湿热灭菌法课件

第三章灭菌制剂与无菌制剂第一节概述一、灭菌与无菌1．灭菌（sterilization）是指用物理、化学或机械方法杀死或除去所有活的微生物，以获得无菌状态的过程，所用的灭菌方法称灭菌法。2．无菌（sterility）系指不存在任何活的微生物。

湿热灭菌法课件13.无菌操作（asepictechnique)系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。湿热灭菌法课件24.防腐（antisepsis）系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。5.消毒（disinfection）系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。4.防腐（antisepsis）3药物制剂规定无菌制剂：

不得检出活菌。非规定无菌制剂（限菌制剂）：

限定染菌的种类与数量。药物制剂规定无菌制剂：非规定无菌制剂（限菌制剂）：46.灭菌制剂系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。7.无菌制剂系指采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。湿热灭菌法课件5无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制剂注射剂、输液、注射粉针滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂植入片溃疡、烧伤及外伤用制剂止血海棉、骨蜡无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制剂注射6二、灭菌与无菌技术提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效目的灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法二、灭菌与无菌技术提高药物制剂的安全性目的灭菌法物理灭菌法化7（一）物理灭菌技术利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。1.干热灭菌法2.湿热灭菌法3.过滤灭菌法4.射线灭菌法（一）物理灭菌技术利用蛋白质与核酸具有遇热、射81.干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术。包括：灭菌温度和时间：135~145℃灭菌3~5h；160~170℃灭菌2~4h；180~200℃灭菌0.5~1h

火焰灭菌法干热空气灭菌法1.干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术。火焰灭菌法干91）火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。1）火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。102）干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。2）干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。112.湿热灭菌法系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法2.湿热灭菌法系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方121）热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。灭菌温度（蒸气表压）和时间：115℃(67kPa)、30min；

121℃(97kPa)、20min；126℃(139kPa)、15min湿热灭菌法1）热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀13★影响湿热灭菌因素①微生物的种类和数量

耐热、压次序：芽孢＞繁殖体＞衰老体微生物数量灭菌时间★影响湿热灭菌因素①微生物的种类和数量14②蒸气性质蒸气饱和蒸气过湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率②蒸气性质蒸气饱和蒸气过湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌15③药物性质和灭菌时间灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。③药物性质和灭菌时间灭菌温度愈高，灭菌时间愈长16④其他介质pH值介质的营养成分中性最耐热碱性次之酸性最弱抗热性强营养高④其他介质pH值介质的营养成分中性最耐热碱性172）流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为30~60min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。湿热灭菌法2）流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100℃流通183）煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间通常为30~60min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。湿热灭菌法3）煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的194）低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。湿热灭菌法4）低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置60~80℃的203.过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。对灭菌用过滤器应有较高要求。常用的除菌过滤器：0.22µm的微孔滤膜器和0.3µmG6垂熔玻璃滤器。3.过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法214.射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。包括：（1）辐射灭菌法（2）微波灭菌法（3）紫外线灭菌法4.射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线221）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法。

辐射灭菌剂量一般为2.5×104Gy。本法适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。射线灭菌法1）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（60Co和23优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。缺点：设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。射线灭菌法优点：射线灭菌法242）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz~300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。射线灭菌法2）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz~300kMHz)25热效应—使微生物中蛋白质变性而失活。微波杀菌机理非热效应—干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。低温（70~80℃）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。射线灭菌法热效应—使微生物中蛋白微波杀菌机理非热效应—干扰了微生物正常263）紫外线灭菌法系指用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200~300nm，最强灭菌力的波长为254nm。该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。射线灭菌法3）紫外线灭菌法系指用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方27灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一定的伤害，照射过久易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼。射线灭菌法灭菌机理：射线灭菌法28（二）化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等。（二）化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方29气体灭菌法：

