干扰素乙肝临床应用专家建议课件

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的优化张树林2007年8月13日摄《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》慢性乙型肝炎抗病毒治疗的优化张树林2007年8月13日摄《干慢性乙肝病毒感染的自然史急性HBV感染慢性携带者康复30~50年慢性乙肝稳定进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson.LabInvest,1994,andfromEASLConsensusStatement.JHepato,2003,39(S1):S3-25失代偿肝硬化(死亡）5年12~25%5年20~23%新生儿时期>90%成年时90~95%5年6~15％

慢性乙肝病毒感染的自然史急性HBV慢性携带者康复30~50急、慢性HBV感染自然史和血清标志非活动性HBsAg携带HBeAg阳性慢乙肝HBeAg阴性慢乙肝慢性HBV携带急、慢性HBV感染自然史和血清标志非活动性HBsAg携带HBHBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动

LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682出现前C/BCP区变异慢性乙肝的自然史决定干预的时间HBeAganti-HBeHBVDNAALT抗乙肝病毒药物*CurrentlyapprovedforHIV**Phase3inSouthKorea替比夫定抗乙肝病毒药物*Currentlyapprovedfor目前中国批准的抗乙肝治疗药物拉米夫定是第一个上市的核苷类似物目前中国批准的抗乙肝治疗药物拉米夫定是第一个上市的核苷类似物抗病毒治疗的策略：短期治疗与维持治疗治疗可取得长期缓解(持续反应)干扰素/聚乙二醇干扰素长期生存特点疗程固定

持续反应率高，停药后持久性好不良反应较多，需注射适应症严格长期维持治疗如核苷或核苷类似物特点口服方便很好的耐受性和安全性无固定疗程病毒变异的危险合适病人争取HBeAg转换/HBsAg转换如果IFN治疗HBeAg未转换，长期治疗抗病毒治疗的策略：短期治疗与维持治疗治疗可取得长期缓解长期免疫控制为何能获得疾病的持续缓解?100%0%直接病毒抑制免疫调节HBVDNASustainedphaseAssaylimit抑制病毒复制清除感染肝细胞InductionphaseNAAPCCTLNKLymphocyteThBcellPIFNIFN单用核苷类药物约需要14.5年才能使病毒的复制模板耗尽

（而且在没有变异的前提下）免疫控制为何能获得疾病的持续缓解?100%0%直接病毒抑制免干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床医生的配合要求更严《中华传染病杂志》编辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。会上专家们就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨，一致同意最后完成《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》2007年6月3日在广州举行了第二次专家专题讨论会，对《纪要（讨论稿）》进行了专门审议。与会专家逐字逐句审读了《纪要（讨论稿）》，并作出了许多重要的修改。《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》背景●聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供了亚裔病人大规模临床研究的资料，具有更高的指导临床应用的价值。●聚乙二醇干扰素α-2b2007年上市，专家们没有这方面使用经验，而且治疗亚洲人的资料较少，因此建议中未涉及。干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床专家建议1：对干扰素作用的基本认识

在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素α-2a专家建议1：对干扰素作用的基本认识

在治疗慢性乙型肝炎时，HBV感染的免疫病理学

ImmunopathologyofHBVInfectionImmunetolerance免疫耐受CD8+HBVSeroconversion血清转换Remission复制消退CD8+HBVClearancephase免疫清除期Chronichepatitis慢性肝炎CD8+HBVImmuneResponse免疫反应Viralreplication病毒复制Guidotti,Science1999;Guo,J.Virol2000;KakimiJExpMed2000;ZhuJVirol2001HBV感染的免疫病理学ImmunopathologyHBeAg和HBsAg血清转换是更高的治疗目标时间HBeAg消失HBVDNA转阴HBe血清转换HBsAg消失HBsAg血清转换生存率提高组织学改善核苷（酸）类似物干扰素为基础的治疗HBeAg和HBsAg血清转换是更高的治疗目标时间HBeAgHBeAg血清转换

(HBeAg阴性,anti-HBe阳性,HBVDNA<105copies/ml,ALT正常)是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactiveHBsAgcarrier）HBsAg血清转换

(HBsAg阴性,anti-HBs阳性)“免疫控制”的临床标志是什么？HBeAg血清转换(HBeAg阴性,anti-HBe01020304050Cooksleyn=4633%Lain=35518%Laun=27132%LAMPEGPEG血清转换率%PEG干扰素&核苷类似物治疗HBeAg阳性CHBHBeAg血清转换率的比较PEG干扰素alfa-2a核苷（酸）类似物Lain=35521%ETVMarcellinn=35518%ADVLdT25%01020304050Cooksley33%Lai18%通过骨髓移植传递HBV特异性的免疫力8例HBsAg阳性病人接受了骨髓移植

