阿尔茨海默症课件

阿尔茨海默病

Alzheimer’sdisease

概述这是一组原因未明的原发性退行性脑变性疾病。常起病于老年或老年前期、潜隐起病，多缓慢进展且不可逆，以智能损害为主要表现。病理改变以大脑皮质弥散性萎缩，脑回变窄，脑沟增宽，脑室扩大，神经元大量减少，可见老年斑和神经元纤维缠结。Ach含量显著减少，ChAT活性显著降低。发病年龄早于65岁，称为早老性痴呆或老年前期痴呆，多有同病家族史、病情发展快、颞叶及顶叶病变显著，常有失语和失用。流行病学65岁以上人群中，痴呆患病率为5％。随着年龄增长，比例不断上升。一般认为，年龄每增加5年，患病率将增加1倍。痴呆中（60％～70％）为阿尔茨海默病，女性较男性多见。生化检查

2、神经化学：乙酰胆碱明显减少，特别是海马和新皮质部位。还有5-羟色胺、去甲肾上腺素及谷氨酸均下降。。与痴呆相关的遗传基因对于早发家族性AD，淀粉样前体蛋白（APP）、早老基因-1（PSEN1）及早老基因-2（PSEN2）是明确的致病基因。

晚发家族性痴呆与载脂蛋白E（ApoE）的基因多态性有关。ε4等位基因纯合子发生AD的风险是ε4等位基因者的12倍，含有一个ε4等位基因者是无此等位基因者得2～3倍，其参与磷脂及胆固醇的内稳态调节、突触可塑性、神经炎症、淀粉样蛋白代谢、神经原纤维缠结及神经凋亡过程。

晚发家族性痴呆与其它基因也可能有关与痴呆相关的遗传基因GWAS即全基因组关联研究，是从组织细胞中提取DNA，在基因芯片上读取上百万个DNA序列，然后将芯片序列读入计算机，最后检测SNPs。与晚发家族性AD患者相关的基因包括：（1）CLU：是重要的载脂蛋白辅基，在受累皮层部位表达增加，常出现于老年斑及脑脊液中，通过增加神经元细胞的内吞作用或通过血脑屏障的转运，降低脑内Aβ的含量，从而抑制补体激活。（2）PICALM、B1N1：是编码磷脂酰肌醇结合的网格蛋白复合体，均参与网格蛋白介导的内吞过程和Aβ的产生和释放，转运大分子物质，如蛋白质、类脂，并介导神经递质与突触前膜的融合。（3）CR1：与获得性免疫相关，是补体级联反应的负调控因子，能抑制突触消解。与痴呆相关的遗传基因未来AD的关注点主要集中在三个方面：

（1）精确把握临床表型：GWAS结合临床与神经病理性损害衍生的表型信息可用于鉴别疾病亚群变异性的某些关联性，目前它已广泛应用于不同精神疾病的表型（2）预测、改变或管理起病年龄，首先要预测、改变或管理起病年龄，这会对整个社会和国家健康政策都产生积极的影响。（3）关注患者的精神症状：AD患者出现精神症状的几率远高于正常人群。研究发现，AD伴有精神症状是可遗传的，而且现存的精神症状与后发的精神症状涉及一样的候选基因。一个或多个易感基因存在均可直接表现出生物学性状的特征性的精神病性症状表型，目前有不少学者正在将临床数据与GWAS资料整合，以探索精神症状的遗传基础和发生机制。第一大征兆：记忆力衰退记忆力衰退，尤其是对近期事物的遗忘，是阿尔茨海默病早期最常见的症状。第三大征兆：语言表达出现障碍阿尔茨海默病早期患者经常忘记简单的词语，或者话到嘴边却不知道该如何表达，说出来的话让人难以理解。第五大征兆：判断力受损阿尔茨海默病会让人丧失对一些事物的正确判断能力，例如花很多钱去买根本不值钱的东西，或者吃已经不再新鲜的食物，甚至会横冲直撞地过马路。第六大征兆：理解力下降阿尔茨海默病早期患者与人交流往往会出现一定的障碍，跟不上他人的交谈思路。第七大征兆：将物品或钱错放在不恰当的地方水果放在衣柜里，袜子放在餐桌上......总把东西放错地儿，也是阿尔茨海默病的一大征兆。第八大征兆：情绪或行为的改变无缘无故地情绪涨落，或者情绪变得淡漠、麻木，那么一定要引起重视。第九大征兆：性格改变糊涂、多疑、害怕、易怒、焦虑、抑郁......阿尔茨海默病很可能会改变一个人的性格。少数病人在躯体疾病，骨折或精神受刺激的情况下症状很快出现。记忆障碍常为本病的首发症状，如经常失落物品，遗忘已许诺的事情，言语罗嗦而重复等。随后，智能衰退日益严重，进食不知饥饱，外出后找不到自己家门，叫不出家人的名字，甚至不能正确回答自己的姓名、年龄、是否已经结婚等临床表现（2）有时因记忆减退而出现错构和虚构；或因找不到自己放置的物品，而怀疑被他人偷窃；或因强烈的嫉妒心而怀疑配偶不贞。此类片段的妄想，可随着痴呆的加重而逐渐消退，患者的视空定向能力也常在早期受损，不能临摹较简单的立体图形，可从神经心理测验时检出。临床表现（4）