该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等。药液灭菌法：该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。湿热灭菌法课件30（三）无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.无菌操作法包括无菌操作室的灭菌和无菌操作两个环节。（三）无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进311.无菌操作室的灭菌常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。常用甲醛溶液加热熏蒸法。气体发生装置（蒸气加热夹层锅）液态甲醛甲醛蒸气鼓风机无菌室关闭熏蒸12~24h湿度﹥60%温度﹥25℃25%氨水除气1.无菌操作室的灭菌常采用紫外线、液体和气体322.无菌操作无菌操作的场所无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜。无菌操作的所用物品、器具、环境操作人员2.无菌操作无菌操作的场所33三、空气净化技术空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。空气净化技术系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。三、空气净化技术空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施34（一）空气净化标准1.含尘浓度是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方法（1）一般净化（2）中等净化（3）超净净化主要指标采用的技术温度、湿度温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有一般要求温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有严格要求初效过虑初、中效二级过滤初、中、高效三级过滤（一）空气净化标准1.含尘浓度是指单位体积空气中所含粉35（二）洁净室的净化度标准洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000100015（二）洁净室的净化度标准洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物36（三）空气净化技术1.过滤方式：1）表面过滤2）深层过滤2.过滤机理：1）拦截作用2）吸附作用3.影响因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。（三）空气净化技术1.过滤方式：37（四）空气过滤器空气过滤器的种类板式过滤器、契式过滤器、袋式过滤器、折叠式过滤器。空气过滤器的特性1）过滤效率2）穿透率和净化系数3）容尘量（四）空气过滤器空气过滤器的种类38四、微生物致死动力学（一）致死速度常数（k）用加热、辐射或气体灭菌，微生物的死亡速度符合一级或近一级过程，用下式表示为：其指数形式为：Nt=Noe-kt

其对数形式为：1gNt=lgNo－

四、微生物致死动力学39（二）D值在1gNt=lgNo－中，令其斜率的负倒数为D值，则：D=

可见：D值的含义为在一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物数减少90%所需时间，单位为min。湿热灭菌法课件40D值愈大表明微生物抗热性愈强，需要加热灭菌较长时间才能将其杀死，故测定D值时应选择耐热性强的微生物作指示剂。D值的大小除与微生物种类、灭菌温度有关外，还与微生物存在的环境有关。以上关于D值的定义也适用于化学灭菌法和辐射灭菌法。湿热灭菌法课件41湿热灭菌法课件42（三）Z值1．衡量温度对D值影响的参数称Z。对特定的微生物在特定介质或环境中，经不同的温度条件，可得到不同的D值。用1gD对温度作图，直线斜率＝D2是温度T2时的D值；D1是温度T1时的D值。（三）Z值43所以，Z定义为：在一定条件下对特定的微生物灭菌时，改变（或降低）一个1gD值所需改变的温度数。Z的单位为℃。

湿热灭菌法课件442．不同灭菌温度与121℃灭菌对微生物致死效果的比较(Z＝10℃)温度

1211.0001.0001200.7941.2591180.5011.9551160.3163.1621140.1995.0121120.1267.9341100.07912.600

湿热灭菌法课件45测定嗜热脂肪芽胞杆菌在不同溶液中的Z值溶液Z值（℃）5%葡萄糖溶液10.3注射用水8.45%葡萄糖乳酸盐林格氏溶液11.3pH7磷酸盐缓冲液7.6湿热灭菌法课件46（四）致死指数（inactivationfactor）致死指数（IF）定义为经一定方法灭菌后微生物数减少的程度，用下式表示为：

式中：D—灭菌条件下微生物的D值；t—灭菌时间。例如，某种微生物在121℃时D值为1.5min，灭菌时间为15min，则IF=1010，它说明在121℃灭15min，被灭菌物品中的微生物数减少1010。（四）致死指数（inactivationfactor）47致死指数常简单地用t/D表示，即：例如其值为12时，它意味着选择的灭菌方法能使微生物数目减少1012。因此，已知微生物的D值和灭菌方法的IF值，便可确定灭菌时间。致死指数常简单地用t/D表示，即：48（五）F值和F0值1．F值（用于干热灭菌）F值定义为：在一定灭菌温度T，给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度T，给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，单位为min。用公式表示如下：湿热灭菌法课件49

