多重耐药时代初始经验性抗菌治疗新思维课件

阴智敏主任医师肺病一科主任中华中医药学会内科分会肺系病专业常务委员中国民族医药学会肺病分会常务委员世界中医药学会联合会第一届呼吸病专业委员会理事中国民族医药教育分会理事陕西省中医药学会呼吸病专业副主任委员咸阳市医学会血液专业委员会副主任委员咸阳市医学会呼吸专业委员会常务委员咸阳市医学会医疗事故技术鉴定专家库成员。阴智敏主任医师肺病一科主任1

多重耐药时代，

初始经验性抗菌治疗新思维

陕西中医药大学附属医院呼吸一科

阴智敏

多重耐药时代，

初始经验性抗菌治疗新思维

陕西中医2病例

曲淑悦，女，67岁，陕西武功县渭源机械厂，住院号：1145252010-10-25-10am入院。主诉：持续性发热，咳嗽2月余。现病史：患者2月前患者受凉后出现发热，夜间尤甚，体温最高39.3℃，曾就诊于咸阳215医院及唐都医院，西京医院住院治疗，胸片示：间质性肺炎，给予多种抗生素及抗痨等支持对症治疗（抗生素共使用12种），症状不缓解。现患者仍持续发热，为求进一步诊治，遂来我院。

病例曲淑悦，女，67岁，陕西武功县渭源机械厂，住院号3

病例

T：39.3℃；P：106次/分；R：21次/分：Bp：110/60mmHg。热病容，精神极差，骨瘦如柴，抬入病房，全身皮肤、粘膜无黄染、皮疹及出血点，各浅表淋巴结不大。头颅无畸形，睑结膜色淡，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大正圆，直径约2.5mm，对光反射正常。眼睑无下垂，水肿和压痛。口唇爪甲色淡，咽部充血，扁桃体无肿大。颈软，无抵抗，桶状胸，双肺叩诊呈清音，听诊两肺呼吸音粗，双肺底可闻及细小湿性罗音。心界叩诊不大，HR106次/分，律齐，心音亢进，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢水肿（++）。病例T：39.3℃；P：106次/分；R：21次/4入院时1.血常规示：WBC12.8x109,HGB92X1012

PLT398X109(咸阳215医院2010-8-19)

血沉：大于110mm/h(咸阳215医院2010-8-20)2.尿常规：正常。3.上腹部B超示：脾大（西京医院2010-8-30）6.血培养示：未培养出细菌。（西京医院2010-8-15）8.抗核抗体示（-）(咸阳215医院2010-8-20)9.自身抗体系列示（-）(咸阳215医院2010-8-20)10.甲功示：TSH高，T3升高T4218.30FT39.4511.肝功：低蛋白血症(咸阳215医院2010-8-20)12.胸片CT：双肺间质性肺炎改变（西京医院2010-8-30）入院时1.血常规示：WBC12.8x109,HGB5

（1）

诊断？抗生素？治疗？思考？（1）6最后诊断及治疗

ANCA(抗中性粒细胞抗体相关性血管炎）

cANCA-肾-肾炎综合症：cANCA(+),抗蛋白酶3抗体↑pANCA-肺-韦格氏肉芽肿：pANCA(+),抗髓质过氧化物酶抗体↑R:甲强龙+环磷酰胺阿奇霉素潜在的免疫调理机能（14元环），通过下调致炎细胞因子，促炎症细胞凋亡，抑制炎症反应）最后诊断及治疗ANCA(抗中性粒细胞抗体相关性血管炎）7但见一证便是。。。。。。。。口苦，咽干，目眩------------------------------------小柴胡汤院外，结构性肺病----------铜绿、洋葱伯克霍尔德、金葡？COPD/吸烟------------------------肺链、流感嗜血杆菌、卡他莫拉？接触鸟类---------------------------------鹦鹉热衣原体、新型隐球菌？感染性心内膜炎------------------------------------链球菌、葡萄球菌？假铜绿单胞菌---------------------------------------------------头孢他定？风湿热，气性坏疽，白喉、中耳炎、丹毒------------------青霉素？耐甲氧西林金葡菌------------------------------------------万古霉素？重症，多耐药，经验------------------------------------------海正力星？但见一证便是。。。。。。。。口苦，咽干，目眩--------8海正力星可作为治疗重症感染的用药选择目前MDR菌耐药日益严重，临床证据显示：早期使用替加环素治疗MDR重症感染能提高临床治疗结果,替加环素可能在院内感染中的抗菌药物的选择中，扮演关键角色。未来将可能提供大量的相关重症感染的临床疗效数据KumarS,etal.AvicennaJMed.2013Oct;3(4):92-6.海正力星可作为治疗重症感染的用药选择目前MDR菌耐药日益严重9抗菌素的应用？？？？？？？？？？？？

我们认为抗菌药物的临床应用是一个复杂的问题。

1.用不用？

2.用什么？

3.它咋样？

4.经验用！

5.用敏感！

6.重全身！

7.分个体！抗菌素的应用？？？？？？？？？？？？我们认为抗菌药物10PCT对感染的诊断价值优于其他标志物研究显示，降钙素原(PCT)对感染的诊断优于超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞(WBC)和中性粒细胞(Neu)等标志物组别例数PCTng/mLhs-CRPmg/mLWBC109/LNeu%对照组1120.1425.487.89366.091局部感染组810.6457.398.78573.527脓毒症组7344.55108.6011.39480.926重症感染组4818.55172.5311.32478.289PCT、hs-CRP、WBC、Neu在局部感染组、脓毒症组、重症感染组的结果比较，