后期，患者终日卧床不起，大小便失禁，口齿含糊不清，言语杂乱无章。常因急性精神创伤，更换环境或各种躯体疾患所促发意识障碍，例如无症状性肺炎、尿路感染、骨折外伤、镇静剂过量及营养和电解质紊乱等，如能去除病因，妥善处理，则意识可恢复清晰，但仍遗留不同程度的人格改变与智能缺损。临床表现（5）

躯体方面，外貌苍老，皮肤干燥多皱，色素沉着，毛发苍白，牙齿脱落，肌肉萎缩，痛觉反应消失。其他神经系统检查常无明显阳性体征，晚期可出现震颤、痉挛、偏瘫及肌强直等。脑电图检查早期仅呈现a节律减慢，晚期为弥漫性慢波，CT或MRI检查可显示皮质萎缩和第三脑室扩大。阿尔茨海默病的发展阶段如今，全世界最常用的阿尔茨海默病分级体系为纽约巴里·瑞斯贝格（Dr.BarryReisberg)博士开发的总体衰退量表（GDS)，将其分为七个阶段。阿尔茨海默病的发展阶段第一级：无认知功能减退无主观叙述记忆不好，临床检查无记忆缺陷的证据第二级：非常轻微的认知功能减退自己抱怨记忆不好，通常表现为以下几个方面：①忘记熟悉的东西放在什么地方；②忘记熟人的名字，但临床检查无记忆缺陷的客观证据。就业和社交场合无客观的功能缺陷，对症状的关心恰当。阿尔茨海默病的发展阶段第三级：轻度认知功能减退最早而明确的认知缺陷。存在下述两项或两项以上的表现：①病人到不熟悉的地方迷路；②同事注意到病人的工作能力相对减退；③家人发现病人回忆词汇的名字困难；④阅读一篇文章或一本书后记住的东西甚少；⑤记忆新认识的人名能力减退；⑥可能遗失贵重物品或放错地方；⑦临床检查有注意力减退的证据。只有深入检查

才有可能获得记忆减退的客观证据。可有所从事的工作和社交能力的减退。病人开始出现否认，伴有轻、中度焦虑症状。阿尔茨海默病的发展阶段第五级：重度认知功能减退病人的生活需要照顾，检查时半天不能回忆与以前生活密切相关的事情。例如，地址、使用了多年的电话号码、亲属的名字（如孙子的名字）、本人毕业的高中或大学的名称、或地点定向障碍。受过教育的人，作40连续减4或20连续减2也有困难。在此阶段，病人尚保留一些与自己或他人有关的重要事件的知识。知道自己的名字，通常也知道配偶和独生子女的名字。进食及大小便无需帮助，但不少的病人不知道挑选合适的衣服穿。阿尔茨海默病的发展阶段第六级：严重认知功能减退忘记配偶的名字、最近的经历和事件大部分忘记。保留一些过去经历的知识，但为数甚少。通常不能认识周围环境、不知道年份、季节等。作10以内的加减法可能有困难。日常生活需要照顾，可有大小便失禁，外出需要帮助，偶尔能到熟悉地方去。日夜节律紊乱。几乎总能记起自己的名字。常常能区分周围的熟人与生人。出现人格和情绪改变，这些变化颇不稳定，包括：①妄想性行为，如责备自己配偶是骗子，与想象中的人物谈话，可与镜子中的自我谈话；②强迫症状，如：可能不断重复简单的清洗动作；③焦虑症状，激越，甚至出现以往从未有过的暴力行为；④认知性意志减退，如：因不能长久保持一种想法以决定有的行为，致使意志能力丧失。阿尔茨海默病的发展阶段第七级：极严重认知功能减退丧失言语功能。常常不能说话，只有咕哝声。小便失禁，饮食及大、小便需要帮助料理。丧失基本的精神性运动技能，如：不能走路，大脑似乎再也不能指挥躯体。常出现广泛的皮层性神经系统症状和体征。诊断和鉴别诊断