积分式为：如某个加热灭菌过程的F＝3，它表示该灭菌过程对微生物的灭菌效果，相当于被灭菌物品置于参比温度下灭菌3min的灭菌效果。

湿热灭菌法课件502．FO值1）FO值的定义及计算方法对于热压灭菌法，参比温度定为121℃，参比微生物选择特别耐湿热的嗜热脂肪芽胞杆菌，其Z值为10℃。此时得到的F值称为FO值。∴FO定义为一定灭菌温度（T），Z值为10℃所产生的灭菌效果，与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。2．FO值51积分式为：式中：△t—测量被灭菌物品温度的时间间隔，T——是每个△t测得的被灭菌物品的温度。上式计算的FO值又称物理FO，它是由温度T和时间两个物理量决定的，只限于应用在热压灭菌法。湿热灭菌法课件52灭菌过程中不同时间的温度（△t取1min）时间012345678温度100102104106108110112115114时间9-394041424344温度115110108106102100湿热灭菌法课件53+++++++++++++++＝8.49F0＝8.49意味着44分钟内一系列温度下的灭菌效果相当于该物品在121℃灭菌8.49min产生的灭菌效果。+542）FO的其它表示方式（1）FO值还可以用D121与致死指数的对数乘积表示：

FO=D121·lgIF或：FO=D121·式中的t、D分别为灭菌温度时的灭菌时间和D值。上式的FO相当于用121℃灭菌减少相同个数的D值所需用的时间。湿热灭菌法课件55(2)微生物死亡速度方程：若确定灭菌后被灭菌物品内微生物残存数Nt为10－6，即达到可靠的灭菌效果；同时，D=

故也可将在一定温度T下杀死容器中全部微生物所需的时间称为F值，它等于D值与微生物对数降低值的乘积，即：

FT＝DT(lgN0－lg10－6)湿热灭菌法课件56T＝121℃时，有：

FO＝D121(lgN0－lgNt)

即FO为D121值与微生物对数降低值的乘积；式中的Nt为灭菌后希望达到的微生物残存数，又叫染菌度概率，一般取Nt为10－6即认为达到可靠的灭菌效果。则：

FO＝D121(lgN0－lg10－6)