供者:HLA匹配的同胞兄妹的HBV的自然免疫力

(HBsAg-/anti-HBc+)6个月以后停止免疫抑制治疗骨髓移植后肝炎flare1.7–13.3月

(峰值ALT145-1530IU/L)在6/8的病人中HBsAg的清除Lauetal.Gastroenterology2002免疫反应在控制HBV感染中作用的临床证据通过骨髓移植传递HBV特异性的免疫力8例HBsAg阳性病人接慢性乙型肝炎HBeAg血清转换（免疫控制）后的长期随访HBeAg血清转换n=8584非活动性状态（免疫控制）1HBeAg阴性CHB开始长期随访：6个月后:68非活动性状态4HBeAg阴性CHB13HBsAg阴性30年后:肝硬化: 0 0 0HCC: 0 0 0死亡: 0 0 0Bortolotti,Hepatol2006血清学转换发生时间慢性乙型肝炎HBeAg血清转换（免疫控制）后的长期随访HBe84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel采用IFNα治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局84Niederauetal.NEngJMedLinetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs对照随访时间:平均11年(中位数6.6年;范围:1.1到16.5年)11年随访结果IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期预后Linetal.EASL2005andJHep对照组-无血清转换IFN-无血清转换对照组-血清转换(月)0.0230.0310.065对照组IFN0.04133.7%17.8%45.3%21.6%13.5%10.4%LinSMetalJHepatology46:45-52(2007)对照组和IFN组HCC的累积发生率分别为12.5%和2.7%IFN-血清转换（月)对233例患者和233例匹配的对照者随访中位时间6.8年亚洲患者11年随访（233治疗组和233对照组）干扰素治疗可有效降低肝硬化发生率干扰素组取得HBeAg血清转换可以显著减少肝硬化发生率近5倍干扰素组即使未取得HBeAg血清转换也降低了肝硬化发生率对照组-无血清转换IFN-无血清转换对照组-血清转换(月)0Yangetal.NEJM2002121086420肝癌累计发生率0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10年HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg–HBsAg–,HBeAg–HBeAg血清转换可降低HCC的发生率近10倍

HBsAg血清转换可降低近60倍11893例台湾CHB患者随访10年HBsAgHBeAg

调整的相关危险性+ + 60.2(35.5-102.1)+ -- 9.6(6.0-15.2)---- 1.0Yangetal.NEJM200212肝癌累计发生率HBeAg阴性慢乙肝HBeAg转阴及血清学转换“免疫控制”的临床标志HBeAg血清转换

(HBeAg阴性,anti-HBe阳性,HBVDNA<105copies/ml,ALT正常)是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactiveHBsAg

carrier）

HBsAg血清转换

(HBsAg阴性,anti-HBs阳性)大多数病人在自发性HBeAg血清学转换后持续缓解HBeAg阴性慢乙肝HBeAg转阴及血清学转换“免疫控制”的聚乙二醇干扰素alfa-2a的HBsAg血清转换率HBVDNA抑制HBeAg血清学转换HBsAg血清学转换132AdaptedfromA.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006HBsAg血清学转换:是临床终点的冠军“HBsAg消失和最终的血清学转换，对一个慢性乙肝患者而言，意味着最佳的结局”--Manesisetal.AntivirTher.2007;“一种完全应答应该被定义为HBsAg持久消失”--Loketal.ManagementofhepatitisB:2000--summaryofaworkshop.Gastroenterology2001;

“自发HBsAg血清学清除后预后良好”--Chenetal.Gastroenterology2002

聚乙二醇干扰素alfa-2a的HBsAg血清转换率HBVD总体肝内HBVDNA和血清HBsAg滴度的相关性干扰素乙肝临床应用专家建议课件慢性乙肝病毒感染不同时期肝内cccDNA水平p＜0.001p＜0.001慢性乙肝病毒感染不同时期肝内cccDNA水平p＜0.001pFattovichGetal.AmJGastroenterol1998309例病人超过5.7年平均随访期的回顾性研究生存率(%)有HBsAg血清学转换无HBsAg血清学转换病人生存的比率月份1008060402048729612014416824P<0.001HBsAg血清学转换以后显著提高病人的生存率FattovichGetal.AmJGastro出现HBsAg血清学转换后的HCC发生率在164例发生HBsAg转换时没有肝硬化证据的患者中无一例发生HCC在肝硬化组第5年和第10年的累积HCC发生率分别为2.5%和5.5%LC=肝硬化Araseetal.TheAmericanJournalofMedicine2006第五年2.5%第十年5.5%HBsAg血清转换时有无肝硬化与HCC发生相关出现HBsAg血清学转换后的HCC发生率在164例发生HBs派罗欣拉米夫定HBsAg的降低与派罗欣（而非拉米夫定）治疗抑制HBVDNA呈相关性HBVDNA的抑制是HBsAg减少必要的但是并非充分的条件Brunettoetal.inpreparation派罗欣拉米夫定HBsAg的降低HBVDNA的抑制是HBs32%19%患者(%)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清转换*HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换8/878/7487/27174/27152/272HBeAg阳性CHB中的HBsAg血清转换全部见于获得HBeAg血清转换的患者0/520%Hadziyannisetal.EASL2005聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的HBsAg血清转换率核苷（酸）类似物32%19%患者(%)派罗欣派罗欣拉米夫定27%9%11%累积HBsAg消失%504030201001047852260干扰素拉米夫定随访周数vanNunenetal.Gut2003;vanZonneveldetal.Hepatology2004;Lauetal.NEJM2005;

Janssenetal.Lancet2005;LokandMcMahon.2004;