N=202，P＜0.05特异性敏感性曲线来源参考线PCT、hs-CRP、WBC、Neu的ROC曲线AUC的取值范围为0.5-1.0，AUC越接近1.0，说明该指标的诊断价值越大，AUC越接近0.5，说明该指标的诊断准确度越差。PCT、hs-CRP、WBC、Neu在细菌感染性疾病中的ROC曲线下面积（AUC）分别为PCT：0.874，hs-CRP:0.730，Neu:0.666，WBC:0.579ROC曲线:受试者工作特征曲线;将202例细菌感染患者分为局部感染组、脓毒症组、重症感染组，分别检测患者血清中降钙素原（PCT）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、白细胞（WBC）和中性粒细胞（Neu）的值，比较各项指标组间有无差异，根据受试者工作特征曲线（ROC），确定各项指标在细菌感染性疾病中的最佳临界值赵秀丽,等.中国医药指南.2013;11(16):512-514.PCT对感染的诊断价值优于其他标志物研究显示，降钙素原(PC11推断病原体熟悉抗菌谱熟悉抗菌强度各部位特点排除无效药最小副作用病菌耐药性稳准强效抗菌药物结合流行病经验性“稳准”选择最重要推断病原体熟悉抗菌谱熟悉抗菌强度各部位特点排除无效药最小副作12满江红——悼陈仲伟痛心疾首，杏林处，涟涟血泪。望南粤，阴云蔽日，山水含悲。医海穷经宁白首，人生定格骇后辈。问苍天、悬壶济世人，有何罪？屡施暴，长城毁，三缄口，可有愧？想明日，健康谁来卫？维权之声几回起，护医良策何时备？需你我、携手发洪音，终不悔。（作者：湘雅医院雷光华副院长）满江红——悼陈仲伟1320世纪中期，

青霉素G开创抗菌药物治疗新纪元20世纪之前，感染性疾病严重威胁着人类的健康和生命十四世纪，鼠疫传播至欧洲，造成欧洲中世纪的黑死病，许多城市因为腺鼠疫流行而荒芜十八世纪，霍乱大流行，在短短十五年时间内，霍乱环游世界一周1929年，英，AlexanderFleming9弗莱明发现青霉素；1940年，Florey&.Chain弗劳雷分离提纯青霉素G成功，开创了抗菌药物治疗感染性疾病的新纪元14汪复等.实用抗感染治疗学.2005年第一版.20世纪中期，

青霉素G开创抗菌药物治疗新纪元20世纪之前，随后，细菌耐药性的变迁推动了抗菌药物的发展1520世纪初40年代，青霉素进入大规模生产阶段发现青霉素酶发现头孢菌素酶21世纪初60年代，耐酶青霉素和广谱青霉素迅速发展40年代60年代70年代80年代90年代70年代，第一、二代头孢菌素迅速发展80年代，三代头孢、单环类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯、头孢烯类相继上市90年代后，四代头孢及其他β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类上市1.汪复等.实用抗感染治疗学.2005年.2.肖永红.临床抗生素学.3.王睿.临床抗感染药物治疗学..2006年.β-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶细菌耐药问题逐渐引起重视，

针对β-内酰胺酶开发新的抗菌药物成为当时药物主要研究方向之一……青霉素酶的出现促进了耐酶青霉素及头孢菌素的发展随着β-内酰胺酶的出现，其他对酶稳定性更强的抗菌药物相继上市随后，细菌耐药性的变迁推动了抗菌药物的发展1520世纪初4020世纪末，随着ESBL的出现，

碳青霉烯类抗生素的诞生很好地解决了这一难题1982年1970s1995年英格兰首先发现产ESBLs克雷伯菌后,产ESBLs细菌的流行在世界各地广泛报道1一种新的β-内酰胺类药物：碳青霉烯类诞生2美罗培南上市31.产超广谱β2内酰胺酶细菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2010;4(2):207-214.2.MohammedI,etal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry.2010;10:1882-1897.3.ZhanelGG,etal.Drugs.2007;67:1027-1052.2007年2001年厄他培南上市3多利培南上市31994年亚胺培南在国内上市320世纪末，随着ESBL的出现，

碳青霉烯类抗生素的诞生很好16但是，在多重耐药的今天，

碳青霉烯是否仍能满足起始经验性治疗所需？在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面2Enterococcusfaecium（屎肠球菌）Staphylococcusaureus（金黄色葡萄球菌）Klebsiellapneumoniae（肺炎克雷伯菌）Acinetobacterbaumannii（鲍曼不动杆菌）Pseudomonasaeruginosa（铜绿假单胞菌）Enterobacter（肠杆菌）1983-19871988-19921993-19971998-20022003-2007新药数量（年）1.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–81.2.BoucherHW,etal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12.1983-2007年间，以每5年为期的在美国批准的新的抗菌剂但是，在多重耐药的今天，

碳青霉烯是否仍能满足起始经验性治疗172主要内容全新初始经验性抗菌治疗思维1碳青霉烯类药物耐药现状2主要内容全新初始经验性抗菌治疗思维1碳青霉烯类药物耐药现状18随着碳青霉烯的大量使用，

碳青霉烯耐药问题引起全球关注随着碳青霉烯的上市和上市后的使用，临床对碳青霉烯耐药的关注逐渐上升，相关文献报道越来越多碳青霉烯耐药相关文献数量(篇)（年）随着碳青霉烯的大量使用，