起病缓慢，以逐渐加重的痴呆为主要临床症状，病情发展虽可暂时停顿，但不可逆转。根据病史、体检和实验室检查排除其他导致痴呆可能的原因外，需与下列疾病相鉴别鉴别诊断（1）

1．老年期抑郁症：但抑郁症起病较急，多有明确的界线，病前智能和人格完好，临床症状以情绪忧郁为主，若仔细检查可发现应答内容切题，自知力仍可保持，对抗忧郁药的疗效良好，并无后遗人格或智能缺损。鉴别诊断(2)2．其他表现为痴呆的疾病:有许多疾病可以引起痴呆的征象，如恶性贫血、神经梅毒、额叶肿瘤、正常压力脑积水、以及其他脑原发性退行性病变所引起的痴呆，如匹克（Pick）病、亨廷顿（Huntington）病、帕金森病等。临床上需结合病史、体检和实验室检查，加以鉴别。与脑动脉硬化性精神病的鉴别见下述血管性痴呆。治疗原则(1)

支持性治疗和宣教对患者及其亲属进行长期有效的宣教和支持服务，讲解疾病特点、照顾患者的基本原则，以及财务和法律援助等信息。心理及康复治疗

根据认知功能障碍的评估结果，进行单项和综合性认知康复治疗，如行为干预、记忆恢复治疗等。治疗原则(2)

药物治疗改善认知功能障碍的药物胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀），作为首选药物，尤其是轻中度患者。

兴奋性氨基酸受体拮抗剂（美金刚）也可作为首选药物，尤其中重度患者。治疗原则()