Dienstagetal.NEJM1999;Marcellinetal.NEJM2003;Changetal.NEJM2006HBsAg消失率基于免疫的治疗

停药后24周PEG干扰素3–8%

直接抗病毒治疗1年治疗中

阿德福韦 0%拉米夫定 ≤1%恩替卡韦 ≤1%干扰素或核苷（酸）类似物

HBeAg血清转换后的HBsAg消失累积HBsAg消失%5040302010010478522对获得HBeAg血清转换的患者延长治疗可能提高HBsAg血清转换率HBsAg血清转换率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定HBeAg血清转换后继续治疗半年*HBeAg血清转换后未继续治疗*PEGASYS16241trialanalysis.Rochedataonfile.对获得HBeAg血清转换的患者延长治疗可能HBsAg血清转换IFN治疗24个月患者中血清HBsAg清除的累积概率IFN治疗24个月患者中血清HBsAg清除的累积概率慢乙肝治疗实现免疫控制最重要★宿主免疫反应为控制HBV感染的关键★

HBsAg转阴/血清转化更接近乙肝治愈

▼延长生存期

▼病毒和宿主因素共同决定HBsAg的清除和血清转换★以干扰素为基础的治疗可帮助宿主控制慢性HBV感染HBsAg血清学转换–是急性HBV感染得到有效控制的一种标志–是慢性乙肝（e＋/e－）缓解的可靠的指标•临床实践中最接近“治愈”状态目前，增进宿主免疫反应促使HBsAg血清转换的最佳途径为Peg-IFN治疗慢乙肝治疗实现免疫控制最重要★宿主免疫反应为控制HBV感染的专家建议2：个体化治疗问题在推荐干扰素治疗时应当更多地考虑实施个体化治疗方案，即根据接受治疗的患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况在《指南》中指出的基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、药物剂量、疗程，必要时可调整治疗方案。药物病毒医生疾病病人专家建议2：个体化治疗问题药物病毒医生疾病病人病例：ZJH女36岁派罗欣180ugHBeAg血清学转换、HBVDNA阴转备注:疗程未结束HBeAg224.73(+)0.95(-)HBVDNA1.35+051.60+03<1000HBeAb6.46(-)0.38(+)pegasys治疗中ALT升高病例：ZJH女36岁派罗欣180ugHBeAg病例：LGX男25岁疗程显短，延长疗程可能会获更佳效果病例：LGX男25岁疗程显短，延长疗程可能会获更佳效果专家建议3：治疗对象的选择在有抗病毒指征的患者中，对于年龄较轻的患者（包括青少年患者）对于近年内希望生育的患者，对于不愿意接受长期药物治疗的患者对于机体免疫清除反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）

应首先考虑推荐干扰素治疗对其中有指征并有条件使用干扰素的患者可优先考虑推荐聚乙二醇干扰素α-2a治疗。专家建议3：治疗对象的选择病例：ZT

女21岁派罗欣180ugHBsAg滴度逐渐降低病例：ZT女21岁派罗欣180ugHBsAg滴度逐渐专家建议4：治疗时机的把握（1）对于长期轻度ALT水平升高（ALT1-2XULN）或正常的患者:如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议肝活检。如果活检显示有明显肝脏病理改变，建议使用包括干扰素在内的抗病毒治疗（2）对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者，应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10倍正常值上限以下，则可以开始启动干扰素治疗，也可根据患者具体情况先从小剂量开始（3）对于ALT水平明显升高（>10×ULN）的患者，如果考虑选择干扰素治疗，必须由具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化，必要时调整治疗方案。专家建议4：治疗时机的把握慢性乙肝的自然史决定干预的时间HBeAg阳性Anti-HBe阴性HBeAg阴性Anti-HBe阳性HBVDNAs.ALT免疫耐受期免疫清除期静止期考虑治疗观察无需治疗出现前C区变异慢性乙肝的自然史决定干预的时间HBeAg阳性HBeAg阴性HBeAg血清转换率(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%基线ALT水平与随访末的HBeAg血清转换率36/12130/11120/12924/5825/6713/472xULN2–5xULN>5xULN派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定

ALTLauetal.AASLD2004

27/9219/9329%20%20%19/9630%27%37/7020/5653%36%31%24/7828%27%17%18%21%10%39/13840/14721/12311/6314/687/719.07(1stQuartile)9.07–10.26>10.26(4thQuartile)

HBVDNA(log10cp/mL)Cooksleyetal.EASL2005

基线HBVDNA水平与随访末的HBeAg血清转换率(72周)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定HBeAg血清转换率(%)37/7020/5653%36%31%24/7828%27%病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤10log10HBVDNA>10log10HBVDNA

ALT基线高ALT和低HBVDNA的病人应答最佳结束治疗后24周派罗欣治疗的HBeAg血清转换情况

18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksleyetal.ShanghaiHongKongInternationalLiverCongress2006病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤1根据ALT类别炎性坏死和纤维化在核苷初治HBeAg(+)患者中(ETV-022)的发生频率HistologyandnormalALTinchronichepatitisBN=452subjectsYangetal,ChineseJDigDis2002;3:150ALT类别Knodell

炎性坏死评分≥7

Ishak纤维化评分IF≥4UninfectedHBeAg+NormalALTHBeAg+ElevatedALTRelativeRiskofHCC1ChenC.,etal.NEnglJMed2002.