因此，FO又相当于121℃热压灭菌时杀死被灭菌物中全部微生物所需的时间，由于该F0由微生物的D值和微生物的初始数及残存数所决定，故又称其为生物F0。T＝121℃时，有：57例如：将含有200个嗜热脂肪芽胞杆菌的5%葡萄糖溶液以121℃热压灭菌时，其D=2.4min，则：FO=2.4(1g200－1g10－6)=19.92min.=20min.湿热灭菌法课件583)FO的计算及其影响因素FO值的计算对于灭菌过程的设计及验证灭菌效果极有意义，它将温度与时间对灭菌的作用统一于FO值中，计算时应用的温度和时间更为精确。应用中，将FO＝D121(lgN0－lg10－6)编入计算机程序中，并与灭菌器相联，根据测得数据，就可自动显示F0值。3)FO的计算及其影响因素59影响FO值的因素主要有：容器的大小、形状、热穿透系数；灭菌溶液的粘度；容器的填充量；容器在灭菌装置内的数量和排布等；注射剂的溶剂不同，灭菌需要的FO有时也不一样。实践中，应当测定灭菌器内不同位置的温度，合理的安放灭菌物品，以使计算的FO值更为可靠。湿热灭菌法课件60为了使FO值测定准确，应选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1℃的热电偶，并对热电偶进行校验。灭菌时将热电偶的探针置于被灭菌物品的内部，经灭菌器与柜外的温度记录仪相连，对灭菌工艺及灭菌器进行验证，要求灭菌器内热分布均匀一致，重现性好。湿热灭菌法课件61为了确保灭菌效果，还应注意两个问题：①由式FO＝D121(lgN0－lg10－6)知：No越大，即被灭菌物中微生物越多，则灭菌时间越长，故尽可能减少各工序中微生物对药品的污染，分装好的药品应尽快灭菌，以使初始微生物数在最低水平，最好使每个容器的含菌量控制在10以下；②应适当考虑增加安全系数，一般实际操作增加50%。为了确保灭菌效果，还应注意两个问题：62五、灭菌方案的制定1.选择参比微生物常用的参比微生物：1）湿热灭菌为嗜热脂肪芽胞杆菌；2）干热灭菌为枯草芽胞杆菌或大肠杆菌内毒素；3）环氧乙烷灭菌为枯草芽胞杆菌黑色变种芽胞（B.subtilisvarnigerspores）。湿热灭菌法课件632.测定D值和Z值选择了参比微生物后，考虑到外界条件能够影响参比微生物的对抗性，因此应在类似产品灭菌条件下测定D值。然后计算Z值。2.测定D值和Z值643.确定IF值确定IF值前应了解被灭菌物品污染微生物的数量、种类和确定最大可接受的无菌度概率。污染的微生物愈多，选择IF应愈大，才能保证灭菌效果。湿热灭菌法课件65第二节注射剂一、注射剂的定义注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。第二节注射剂一、注射剂的定义66二、注射剂的分类1.溶液型注射剂

对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液、二巯丙醇注射液等。2.混悬型注射剂

水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。二、注射剂的分类1.溶液型注射剂673.乳剂型注射剂水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。4.注射用无菌粉末注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的药物青霉素，-糜蛋白酶等的粉针剂。湿热灭菌法课件68三、注射剂的给药途径

1.皮内注射[intradermal(ID)route]

皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和结核菌素稀释液等。三、注射剂的给药途径

1.皮内注射[intradermal692.皮下注射[subcutaneous(SC)route]

注射于真皮和肌内之间的松软组织内，注射剂量通常为1～2ml，皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。3.肌内注射[intramuscular(IM)route]

注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。2.皮下注射[subcutaneous(SC)route704.静脉注射[intravenous(IV)route]

静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至数千ml。静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。平均直径＜1μm的乳浊液，可作静脉注射。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。

湿热灭菌法课件71

5.脊椎腔注射[vertebrocavalroute]由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在10ml以下，pH值在5.0~8.0之间，注入的速度应缓慢。

726.动脉内注射（intra-arterialroute)

注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。7.其他

包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。湿热灭菌法课件73四、注射剂的特点

1.药效迅速，作用可靠

药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用。注射剂由于不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用可靠，易于控制。四、注射剂的特点1.药效迅速，作用可靠74

2.适用于不能口服给药的患者如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。3.适用于不宜口服的药物某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破坏等，可制成注射剂应用。如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收。所以这些药物只能作成注射剂，才能发挥它应有的疗效。

754.发挥局部定位作用

局部麻醉药可以产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻药等。5.注射给药不方便且注射时疼痛6.制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。湿热灭菌法课件76五、注射剂的质量要求

1.无菌

注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。

(2)无热原

无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。五、注射剂的质量要求1.无菌77

3.澄明度

注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。4.安全性

注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。

785.渗透压

注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。6.pH注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在4～9的范围内。湿热灭菌法课件797.稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。8.降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。湿热灭菌法课件80六、注射剂的处方组成注射液用原料注射用溶剂注射用附加剂注射剂的等渗与等张调节六、注射剂的处方组成注射液用原料81（一）注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。（一）注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。82（二）注射用溶剂包括：