碳青霉烯耐药问题引起全球关注随着碳19在欧洲国家，碳青霉烯耐药菌株成上升趋势2005-2010年，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)显示，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的检出率逐年上升MagiorakosAP,etal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2013,2:6.耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌%赛普洛斯德国希腊匈牙利意大利葡萄牙2005-2010年间，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)对18家医院分离到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株进行监测在欧洲国家，碳青霉烯耐药菌株成上升趋势2005-2010年，20国内，耐碳青霉烯菌株的检出率同样迅速上升碳青霉烯耐药克雷伯菌属检出率逐年上升，2011年止已上升了约7倍12001-2012年间，采用NNIS、NHSN监控系统对碳青霉烯耐药肠杆菌在肠杆菌科中所占比列进行计算检出率%约7倍2005-2011年CHINET耐药监测显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯耐药率呈逐年上升趋势2-91.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).MMWRMorbMortalWklyRep.2013Mar8;62(9):165-170.2.汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.3.汪复等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.4.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.5.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.6.汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.7.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.8.朱德妹等.8.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.9.胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329.国内，耐碳青霉烯菌株的检出率同样迅速上升碳青霉烯耐药克雷伯菌21碳青霉烯耐药菌株的出现与碳青霉烯用量正相关研究显示，碳青霉烯的用量与碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的检出率正相关，相关系数=0.63，P<0.012006-2010年在瑞士20家医疗中心进行的一项回顾性研究，旨在评估碳青霉烯用量与碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的相关性Plüss-SuardC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013;57(4):1709–1713.分离菌株耐药、中介、敏感的比例%碳青霉烯用量（DDD/100卧床日）中心地区西南地区东部地区耐碳青霉烯铜绿假单胞菌碳青霉烯用量耐碳青霉烯铜绿假单胞菌比例%相关系数=0.63碳青霉烯用量（DDD/100卧床日）耐碳青霉烯铜绿假单胞菌趋势和2006-2010年间，瑞士3个地区的每一年碳青霉烯的用量耐碳青霉烯铜绿假单胞菌率与碳青霉烯用量之间的相关性碳青霉烯耐药菌株的出现与碳青霉烯用量正相关研究显示，碳青霉烯22其他研究同样证实：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是诱发耐药菌的高危因素研究显示：既往碳青霉烯类使用是导致泛耐药菌株*产生的独立危险因素，机械通气及抗菌药物使用时间等均会增加细菌耐药风险*CRAB泛耐药菌株；#分离出AB前14d内使用碳青霉烯类抗生素治疗一项2006年-2008年6月入住复旦大学附属中山医院ICU诊断为Ab医院获得性肺炎的Logistic多因素回归分析结果显示陈海红等.中国感染与化疗杂志.2010;10(2):94-99.危险因素OROR置信区间P值使用过碳青霉烯类抗菌药物#6.2291.356-28.4230.018APACHEⅡ评分≥204.5721.093-19.1260.037机械通气时间过长1.1701.010-1.3540.036抗生素使用时间1.0671.000-1.1390.049其他研究同样证实：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是诱发耐23YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947.碳青霉烯暴露诱发耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB(亚胺培南耐药—多重耐药鲍曼不动杆菌)出现的唯一独立的高危因子策略性使用碳青霉烯是减少耐药鲍曼及由此所致不良临床预后的关键YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr24碳青霉烯暴露筛选或诱导嗜麦芽窄食单胞菌AnsariSR,etal.Cancer.2007Jun15;109(12):2615-2622.嗜麦芽是血液科不可忽视的细菌，碳青霉暴露烯类是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子碳青霉烯暴露筛选或诱导嗜麦芽窄食单胞菌AnsariSR,e25耐碳青霉烯细菌感染显著增加患者死亡率死亡率%碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）碳青霉烯敏感肺炎克雷伯菌（CSKS）N=163P=0.005OR=5.4;95%CI:1.7-17.1一项于2003-2006年期间，把某医疗中心的163名住院成人患者分为CRKP、CSKS及对照组进行对比试验的研究研究显示，耐碳青霉烯细菌感染，会显著增加患者的死亡率SchwaberMJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008Mar;52(3):1028-33.耐碳青霉烯细菌感染显著增加患者死亡率死亡率%碳青霉烯耐药肺炎26除外细菌耐药性，

碳青霉烯暴露同样影响个体菌群的生态平衡碳青霉烯暴露影响患者与菌群的平衡的破坏：肠道菌群、口咽部菌群、皮肤菌群及阴道菌群:1.SullivanA,etal.LancetInfectiousDiseases.2001;1:101–114.2.EdlundC,etal.AlpeAdriaMicrobiolJ1993;3:137–64.3.BerganT,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:524–27.4.vanOgtropML,et

al.JAntimicrobChemother.1990

Sep;26(3):399-409.肠道菌群口咽部菌群皮肤菌群阴道菌群可引起肠杆菌、链球菌、金葡菌减少，增加肠球菌、白念珠菌（真菌），还可造成厌氧菌减少，如厌氧菌减少：梭状芽孢杆菌、革兰阴性球菌、拟杆菌属除外细菌耐药性，

碳青霉烯暴露同样影响个体菌群的生态平衡碳青27随着碳青霉烯的大量使用，碳青霉烯耐药问题日渐加剧在多重耐药的今天，碳青霉烯类药物已不能满足起始经验性治疗所需那么如今，又该如何选择更好的初始经验性治疗药物？随着碳青霉烯的大量使用，碳青霉烯耐药问题日渐加剧那么如今，又28主要内容2全新初始经验性抗菌治疗思维1碳青霉烯类药物耐药现状主要内容2全新初始经验性抗菌治疗思维1碳青霉烯类药物耐药现状29多重耐药时代，初始经验性治疗新思维不明确具体致病菌感染的患者经验性使用广谱抗菌药物有效无效继续使用评估首选药物是否适当？剂量是否充足？药物的抗菌谱及抗菌活性临床疗效对细菌耐药性的影响及交叉耐药安全性多重耐药时代，初始经验性治疗新思维不明确具体致病菌感染的患者30替加环素是目前最为广谱的起始经验性治疗药物2008年，首次报道在肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌中分离到NDM-1酶61961年首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)1