药物治疗治疗伴随症状的药物抗精神病药、心境稳定剂为控制精神行为症状的二线用药

苯二氮卓类药物用于缓解焦虑、失眠

抗抑郁药物用于缓解抑郁症状总体认知功能评定工具痴呆自评8项问卷（AD8）识别早起痴呆的一项简单敏感的筛查工具认知损害的界限分值》2分老年认知功能减退知情者问卷（IQCODE）评定老年人认知功能的问卷，常用于知情者评估简易精神状态检查量表（MMSE）目前使用最广的认知功能筛查量表，对痴呆诊断的敏感性和特异性较高。对诊断MCI不敏感。总分30分，识别痴呆分值：文盲《17分，小学《20分，中学《24分，高等教育《26分蒙特利尔认知评估量表（MoCA）对MCI和痴呆诊断敏感性和特异性较高，但对低教育程度老人适用性差。总分30分，因量表版本不同界限分值在22-26分之间。简易认知评估（mini-Cog）适用于门诊筛查，3个单词学习后进行画钟，化妆后回忆三个单词。画钟2分，三个单词3分，总分5分，《3分提示认知功能受损记忆与执行筛查量表（MES）适合各种教育程度人群，识别MCI敏感性特异性较高满分100分，界限75分全套认知心理测验（MCCB）全面评估认知功能，耗时长心理治疗认知行为治疗：根据患者症状采用适当治疗方法。回忆治疗：诱导患者回忆可引起并保持正性情感反应的事件。现实定向：治疗中采用定向工具如路标等帮助记忆和定向障碍患者恢复对自身及周围环境的认知力。心理治疗确认治疗：使患者体会自我价值并通过认定与过去经历的情绪反应之间的联系，减少不良刺激。扮演治疗：让患者扮演在家庭或事件中某个角色而减轻患者的社会隔离感。技能训练：模拟在课堂环境中进行学习的场景，尽可能保持患者残存的认知功能。药物研发进展目前只有四个核准的阿尔茨海默药（安理申是其中的一个），在过去的20年之间，共有244个AD新药送件申请，研发人员共进行了413个大小的研究。迄今，它们之中尚还没有成功的。药物研发进展如果这个”空窗期“能被打破，第一个破出的可能来自于下列的三类药物的其中。下列的药物已经稳稳居于III期临床阶段（有些在II期），而且学者一般认为它们的作用机制是正确的。药物研发进展这三类药物是：抗β淀粉样蛋白（抗APP）药物：索拉珠单抗（礼来)，与艾度康单抗（卫材）抗Tau蛋白药物：LMTM(TauRx公司)BACE抑制剂（β-分泌酶裂解酶）：MK8931（默沙东），E2609（卫材），与AZD3293（礼来）药物研发进展抗β淀粉样蛋白（或称抗APP）药物：继续等待结果这类药物是作用于β-淀粉样蛋白的单抗药，旨在通过阻断β-淀粉样蛋白累积，延缓AD病程。索拉珠单抗与艾度康单抗的临床已经在III期，继续进行中，要在2018年才能完成。药物研发进展抗Tau蛋白药：表现不理想TauRx公司的LMTM药完成了第三期临床，但是效果并不理想。LMTM是第一个抗Tau蛋白积累的药物。Tau蛋白的过度磷酸化，可引发炎症和神经元纤维缠结，降低认知能力。在三期的临床后，数据显示：基本无效！只有一小批患者（未用AD治疗药史），出现改善（15%患者的认知功能改善，脑萎缩患延缓）。研究人员当然不会放弃，希望在目前的基础上（15%的未曾治疗，LMTM有效的人群），继续研究。药物研发进展BACE抑制剂：进展顺利BACE类药物通过减少脑脊液中的β-淀粉样蛋白水平，延缓AD的病程。默沙东公司的BACE抑制剂（MK8931）正在第三期临床中，其结果有望于2017年（底）发表。现在第三期的阵营中，又多了一位BACE成员：卫材和百健所合作的E2609（BACE抑制剂）。美国的FDA确认E2609符合安全条件，可以开展III期研究。在II期的研究中显示：E2609的三种剂量（5mg/日、15mg/日和50mg/日）都是安全的，且血浆和脑脊髓液中的总β淀粉样蛋白水平降低。药物研发进展除了上述的三类药物，其它的AD新药的临床试验的进展情形：预计2017进入第三期：AC-1204（Accera公司，雀巢投资的）是一种辛酸甘油三酯，可以改善APOE4等位基因携带者的认知评分。

公司将于2017年开始一项针对轻中度AD患者的为期26周的III期临床研究。第三期中，但表现堪虑：Nilvadipine是一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂，现在正第三期中（共纳入了511例轻中度AD患者），但是目前出现95起严重不良事件和3起疑似突发严重不良事件。安全堪虑。以前的动物研究显示：二氢吡啶类钙离子拮抗剂可增强淀粉样蛋白的清除、增加脑血流量，同时能抗炎。但是三期临床出现了安全问题！干细胞治疗的可能性：一项IIa期临床显示：对于既往有卒中史的患者，干细胞治疗可显著改善患者的MMSE评分和痉挛状态，而且没有不良反应，安全耐受。药物研发进展DrNikolaiPetrovskyanda3DproteinmodelbeingusedinthedevelopmentofapossibleAlzheimer’sdiseasevaccine.Credit:FlindersUniversity药物研发进展该项研究成果2016年公开发表在Nature'sScientificReports杂志上，FlindersUniversity的专家们，作为在分子医学研究所（IMM）和加州大学尔湾分校（UCI）的高级的美国研究小组的一部分，已经取得了成功的疫苗制剂靶向标志阿尔茨海默病的异常的β-淀粉样蛋白和tau蛋白。BZD安眠药导致痴呆？这个话题的出现可能与三个研究有关，这三个先后重叠的研究出现在著名的BMJ（英国医学期刊）。它们剧情迭起，前后分歧，有点像是电视肥皂剧。2011年加