成醛基和氨基哌嗪酸度应在pH4~6.5范围内酸性分解醛缩氨基哌嗪87作用利福平对G+和G-的RNA聚合酶都有较强的抑制作用对G+的穿透性差，对G+引起的感染治疗作用小不良反应：视力模糊，眼痛，红绿色盲或视力减退，视野缩小--较常发生作用利福平对G+和G-的RNA聚合酶都有较强的抑制作用88作用机理抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP）--对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性--对G+和G-的DDRP有较强的抑制作用--对G+的穿透性很差，对G+引起的感染的治疗作用较小DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断作用机理抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP）89利福平与酶的结合DDRP酶含有两个锌原子导致对RNA合成的抑制--萘核π-π键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上--C5和C6上氧原子与锌原子螯和--C17和C19上的氧与DDRP以很强的氢键结合