1988年首次报道了耐万古霉素肠球菌(VRE)2

1991年首次报道了碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)3

2001年首次报道了具有碳青霉烯水解活性的A类丝氨酸β-内酰胺酶(KPC)4替加环素是首个能同时覆盖耐药G+、G-菌的广谱药物，其仿制药(海正力星)已在国内上市2002年，报道了首例万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)5

2005年替加环素快速通过了FDA审批1.PantostiA,VendittiM.EurRespirJ,2009,34(5):1190-1196.2.WernerG,etal.Eurosurveill.2008,13(47):8-18.3.王辉,等.中华检验医学杂志2006;29(12):1066-1073.4.李金钟,等.国际检验医学杂志.2010;31(4):357-359.5.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).MMWRMorbMortalWklyRep.2002Jul5;51(26):565-7.6.谷秀梅,等.国际检验医学杂志2013;34(1):68-70.替加环素是目前最为广谱的起始经验性治疗药物2008年，首次报31碳青霉烯不敏感革兰阴性杆菌对

替加环素高度敏感碳青霉烯不敏感革兰阴性菌对替加环素的敏感率＞80%碳青霉烯不敏感大肠埃希菌N=23碳青霉烯不敏感肺炎克雷伯菌N=24碳青霉烯不敏感鲍曼不动杆菌N=116敏感率%一项2009-2010年回顾性研究，收集中国11个城市15家医院临床常见多重耐药菌938株，根据FDA折点判定标准，采用琼脂稀释法检测耐药菌对替加环素的敏感率张冀霞等.中华检验医学杂志.2013;36(4):308-312.碳青霉烯不敏感革兰阴性杆菌对

替加环素高度敏感碳青霉烯不敏感32(NewDelhimetallo-β-lactamase1,I型新德里金属卜内酞胺酶NDM-1(NewDelhimetallo-β-lactamase1,I型新德里金属卜内酞胺酶)泛耐药肠杆菌科细菌，对大多数抗菌药物包括p一内酞胺类、碳青霉烯类、氨基糖昔类、大环内酷类和喳诺酮类等抗菌药物具有广泛耐药性，仅对多勃菌素和替加环素敏感，给临床感染治疗带来很大困难。含NDM耐药肠杆菌科细菌个案最先发现于一名来自印度的瑞典病人。NDM是一种，可以使碳氢霉烯类和其他滭内胺抗生素如青霉素失去功效。含有NDM基因的细菌通常会对多种抗菌药物呈抗药性，限制治疗方法，并导致严重的临床感染，难以治理。(NewDelhimetallo-β-lactamase33替加环素对临床难治性细菌同样保持

强大的抗菌活性敏感率%替加环素环丙沙星庆大霉素美罗培南英国N=37产NDM-1菌株对替加环素敏感率高1哈里亚纳N=26金奈N=44头孢他啶N=362敏感率%嗜麦芽窄食单胞菌对替加环素敏感率高达92.3%(敏感性折点≤2mg/l)2多西环素左氧氟沙星美罗培南*替加环素研究显示，替加环素对临床难治性细菌，如产NDM-1菌株及嗜麦芽窄食单胞菌也保持着强大的抗菌活性1-2*：嗜麦芽窄食单胞菌对美罗培南天然耐药；1:于2003-2009年在英国、印度(金奈、哈里亚纳)共收集到107株产NDM-1菌株，根据EUCAST折点判定标准，采用琼脂稀释法测定其对抗生素的敏感率；2:该研究于2011年在北美、拉丁美洲、亚洲太平洋地区共分离了22,005株细菌(其中嗜麦芽窄食单胞菌362株)，采用肉汤稀释法测定其对常用抗菌药物敏感性，敏感率折点采用CLSI判定标准，替加环素采用FDA折点判定标准1.KumarasamyKK,etal.LancetInfectDis.2010;10:597-602.2.SaderHS,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2013Jun;76(2):217-21.替加环素对临床难治性细菌同样保持

强大的抗菌活性敏感率%替加34替加环素治疗MDR致病菌感染、混合感染及

重症感染的成功率高感染类型感染致病菌APACHEⅡ评分成功率%cIAIcSSTIMISOSIESBLMRSAVRE≤15＞15成功率包括治愈和改善；cIAI：复杂性腹腔内感染；cSSTI：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MIS：多重部位感染；OSI：其他严重感染；2006年开始的一项前瞻性、多中心、非干预研究，纳入其他抗菌药物治疗失败和或耐药菌感染的严重复杂腹腔感染和或复杂性皮肤软组织感染的658名住院患者，评估替加环素治疗严重感染患者的疗效和安全性EckmannCetal.Chemotherapy.2011;57(4):275-284.替加环素治疗MDR致病菌感染、混合感染及