HBeAg+andNormalALT:SubstantialRiskforHCCRemains1thelongitudinalstudyof11,893Taiwanesemen,theauthorspresentdataforthe297patientswhohadnormalALTandHBeAgpositiveatthetimeofrecruitment.61X109XALT正常并非预后都好，不是只要ALT正常就不需抗病毒治疗，更不是ALT正常者均需治疗，必须结合患者的具体情况最好做肝活检。HBVDNAisthebestpredictorofoutcomeNormalALTdoesnotpredictafavourableprognosisNormalALTdoesnotprecludesignificantdisease根据ALT类别炎性坏死和纤维化在核苷初治HBeAg(+)患者分层：

ALT<0.5xULN

ALT>0.5-1xULN,ALT>1-2xULN

ALT>2-6xULN,ALT>6xULN

YuenMFetal.Gut2005;54:1610随访月数并发症危险率

(%)ALT与肝脏并发症3,233名中国慢性乙肝患者ALT<0.5XULNALT0.5-1XULNALT>2-6XULNALT>1-2XULNALT>6XULN01020300306090120150180分层： ALT<0.5xULN

ALT>0.对ALT水平较低的患者的治疗HBeAg阳性乙肝：低ALT：创造治疗时机到ALT到5倍以上或者肝活检证实炎症在G2以上如果肝活检证实纤维化在S2以上，应当尽早干预治疗ALT水平较低者糖皮质激素撤除法短期服用核苷类似物后停药

激活免疫，使ALT水平升高S.K.Sarin,etal.JournalofViralHepatitis,2004,11,552–558Theunderlyingmechanismsofresponsetotherapyarepossiblyrelatedtoimmune-reboundeffectsproducedbylamivudinewithdrawalaswellastheantiviraleffectsoflamivudine.Theconceptoflamivudinepulsetherapymeritsfurtherevaluationinlargerandomizeddoubleblindclinicaltrials,alongwithstudiesrelatedtoTh-1cellularresponses.对ALT水平较低的患者的治疗HBeAg阳性乙肝：低ALT：A专家建议5：治疗剂量和疗程的个体化调整（1）治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L，应当下调剂量至135μg继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测

如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。（2）对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患者，可适当延长疗程，至少维持治疗6个月；对于部分应答患者应当继续治疗，直至达到完全应答，再维持治疗，可视具体情况适当延长疗程。专家建议5：治疗剂量和疗程的个体化调整病例：WZH

男26岁病例：WZH男26岁续续干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效Krogsgaardetal.JHepatol1996IFN累积剂量(MU)HBeAg相对转阴率(+/-IFN)70/21117/6028%33%<派罗欣剂量的90%(<7776g)≥派罗欣剂量的90%(≥7776g)获得HBeAg血清转换的患者(%)Lauetal.EASL2005治疗结束后24周时的HBeAg血清转换率：

派罗欣暴露量的影响干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效Krogsgaardet派罗欣取得HBeAg转换2/3的病人发生在24周之后32%病人(%)派罗欣单药治疗87/271(58/87)67%(29/87)33%24周前发生HBeAg转换24周后发生HBeAg转换Roche.dataonfile▲对HBeAg阳性乙肝的疗程建议1年，2/3的HBeAg血清转换发生在半年之后；▲对于派罗欣治疗1年后，取得HBVDNA抑制，而没有取得HBeAg血清转换的病人需要适当延长治疗；派罗欣取得HBeAg转换2/3的病人发生在24周之后32%病HBeAg血清转换后进行巩固治疗的必要性在派罗欣III期临床试验中，24周前获得HBeAg血清转换的患者并不停止治疗，而是另外再接受24周的治疗发现派罗欣治疗获得HBsAg血清转换的16位患者中大多数均是24周前取得的HBeAg应答提示获得HBeAg血清转换后可能有必要进行一段时间的巩固治疗，以保持应答的持久性和获得后继的HBsAg应答派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定“早期”获得HBeAg血清转换(第24周时或之前)*“晚期”获得HBeAg血清转换(第24周之后)**一直维持到第72周RochedataonfileHBsAg血清转换率(%)

17%20%5/295/255%6%HBeAg血清转换后进行巩固治疗的必要性在派罗欣III期临床

专家建议6：治疗中的监测、随访和处理

（1）治疗前应当作基线指标测定，包括HBeAg、HBVDNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常规、超声或CT检查等，以及空腹血糖、甲状腺功能（TT3、TT4、TSH）测定。（2）开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见不良反应的认识和处理）。指标稳定或改善后可逐渐延长间隔时间，直至每月监测1次。（3）治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBVDNA，明显下降后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次，同时监测HBeAg/抗-HBe。（4）对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访时间间隔，病情稳定的患者可每3-6个月随访1次。专家建议6：治疗中的监测、随访和处理专家建议7：治疗疗效的预测（1）不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。（2）在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时，观察时间不宜过短，应当6个月、甚至更长时间的治疗后，根据HBVDNA和HBeAg定量和定性检测的动态变化进行综合判断。专家建议7：治疗疗效的预测派罗欣与拉米夫定比较

HBVDNA下降幅度和速度与最终取得HBeAg转换不成正比派罗欣与拉米夫定比较

HBVDNA下降幅度和速度与最终取得HPEG-IFN治疗HBeAg阳性乙肝的应答模式Martijn,Jetal,Hepatology2006;44:721-727周80726456484032241680LogHBVDNA109876周80726456484032241680LogHBVDNA1098765432无下降(n=41)早期下降(n=57)应答率0%应答率51%周延迟下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432应答率63%周LogHBVDNA8072645648403224168011109876治疗结束后下降(n=11)应答率27%PEGIFN单药治疗HBeAg阳性慢性乙肝周晚期下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432应答率31%PEG-IFN治疗HBeAg阳性乙肝的应答模式Martijn治疗过程