重症感染的成功率高35替加环素安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量替加环素胃肠道不良反应轻微,肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量,单次最低补液量50ml即可人群用法用量肝功能不全患者轻至中度肝功能损害(ChildPugh分级A和B级)患者无需调整剂量根据重度肝功能损害ChildPugh分级C级)患者的药代动力学特征，剂量调整为100mg，然后q12h25mg；谨慎用药并监测治疗反应肾功能不全或接受血液透析患者无需剂量调整排泄双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性替加环素替加环素产品说明书替加环素安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量替加36替加环素全新甘氨酰氨基结构，强效对抗耐药替加环素全新结构，显著增加抗菌活性1-2，强效对抗各种耐药机制1,3，且无交叉耐药11.替加环素产品说明书2.ChopraI,etal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.3.汪复等.实用抗感染治疗学.第2版2012年;58-71.在9位上增加甘氨酰氨基灭活酶或钝化酶的产出机制靶位改变机制四环类相关的外排泵机制四环素类相关的核糖体保护机制不受影响尚未发现替加环素与其他药物发生交叉耐药替加环素全新甘氨酰氨基结构，强效对抗耐药替加环素全新结构，显37替加环素的出现，简化初始经验性治疗步骤，

开创诊断性治疗新理念不明确具体致病菌感染的患者经验性使用替加环素有效无效继续使用替加环素治疗怀疑铜绿假单胞菌感染：换用哌拉西林/他唑巴坦等抗铜绿假单胞菌药物治疗怀疑MDR鲍曼不动杆菌感染：再联合头胞哌酮/舒巴坦对不明原因感染患者，采用替加环素进行诊断性起始治疗铜绿感染风险因素：住院时间更长，多>20天；化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数<500/mm3)MDR鲍曼不动杆菌感染风险因素：鲍曼不动杆菌定植；过度碳青霉烯类使用替加环素的出现，简化初始经验性治疗步骤，

开创诊断性治疗新理38专家共识推荐替加环素联合舒巴坦复合制剂治疗

鲍曼不动杆菌感染《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中推荐泛耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗，采用替加环素联合方案泛耐药鲍曼不动杆菌：以替加环素为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)等陈佰义,等,中华医学杂志.2012;92(2):76-85.专家共识推荐替加环素联合舒巴坦复合制剂治疗

鲍曼不动杆菌感染39小结碳青霉烯类抗生素在诞生后，对常见致病菌起到了很好的抗菌作用，但是随着MDR时代的到来，碳青霉烯是否还能作为起始经验性治疗值得思考致病菌对碳青霉烯的耐药率增加，碳青霉烯暴露影响患者与菌群的平衡的破坏，是诱发高度耐药细菌的独立危险因素，并且耐碳青霉烯细菌感染显著增加患者的死亡率在多重耐药时代，替加环素能覆盖常见致病菌(包括耐药菌)，且临床有效率高，安全性好，无交叉耐药替加环素的出现，简化起始经验性治疗步骤，开创诊断性治疗新理念小结碳青霉烯类抗生素在诞生后，对常见致病菌起到了很好的抗菌作40

谢谢

41阴智敏主任医师肺病一科主任中华中医药学会内科分会肺系病专业常务委员中国民族医药学会肺病分会常务委员世界中医药学会联合会第一届呼吸病专业委员会理事中国民族医药教育分会理事陕西省中医药学会呼吸病专业副主任委员咸阳市医学会血液专业委员会副主任委员咸阳市医学会呼吸专业委员会常务委员咸阳市医学会医疗事故技术鉴定专家库成员。阴智敏主任医师肺病一科主任42

多重耐药时代，

初始经验性抗菌治疗新思维

陕西中医药大学附属医院呼吸一科

阴智敏

多重耐药时代，

初始经验性抗菌治疗新思维

陕西中医43病例

曲淑悦，女，67岁，陕西武功县渭源机械厂，住院号：1145252010-10-25-10am入院。主诉：持续性发热，咳嗽2月余。现病史：患者2月前患者受凉后出现发热，夜间尤甚，体温最高39.3℃，曾就诊于咸阳215医院及唐都医院，西京医院住院治疗，胸片示：间质性肺炎，给予多种抗生素及抗痨等支持对症治疗（抗生素共使用12种），症状不缓解。现患者仍持续发热，为求进一步诊治，遂来我院。

病例曲淑悦，女，67岁，陕西武功县渭源机械厂，住院号44

病例

T：39.3℃；P：106次/分；R：21次/分：Bp：110/60mmHg。热病容，精神极差，骨瘦如柴，抬入病房，全身皮肤、粘膜无黄染、皮疹及出血点，各浅表淋巴结不大。头颅无畸形，睑结膜色淡，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大正圆，直径约2.5mm，对光反射正常。眼睑无下垂，水肿和压痛。口唇爪甲色淡，咽部充血，扁桃体无肿大。颈软，无抵抗，桶状胸，双肺叩诊呈清音，听诊两肺呼吸音粗，双肺底可闻及细小湿性罗音。心界叩诊不大，HR106次/分，律齐，心音亢进，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢水肿（++）。病例T：39.3℃；P：106次/分；R：21次/45入院时1.血常规示：WBC12.8x109,HGB92X1012

PLT398X109(咸阳215医院2010-8-19)

血沉：大于110mm/h(咸阳215医院2010-8-20)2.尿常规：正常。3.上腹部B超示：脾大（西京医院2010-8-30）6.血培养示：未培养出细菌。（西京医院2010-8-15）8.抗核抗体示（-）(咸阳215医院2010-8-20)9.自身抗体系列示（-）(咸阳215医院2010-8-20)10.甲功示：TSH高，T3升高T4218.30FT39.4511.肝功：低蛋白血症(咸阳215医院2010-8-20)12.胸片CT：双肺间质性肺炎改变（西京医院2010-8-30）入院时1.血常规示：WBC12.8x109,HGB46

（1）

诊断？抗生素？治疗？思考？（1）47最后诊断及治疗

ANCA(抗中性粒细胞抗体相关性血管炎）

cANCA-肾-肾炎综合症：cANCA(+),抗蛋白酶3抗体↑pANCA-肺-韦格氏肉芽肿：pANCA(+),抗髓质过氧化物酶抗体↑R:甲强龙+环磷酰胺阿奇霉素潜在的免疫调理机能（14元环），通过下调致炎细胞因子，促炎症细胞凋亡，抑制炎症反应）最后诊断及治疗ANCA(抗中性粒细胞抗体相关性血管炎）48但见一证便是。。。。。。。。口苦，咽干，目眩------------------------------------小柴胡汤院外，结构性肺病----------铜绿、洋葱伯克霍尔德、金葡？COPD/吸烟------------------------肺链、流感嗜血杆菌、卡他莫拉？接触鸟类---------------------------------鹦鹉热衣原体、新型隐球菌？感染性心内膜炎------------------------------------链球菌、葡萄球菌？假铜绿单胞菌---------------------------------------------------头孢他定？风湿热，气性坏疽，白喉、中耳炎、丹毒------------------青霉素？耐甲氧西林金葡菌------------------------------------------万古霉素？重症，多耐药，经验------------------------------------------海正力星？但见一证便是。。。。。。。。口苦，咽干，目眩--------49海正力星可作为治疗重症感染的用药选择目前MDR菌耐药日益严重，临床证据显示：早期使用替加环素治疗MDR重症感染能提高临床治疗结果,替加环素可能在院内感染中的抗菌药物的选择中，扮演关键角色。未来将可能提供大量的相关重症感染的临床疗效数据KumarS,etal.AvicennaJMed.2013Oct;3(4):92-6.海正力星可作为治疗重症感染的用药选择目前MDR菌耐药日益严重50抗菌素的应用？？？？？？？？？？？？

我们认为抗菌药物的临床应用是一个复杂的问题。

1.用不用？

2.用什么？

3.它咋样？

4.经验用！

5.用敏感！

6.重全身！

7.分个体！抗菌素的应用？？？？？？？？？？？？我们认为抗菌药物51PCT对感染的诊断价值优于其他标志物研究显示，降钙素原(PCT)对感染的诊断优于超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞(WBC)和中性粒细胞(Neu)等标志物组别例数PCTng/mLhs-CRPmg/mLWBC109/LNeu%对照组1120.1425.487.89366.091局部感染组810.6457.398.78573.527脓毒症组7344.55108.6011.39480.926重症感染组4818.55172.5311.32478.289PCT、hs-CRP、WBC、Neu在局部感染组、脓毒症组、重症感染组的结果比较，

N=202，P＜0.05特异性敏感性曲线来源参考线PCT、hs-CRP、WBC、Neu的ROC曲线AUC的取值范围为0.5-1.0，AUC越接近1.0，说明该指标的诊断价值越大，AUC越接近0.5，说明该指标的诊断准确度越差。PCT、hs-CRP、WBC、Neu在细菌感染性疾病中的ROC曲线下面积（AUC）分别为PCT：0.874，hs-CRP:0.730，Neu:0.666，WBC:0.579ROC曲线:受试者工作特征曲线;将202例细菌感染患者分为局部感染组、脓毒症组、重症感染组，分别检测患者血清中降钙素原（PCT）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、白细胞（WBC）和中性粒细胞（Neu）的值，比较各项指标组间有无差异，根据受试者工作特征曲线（ROC），确定各项指标在细菌感染性疾病中的最佳临界值赵秀丽,等.中国医药指南.2013;11(16):512-514.PCT对感染的诊断价值优于其他标志物研究显示，降钙素原(PC52推断病原体熟悉抗菌谱熟悉抗菌强度各部位特点排除无效药最小副作用病菌耐药性稳准强效抗菌药物结合流行病经验性“稳准”选择最重要推断病原体熟悉抗菌谱熟悉抗菌强度各部位特点排除无效药最小副作53满江红——悼陈仲伟痛心疾首，杏林处，涟涟血泪。望南粤，阴云蔽日，山水含悲。医海穷经宁白首，人生定格骇后辈。问苍天、悬壶济世人，有何罪？屡施暴，长城毁，三缄口，可有愧？想明日，健康谁来卫？维权之声几回起，护医良策何时备？需你我、携手发洪音，终不悔。（作者：湘雅医院雷光华副院长）满江红——悼陈仲伟5420世纪中期，

青霉素G开创抗菌药物治疗新纪元20世纪之前，感染性疾病严重威胁着人类的健康和生命十四世纪，鼠疫传播至欧洲，造成欧洲中世纪的黑死病，许多城市因为腺鼠疫流行而荒芜十八世纪，霍乱大流行，在短短十五年时间内，霍乱环游世界一周1929年，英，AlexanderFleming9弗莱明发现青霉素；1940年，Florey&.Chain弗劳雷分离提纯青霉素G成功，开创了抗菌药物治疗感染性疾病的新纪元55汪复等.实用抗感染治疗学.2005年第一版.20世纪中期，

青霉素G开创抗菌药物治疗新纪元20世纪之前，随后，细菌耐药性的变迁推动了抗菌药物的发展5620世纪初40年代，青霉素进入大规模生产阶段发现青霉素酶发现头孢菌素酶21世纪初60年代，耐酶青霉素和广谱青霉素迅速发展40年代60年代70年代80年代90年代70年代，第一、二代头孢菌素迅速发展80年代，三代头孢、单环类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯、头孢烯类相继上市90年代后，四代头孢及其他β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类上市1.汪复等.实用抗感染治疗学.2005年.2.肖永红.临床抗生素学.3.王睿.临床抗感染药物治疗学..2006年.β-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶细菌耐药问题逐渐引起重视，