HBVDNA和HBeAg半定量指标的关系08121642024283236404448525660646872501001502002503003504000450500周0101102103104105106107108109HBeAg转阴HBVDNA转阴HBeAg血清转换治疗结束HBeAg半定量滴度（Abbot）HBVDNA拷贝/mLHBeAg半定量（Abbot）HBVDNA:拷贝/mL3.72×106拷贝/mL，ALT：206U/LHBeAg半定量（Abbott）：36412周时出现HBVDNA阴转12－32周期间，HBVDNA波动在103～105拷贝/mL之间103NCU/mL随访24周时出现HBsAg血清转换，HBeAb阳性（86.54），HBsAb阳性，ALT正常，HBVDNA阴性。治疗过程

HBVDNA和HBeAg半定量指标的关系0812治疗过程及随访期间HBVDNA及HBeAg变化08121642024283236404448525660646872501001502002503003504000450500周0101102103104105106107108109HBeAg半定量滴度（Abbot）HBVDNA拷贝/mLHBVDNA:拷贝/mLHBVDNA阴转HBeAg转阴HBeAg血清转换HBeAg半定量（Abbot)4.34×105拷贝/mLALT：188U/L2.38×105拷贝/mL268NCU/mL200NCU/mL176NCU/mL46NCU/mL25U/L；HBVDNA阴性，HBeAg阴性，HBeAb阳性（46.87），HBsAg阳性停止治疗治疗过程及随访期间HBVDNA及HBeAg变化081216专家建议8：不良反应处理和认识（1）对干扰素治疗中发生外周血改变的患者按建议5.⑴方法处理。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。（2）对于治疗过程中发生甲状腺功能相关的指标（如TT3、TT4、TSH）升高或下降时，应与相关专科医生会同诊治，必要时可根据患者具体情况暂停干扰素治疗。专家建议8：不良反应处理和认识派罗欣治疗中性粒细胞↓→治疗初期，一般在4w内降至最低，而后稳定在这一水平，停药后恢复治疗过程中如中性粒细胞过低→派罗欣适当减量，延长使用间隔，一般不需停药，绝大多数患者能够度过3.5中性粒细胞计数中位数(×109/L)时间（周）BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 721.5122.530.50

PEGASYS®180µg

+安慰剂IFNalfa-2b3MIU+利巴韦林PEGASYS®180µg

+利巴韦林派罗欣治疗中血液学变化的一般规律派罗欣治疗中性粒细胞↓→治疗初期，一般在4w内降至最低，而后粒细胞减少与干扰素/PEG干扰素治疗丙肝中引起感染没有显著关系(n=119)SozaA.etal.Hepatology.2002;36:1273-9.感染病人中在治疗中没有发生粒细胞减少(<750/mm3)<1500/mm3<1000/mm3<750/mm3<500/mm3细菌感染%Atleastoneneutropilcountof没有剂量调整63%27%9%2%18%010203040506070粒细胞减少与干扰素/PEG干扰素治疗丙肝中引起感染没有显著关说明书中推荐的血液学不良反应的处理原则CurryMP.etal.ClinLiverDis.2005;9:439-451.说明书中推荐的血液学不良反应的处理原则CurryMP.展望与会专家都提出了许多临床关注的问题，有的意见和看法有普遍或共性的意义，有的属于个人的见解和认识，也有的只是个人经验。本《专家建议》中收集了具有普遍和共性意义、得到多数专家认可，并已达成共识的意见。另外有些意见一旦有了更进一步的研究结果支持，本《专家建议》更新时将会再作补充。展望与会专家都提出了许多临床关注的问题，有的意见和看法有其他专家提议关注干扰素和核苷（酸）类似物的联合治疗，包括同步联合治疗或前后序贯联合治疗。有的初步研究如聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎，患者的肝组织中cccDNA水平下降，且与HBsAg滴度下降有关。聚乙二醇干扰素治疗过程中HBeAg或HBsAg滴度的动态变化，认为这种量的变化是抗原消失或血清转换的前提，具有疗效预测作用。对于治疗过程中定量滴度下降的患者继续治疗，可能获得更好的疗效。其他专家提议关注干扰素和核苷（酸）类似物的联合治疗，包括同步改善反应的可能治疗策略—联合治疗?改善反应的可能治疗策略—联合治疗?兰州黄河第一桥

2007年7月29日摄谢谢兰州黄河第一桥2007年7月29日摄谢谢2007年美国NIH乙肝工作组会议总结

（Hepatology2007;45:1056-1075）2007年美国NIH乙肝工作组会议总结

（Hepatolog慢性乙型肝炎抗病毒治疗的优化张树林2007年8月13日摄《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》慢性乙型肝炎抗病毒治疗的优化张树林2007年8月13日摄《干慢性乙肝病毒感染的自然史急性HBV感染慢性携带者康复30~50年慢性乙肝稳定进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson.LabInvest,1994,andfromEASLConsensusStatement.JHepato,2003,39(S1):S3-25失代偿肝硬化(死亡）5年12~25%5年20~23%新生儿时期>90%成年时90~95%5年6~15％