针对β-内酰胺酶开发新的抗菌药物成为当时药物主要研究方向之一……青霉素酶的出现促进了耐酶青霉素及头孢菌素的发展随着β-内酰胺酶的出现，其他对酶稳定性更强的抗菌药物相继上市随后，细菌耐药性的变迁推动了抗菌药物的发展1520世纪初4020世纪末，随着ESBL的出现，

碳青霉烯类抗生素的诞生很好地解决了这一难题1982年1970s1995年英格兰首先发现产ESBLs克雷伯菌后,产ESBLs细菌的流行在世界各地广泛报道1一种新的β-内酰胺类药物：碳青霉烯类诞生2美罗培南上市31.产超广谱β2内酰胺酶细菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2010;4(2):207-214.2.MohammedI,etal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry.2010;10:1882-1897.3.ZhanelGG,etal.Drugs.2007;67:1027-1052.2007年2001年厄他培南上市3多利培南上市31994年亚胺培南在国内上市320世纪末，随着ESBL的出现，

碳青霉烯类抗生素的诞生很好57但是，在多重耐药的今天，

碳青霉烯是否仍能满足起始经验性治疗所需？在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面2Enterococcusfaecium（屎肠球菌）Staphylococcusaureus（金黄色葡萄球菌）Klebsiellapneumoniae（肺炎克雷伯菌）Acinetobacterbaumannii（鲍曼不动杆菌）Pseudomonasaeruginosa（铜绿假单胞菌）Enterobacter（肠杆菌）1983-19871988-19921993-19971998-20022003-2007新药数量（年）1.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–81.2.BoucherHW,etal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12.1983-2007年间，以每5年为期的在美国批准的新的抗菌剂但是，在多重耐药的今天，

碳青霉烯是否仍能满足起始经验性治疗582主要内容全新初始经验性抗菌治疗思维1碳青霉烯类药物耐药现状2主要内容全新初始经验性抗菌治疗思维1碳青霉烯类药物耐药现状59随着碳青霉烯的大量使用，

碳青霉烯耐药问题引起全球关注随着碳青霉烯的上市和上市后的使用，临床对碳青霉烯耐药的关注逐渐上升，相关文献报道越来越多碳青霉烯耐药相关文献数量(篇)（年）随着碳青霉烯的大量使用，

碳青霉烯耐药问题引起全球关注随着碳60在欧洲国家，碳青霉烯耐药菌株成上升趋势2005-2010年，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)显示，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的检出率逐年上升MagiorakosAP,etal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2013,2:6.耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌%赛普洛斯德国希腊匈牙利意大利葡萄牙2005-2010年间，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)对18家医院分离到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株进行监测在欧洲国家，碳青霉烯耐药菌株成上升趋势2005-2010年，61国内，耐碳青霉烯菌株的检出率同样迅速上升碳青霉烯耐药克雷伯菌属检出率逐年上升，2011年止已上升了约7倍12001-2012年间，采用NNIS、NHSN监控系统对碳青霉烯耐药肠杆菌在肠杆菌科中所占比列进行计算检出率%约7倍2005-2011年CHINET耐药监测显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯耐药率呈逐年上升趋势2-91.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).MMWRMorbMortalWklyRep.2013Mar8;62(9):165-170.2.汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.3.汪复等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.4.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.5.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.6.汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.7.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.8.朱德妹等.8.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.9.胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329.国内，耐碳青霉烯菌株的检出率同样迅速上升碳青霉烯耐药克雷伯菌62碳青霉烯耐药菌株的出现与碳青霉烯用量正相关研究显示，碳青霉烯的用量与碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的检出率正相关，相关系数=0.63，P<0.012006-2010年在瑞士20家医疗中心进行的一项回顾性研究，旨在评估碳青霉烯用量与碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的相关性Plüss-SuardC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013;57(4):1709–1713.分离菌株耐药、中介、敏感的比例%碳青霉烯用量（DDD/100卧床日）中心地区西南地区东部地区耐碳青霉烯铜绿假单胞菌碳青霉烯用量耐碳青霉烯铜绿假单胞菌比例%相关系数=0.63碳青霉烯用量（DDD/100卧床日）耐碳青霉烯铜绿假单胞菌趋势和2006-2010年间，瑞士3个地区的每一年碳青霉烯的用量耐碳青霉烯铜绿假单胞菌率与碳青霉烯用量之间的相关性碳青霉烯耐药菌株的出现与碳青霉烯用量正相关研究显示，碳青霉烯63其他研究同样证实：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是诱发耐药菌的高危因素研究显示：既往碳青霉烯类使用是导致泛耐药菌株*产生的独立危险因素，机械通气及抗菌药物使用时间等均会增加细菌耐药风险*CRAB泛耐药菌株；#分离出AB前14d内使用碳青霉烯类抗生素治疗一项2006年-2008年6月入住复旦大学附属中山医院ICU诊断为Ab医院获得性肺炎的Logistic多因素回归分析结果显示陈海红等.中国感染与化疗杂志.2010;10(2):94-99.危险因素OROR置信区间P值使用过碳青霉烯类抗菌药物#6.2291.356-28.4230.018APACHEⅡ评分≥204.5721.093-19.1260.037机械通气时间过长1.1701.010-1.3540.036抗生素使用时间1.0671.000-1.1390.049其他研究同样证实：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是诱发耐64YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947.碳青霉烯暴露诱发耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB(亚胺培南耐药—多重耐药鲍曼不动杆菌)出现的唯一独立的高危因子策略性使用碳青霉烯是减少耐药鲍曼及由此所致不良临床预后的关键YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr65碳青霉烯暴露筛选或诱导嗜麦芽窄食单胞菌AnsariSR,etal.Cancer.2007Jun15;109(12):2615-2622.嗜麦芽是血液科不可忽视的细菌，碳青霉暴露烯类是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子碳青霉烯暴露筛选或诱导嗜麦芽窄食单胞菌AnsariSR,e66耐碳青霉烯细菌感染显著增加患者死亡率死亡率%碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）碳青霉烯敏感肺炎克雷伯菌（CSKS）N=163P=0.005OR=5.4;95%CI:1.7-17.1一项于2003-2006年期间，把某医疗中心的163名住院成人患者分为CRKP、CSKS及对照组进行对比试验的研究研究显示，耐碳青霉烯细菌感染，会显著增加患者的死亡率SchwaberMJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008Mar;52(3):1028-33.耐碳青霉烯细菌感染显著增加患者死亡率死亡率%碳青霉烯耐药肺炎67除外细菌耐药性，