慢性乙肝病毒感染的自然史急性HBV慢性携带者康复30~50急、慢性HBV感染自然史和血清标志非活动性HBsAg携带HBeAg阳性慢乙肝HBeAg阴性慢乙肝慢性HBV携带急、慢性HBV感染自然史和血清标志非活动性HBsAg携带HBHBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动

LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682出现前C/BCP区变异慢性乙肝的自然史决定干预的时间HBeAganti-HBeHBVDNAALT抗乙肝病毒药物*CurrentlyapprovedforHIV**Phase3inSouthKorea替比夫定抗乙肝病毒药物*Currentlyapprovedfor目前中国批准的抗乙肝治疗药物拉米夫定是第一个上市的核苷类似物目前中国批准的抗乙肝治疗药物拉米夫定是第一个上市的核苷类似物抗病毒治疗的策略：短期治疗与维持治疗治疗可取得长期缓解(持续反应)干扰素/聚乙二醇干扰素长期生存特点疗程固定

持续反应率高，停药后持久性好不良反应较多，需注射适应症严格长期维持治疗如核苷或核苷类似物特点口服方便很好的耐受性和安全性无固定疗程病毒变异的危险合适病人争取HBeAg转换/HBsAg转换如果IFN治疗HBeAg未转换，长期治疗抗病毒治疗的策略：短期治疗与维持治疗治疗可取得长期缓解长期免疫控制为何能获得疾病的持续缓解?100%0%直接病毒抑制免疫调节HBVDNASustainedphaseAssaylimit抑制病毒复制清除感染肝细胞InductionphaseNAAPCCTLNKLymphocyteThBcellPIFNIFN单用核苷类药物约需要14.5年才能使病毒的复制模板耗尽

（而且在没有变异的前提下）免疫控制为何能获得疾病的持续缓解?100%0%直接病毒抑制免干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床医生的配合要求更严《中华传染病杂志》编辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。会上专家们就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨，一致同意最后完成《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》2007年6月3日在广州举行了第二次专家专题讨论会，对《纪要（讨论稿）》进行了专门审议。与会专家逐字逐句审读了《纪要（讨论稿）》，并作出了许多重要的修改。《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》背景●聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供了亚裔病人大规模临床研究的资料，具有更高的指导临床应用的价值。●聚乙二醇干扰素α-2b2007年上市，专家们没有这方面使用经验，而且治疗亚洲人的资料较少，因此建议中未涉及。干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床专家建议1：对干扰素作用的基本认识

在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素α-2a专家建议1：对干扰素作用的基本认识

在治疗慢性乙型肝炎时，HBV感染的免疫病理学

ImmunopathologyofHBVInfectionImmunetolerance免疫耐受CD8+HBVSeroconversion血清转换Remission复制消退CD8+HBVClearancephase免疫清除期Chronichepatitis慢性肝炎CD8+HBVImmuneResponse免疫反应Viralreplication病毒复制Guidotti,Science1999;Guo,J.Virol2000;KakimiJExpMed2000;ZhuJVirol2001HBV感染的免疫病理学ImmunopathologyHBeAg和HBsAg血清转换是更高的治疗目标时间HBeAg消失HBVDNA转阴HBe血清转换HBsAg消失HBsAg血清转换生存率提高组织学改善核苷（酸）类似物干扰素为基础的治疗HBeAg和HBsAg血清转换是更高的治疗目标时间HBeAgHBeAg血清转换

(HBeAg阴性,anti-HBe阳性,HBVDNA<105copies/ml,ALT正常)是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactiveHBsAgcarrier）HBsAg血清转换

(HBsAg阴性,anti-HBs阳性)“免疫控制”的临床标志是什么？HBeAg血清转换(HBeAg阴性,anti-HBe01020304050Cooksleyn=4633%Lain=35518%Laun=27132%LAMPEGPEG血清转换率%PEG干扰素&核苷类似物治疗HBeAg阳性CHBHBeAg血清转换率的比较PEG干扰素alfa-2a核苷（酸）类似物Lain=35521%ETVMarcellinn=35518%ADVLdT25%01020304050Cooksley33%Lai18%通过骨髓移植传递HBV特异性的免疫力8例HBsAg阳性病人接受了骨髓移植