碳青霉烯暴露同样影响个体菌群的生态平衡碳青霉烯暴露影响患者与菌群的平衡的破坏：肠道菌群、口咽部菌群、皮肤菌群及阴道菌群:1.SullivanA,etal.LancetInfectiousDiseases.2001;1:101–114.2.EdlundC,etal.AlpeAdriaMicrobiolJ1993;3:137–64.3.BerganT,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:524–27.4.vanOgtropML,et

al.JAntimicrobChemother.1990

Sep;26(3):399-409.肠道菌群口咽部菌群皮肤菌群阴道菌群可引起肠杆菌、链球菌、金葡菌减少，增加肠球菌、白念珠菌（真菌），还可造成厌氧菌减少，如厌氧菌减少：梭状芽孢杆菌、革兰阴性球菌、拟杆菌属除外细菌耐药性，

碳青霉烯暴露同样影响个体菌群的生态平衡碳青68随着碳青霉烯的大量使用，碳青霉烯耐药问题日渐加剧在多重耐药的今天，碳青霉烯类药物已不能满足起始经验性治疗所需那么如今，又该如何选择更好的初始经验性治疗药物？随着碳青霉烯的大量使用，碳青霉烯耐药问题日渐加剧那么如今，又69主要内容2全新初始经验性抗菌治疗思维1碳青霉烯类药物耐药现状主要内容2全新初始经验性抗菌治疗思维1碳青霉烯类药物耐药现状70多重耐药时代，初始经验性治疗新思维不明确具体致病菌感染的患者经验性使用广谱抗菌药物有效无效继续使用评估首选药物是否适当？剂量是否充足？药物的抗菌谱及抗菌活性临床疗效对细菌耐药性的影响及交叉耐药安全性多重耐药时代，初始经验性治疗新思维不明确具体致病菌感染的患者71替加环素是目前最为广谱的起始经验性治疗药物2008年，首次报道在肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌中分离到NDM-1酶61961年首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)1

1988年首次报道了耐万古霉素肠球菌(VRE)2

1991年首次报道了碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)3

2001年首次报道了具有碳青霉烯水解活性的A类丝氨酸β-内酰胺酶(KPC)4替加环素是首个能同时覆盖耐药G+、G-菌的广谱药物，其仿制药(海正力星)已在国内上市2002年，报道了首例万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)5

2005年替加环素快速通过了FDA审批1.PantostiA,VendittiM.EurRespirJ,2009,34(5):1190-1196.2.WernerG,etal.Eurosurveill.2008,13(47):8-18.3.王辉,等.中华检验医学杂志2006;29(12):1066-1073.4.李金钟,等.国际检验医学杂志.2010;31(4):357-359.5.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).MMWRMorbMortalWklyRep.2002Jul5;51(26):565-7.6.谷秀梅,等.国际检验医学杂志2013;34(1):68-70.替加环素是目前最为广谱的起始经验性治疗药物2008年，首次报72碳青霉烯不敏感革兰阴性杆菌对

替加环素高度敏感碳青霉烯不敏感革兰阴性菌对替加环素的敏感率＞80%碳青霉烯不敏感大肠埃希菌N=23碳青霉烯不敏感肺炎克雷伯菌N=24碳青霉烯不敏感鲍曼不动杆菌N=116敏感率%一项2009-2010年回顾性研究，收集中国11个城市15家医院临床常见多重耐药菌938株，根据FDA折点判定标准，采用琼脂稀释法检测耐药菌对替加环素的敏感率张冀霞等.中华检验医学杂志.2013;36(4):308-312.碳青霉烯不敏感革兰阴性杆菌对

替加环素高度敏感碳青霉烯不敏感73(NewDelhimetallo-β-lactamase1,I型新德里金属卜内酞胺酶NDM-1(NewDelhimetallo-β-lactamase1,I型新德里金属卜内酞胺酶)泛耐药肠杆菌科细菌，对大多数抗菌药物包括p一内酞胺类、碳青霉烯类、氨基糖昔类、大环内酷类和喳诺酮类等抗菌药物具有广泛耐药性，仅对多勃菌素和替加环素敏感，给临床感染治疗带来很大困难。含NDM耐药肠杆菌科细菌个案最先发现于一名来自印度的瑞典病人。NDM是一种，可以使碳氢霉烯类和其他滭内胺抗生素如青霉素失去功效。含有NDM基因的细菌通常会对多种抗菌药物呈抗药性，限制治疗方法，并导致严重的临床感染，难以治理。(NewDelhimetallo-β-lactamase74替加环素对临床难治性细菌同样保持

强大的抗菌活性敏感率%替加环素