供者:HLA匹配的同胞兄妹的HBV的自然免疫力

(HBsAg-/anti-HBc+)6个月以后停止免疫抑制治疗骨髓移植后肝炎flare1.7–13.3月

(峰值ALT145-1530IU/L)在6/8的病人中HBsAg的清除Lauetal.Gastroenterology2002免疫反应在控制HBV感染中作用的临床证据通过骨髓移植传递HBV特异性的免疫力8例HBsAg阳性病人接慢性乙型肝炎HBeAg血清转换（免疫控制）后的长期随访HBeAg血清转换n=8584非活动性状态（免疫控制）1HBeAg阴性CHB开始长期随访：6个月后:68非活动性状态4HBeAg阴性CHB13HBsAg阴性30年后:肝硬化: 0 0 0HCC: 0 0 0死亡: 0 0 0Bortolotti,Hepatol2006血清学转换发生时间慢性乙型肝炎HBeAg血清转换（免疫控制）后的长期随访HBe84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel采用IFNα治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局84Niederauetal.NEngJMedLinetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs对照随访时间:平均11年(中位数6.6年;范围:1.1到16.5年)11年随访结果IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期预后Linetal.EASL2005andJHep对照组-无血清转换IFN-无血清转换对照组-血清转换(月)0.0230.0310.065对照组IFN0.04133.7%17.8%45.3%21.6%13.5%10.4%LinSMetalJHepatology46:45-52(2007)对照组和IFN组HCC的累积发生率分别为12.5%和2.7%IFN-血清转换（月)对233例患者和233例匹配的对照者随访中位时间6.8年亚洲患者11年随访（233治疗组和233对照组）干扰素治疗可有效降低肝硬化发生率干扰素组取得HBeAg血清转换可以显著减少肝硬化发生率近5倍干扰素组即使未取得HBeAg血清转换也降低了肝硬化发生率对照组-无血清转换IFN-无血清转换对照组-血清转换(月)0Yangetal.NEJM2002121086420肝癌累计发生率0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10年HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg–HBsAg–,HBeAg–HBeAg血清转换可降低HCC的发生率近10倍

HBsAg血清转换可降低近60倍11893例台湾CHB患者随访10年HBsAgHBeAg

调整的相关危险性+ + 60.2(35.5-102.1)+ -- 9.6(6.0-15.2)---- 1.0Yangetal.NEJM200212肝癌累计发生率HBeAg阴性慢乙肝HBeAg转阴及血清学转换“免疫控制”的临床标志HBeAg血清转换

(HBeAg阴性,anti-HBe阳性,HBVDNA<105copies/ml,ALT正常)是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactiveHBsAg

carrier）

HBsAg血清转换

(HBsAg阴性,anti-HBs阳性)大多数病人在自发性HBeAg血清学转换后持续缓解HBeAg阴性慢乙肝HBeAg转阴及血清学转换“免疫控制”的聚乙二醇干扰素alfa-2a的HBsAg血清转换率HBVDNA抑制HBeAg血清学转换HBsAg血清学转换132AdaptedfromA.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006HBsAg血清学转换:是临床终点的冠军“HBsAg消失和最终的血清学转换，对一个慢性乙肝患者而言，意味着最佳的结局”--Manesisetal.AntivirTher.2007;“一种完全应答应该被定义为HBsAg持久消失”--Loketal.ManagementofhepatitisB:2000--summaryofaworkshop.Gastroenterology2001;

“自发HBsAg血清学清除后预后良好”--Chenetal.Gastroenterology2002

聚乙二醇干扰素alfa-2a的HBsAg血清转换率HBVD总体肝内HBVDNA和血清HBsAg滴度的相关性干扰素乙肝临床应用专家建议课件慢性乙肝病毒感染不同时期肝内cccDNA水平p＜0.001p＜0.001慢性乙肝病毒感染不同时期肝内cccDNA水平p＜0.001pFattovichGetal.AmJGastroenterol1998309例病人超过5.7年平均随访期的回顾性研究生存率(%)有HBsAg血清学转换无HBsAg血清学转换病人生存的比率月份1008060402048729612014416824P<0.001HBsAg血清学转换以后显著提高病人的生存率FattovichGetal.AmJGastro出现HBsAg血清学转换后的HCC发生率在164例发生HBsAg转换时没有肝硬化证据的患者中无一例发生HCC在肝硬化组第5年和第10年的累积HCC发生率分别为2.5%和5.5%LC=肝硬化Araseetal.TheAmericanJournalofMedicine2006第五年2.5%第十年5.5%HBsAg血清转换时有无肝硬化与HCC发生相关出现HBsAg血清学转换后的HCC发生率在164例发生HBs派罗欣拉米夫定HBsAg的降低与派罗欣（而非拉米夫定）治疗抑制HBVDNA呈相关性HBVDNA的抑制是HBsAg减少必要的但是并非充分的条件Brunettoetal.inpreparation派罗欣拉米夫定HBsAg的降低HBVDNA的抑制是HBs32%19%患者(%)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清转换*HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换8/878/7487/27174/27152/272HBeAg阳性CHB中的HBsAg血清转换全部见于获得HBeAg血清转换的患者0/520%Hadziyannisetal.EASL2005聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的HBsAg血清转换率核苷（酸）类似物32%19%患者(%)派罗欣派罗欣拉米夫定27%9%11%累积HBsAg消失%504030201001047852260干扰素拉米夫定随访周数vanNunenetal.Gut2003;vanZonneveldetal.Hepatology2004;Lauetal.NEJM2005;

Janssenetal.Lancet2005;LokandMcMahon.2004;

Dienstagetal.NEJM1999;Marcellinetal.NEJM2003;Changetal.NEJM2006HBsAg消失率基于免疫的治疗

停药后24周PEG干扰素3–8%

直接抗病毒治疗1年治疗中

阿德福韦 0%拉米夫定 ≤1%恩替卡韦 ≤1%干扰素或核苷（酸）类似物

HBeAg血清转换后的HBsAg消失累积HBsAg消失%5040302010010478522对获得HBeAg血清转换的患者延长治疗可能提高HBsAg血清转换率HBsAg血清转换率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定HBeAg血清转换后继续治疗半年*HBeAg血清转换后未继续治疗*PEGASYS16241trialanalysis.Rochedataonfile.对获得HBeAg血清转换的患者延长治疗可能HBsAg血清转换IFN治疗24个月患者中血清HBsAg清除的累积概率IFN治疗24个月患者中血清HBsAg清除的累积概率慢乙肝治疗实现免疫控制最重要★宿主免疫反应为控制HBV感染的关键★

HBsAg转阴/血清转化更接近乙肝治愈

▼延长生存期

▼病毒和宿主因素共同决定HBsAg的清除和血清转换★以干扰素为基础的治疗可帮助宿主控制慢性HBV感染HBsAg血清学转换–是急性HBV感染得到有效控制的一种标志–是慢性乙肝（e＋/e－）缓解的可靠的指标•临床实践中最接近“治愈”状态目前，增进宿主免疫反应促使HBsAg血清转换的最佳途径为Peg-IFN治疗慢乙肝治疗实现免疫控制最重要★宿主免疫反应为控制HBV感染的专家建议2：个体化治疗问题在推荐干扰素治疗时应当更多地考虑实施个体化治疗方案，即根据接受治疗的患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况在《指南》中指出的基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、药物剂量、疗程，必要时可调整治疗方案。药物病毒医生疾病病人专家建议2：个体化治疗问题药物病毒医生疾病病人病例：ZJH女36岁派罗欣180ugHBeAg血清学转换、HBVDNA阴转备注:疗程未结束HBeAg224.73(+)0.95(-)HBVDNA1.35+051.60+03<1000HBeAb6.46(-)0.38(+)pegasys治疗中ALT升高病例：ZJH女36岁派罗欣180ugHBeAg病例：LGX男25岁疗程显短，延长疗程可能会获更佳效果病例：LGX男25岁疗程显短，延长疗程可能会获更佳效果专家建议3：治疗对象的选择在有抗病毒指征的患者中，对于年龄较轻的患者（包括青少年患者）对于近年内希望生育的患者，对于不愿意接受长期药物治疗的患者对于机体免疫清除反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）

应首先考虑推荐干扰素治疗对其中有指征并有条件使用干扰素的患者可优先考虑推荐聚乙二醇干扰素α-2a治疗。专家建议3：治疗对象的选择病例：ZT

女21岁派罗欣180ugHBsAg滴度逐渐降低病例：ZT女21岁派罗欣180ugHBsAg滴度逐渐专家建议4：治疗时机的把握（1）对于长期轻度ALT水平升高（ALT1-2XULN）或正常的患者:如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议肝活检。如果活检显示有明显肝脏病理改变，建议使用包括干扰素在内的抗病毒治疗（2）对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者，应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10倍正常值上限以下，则可以开始启动干扰素治疗，也可根据患者具体情况先从小剂量开始（3）对于ALT水平明显升高（>10×ULN）的患者，如果考虑选择干扰素治疗，必须由具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化，必要时调整治疗方案。专家建议4：治疗时机的把握慢性乙肝的自然史决定干预的时间HBeAg阳性Anti-HBe阴性HBeAg阴性Anti-HBe阳性HBVDNAs.ALT免疫耐受期免疫清除期静止期考虑治疗观察无需治疗出现前C区变异慢性乙肝的自然史决定干预的时间HBeAg阳性HBeAg阴性HBeAg血清转换率(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%基线ALT水平与随访末的HBeAg血清转换率36/12130/11120/12924/5825/6713/472xULN2–5xULN>5xULN派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定

ALTLauetal.AASLD2004

27/9219/9329%20%20%19/9630%27%37/7020/5653%36%31%24/7828%27%17%18%21%10%39/13840/14721/12311/6314/687/719.07(1stQuartile)9.07–10.26>10.26(4thQuartile)

HBVDNA(log10cp/mL)Cooksleyetal.EASL2005

基线HBVDNA水平与随访末的HBeAg血清转换率(72周)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定HBeAg血清转换率(%)37/7020/5653%36%31%24/7828%27%病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤10log10HBVDNA>10log10HBVDNA

ALT基线高ALT和低HBVDNA的病人应答最佳结束治疗后24周派罗欣治疗的HBeAg血清转换情况

18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksleyetal.ShanghaiHongKongInternationalLiverCongress2006病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤1根据ALT类别炎性坏死和纤维化在核苷初治HBeAg(+)患者中(ETV-022)的发生频率HistologyandnormalALTinchronichepatitisBN=452subjectsYangetal,ChineseJDigDis2002;3:150ALT类别Knodell

炎性坏死评分≥7

Ishak纤维化评分IF≥4UninfectedHBeAg+NormalALTHBeAg+ElevatedALTRelativeRiskofHCC1ChenC.,etal.NEnglJMed2002.

HBeAg+andNormalALT:SubstantialRiskforHCCRemains1thelongitudinalstudyof11,893Taiwanesemen,theauthorspresentdataforthe297patientswhohadnormalALTandHBeAgpositiveatthetimeofrecruitment.61X109XALT正常并非预后都好，不是只要ALT正常就不需抗病毒治疗，更不是ALT正常者均需治疗，必须结合患者的具体情况最好做肝活检。HBVDNAisthebestpredictorofoutcomeNormalALTdoesnotpredictafavourableprognosisNormalALTdoesnotprecludesignificantdisease根据ALT类别炎性坏死和纤维化在核苷初治HBeAg(+)患者分层：

ALT<0.5xULN

ALT>0.5-1xULN,ALT>1-2xULN

ALT>2-