注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。（二）注射用溶剂包括：83

制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。

灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。1.注射用水制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

84注射用水的质量要求

注射用水的质量要求在药典中有严格规定。一般蒸馏水的检查项目：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。pH为5.0~7.0，氨含量不超过0.00002%.还必须通过热原检查。制备后12h内使用。注射用水的质量要求

注射用水的质量要求在药典中有严格规定。852.注射用油

注射用油的质量要求药典也有明确规定:注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56。

2.注射用油

注射用油的质量要求药典也有明确规定:86碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸87

植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。

湿热灭菌法课件883.其他注射用溶剂

1）乙醇本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。3.其他注射用溶剂

1）乙醇892）甘油本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5～6g/kg。常用浓度一般为1～50%。湿热灭菌法课件903）丙二醇即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。常用浓度为1%～50%。湿热灭菌法课件914）二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩苷注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。常用浓度0.01%。湿热灭菌法课件92（三）注射剂的附加剂

为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意（4）减轻疼痛或对组织的刺激性。（三）注射剂的附加剂

为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性93增溶剂、湿润剂或乳化剂：附加剂浓度范围(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐温80)0.04～4.0聚维酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脱氧胆酸钠0.21普郎尼克F-680.2湿热灭菌法课件94缓冲剂：用量

醋酸，醋酸钠0.22,0.8枸橼酸，枸橼酸钠0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸钠0.65,1.2磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7,0.71碳酸氢钠，碳酸钠0.005,0.06缓冲剂：95助悬剂：用量

明胶2.0甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠0.05～0.75果胶0.2助悬剂：用量96螯合剂：用量

EDTA2Na0.01～0.05抗氧剂：用量亚硫酸钠0.1～0.2亚硫酸氢钠0.1～0.2焦亚硫酸钠0.1～0.2硫代硫酸钠0.1螯合剂：97抑菌剂：用量苯甲醇1～2对羟基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01抑菌剂：98稳定剂：

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25菸酰胺1.25～2.5辛酸钠0.4稳定剂：99（四）注射剂的等渗与等张调节

等渗溶液（isoosmoticsolution）：与血浆渗透压相等的溶液。等张溶液（isototlicsolution）：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。（四）注射剂的等渗与等张调节

等渗溶液（isoosmotic100调节渗透压的方法冰点降低数据法

氯化钠等渗当量法W=0.52-ab氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。调节渗透压的方法冰点降低数据法W=0.52-ab101

七、热原

热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同而有差异。七、热原

热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大102一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰，根据这种现象而导致一个假设：即细菌性热原本身不引起发热反应。但热原使多型核白细胞(polymorphonuclerleucocyte)及其他细胞释放一种内源性热原(endogenouspyrogen)，虽然有人提出内源性热原可能是蛋白质或脂蛋白(lipoprotein)组成，但其确切组成尚未肯完，它作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热，热原的致热量因菌种而异，由于注射途径不同，引起发热反应的程度也有差异。一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接103（一）热原的组成

热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%～69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。热原的分子量一般为10105左右。（一）热原的组成热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细104（二）

热原的性质

1.耐热性一般说来，热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。虽然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引起注意。（二）热原的性质

1.耐热性1052.滤过性热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。3.水溶性热原能溶于水。4.不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。5.其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。湿热灭菌法课件106（四）

热原的除去方法

1.高温法对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原；2.酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；3.吸附法活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%～0.5%。也可用活性炭与白陶土合用除去热原；（四）热原的除去方法

1.高温法1074.离子交换法国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原；5.凝胶滤过法用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水；6.反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原是近几年发展起来有实用价值的新方法。超滤法也能除去热原。湿热灭菌法课件108（五）污染热原的途径

1.从溶剂中带入这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用；2.从原料中带入容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应；（五）污染热原的途径

1.从溶剂中带入1093.从容器、用具、管道和装置等带入在生产中对所用容器用具等物要认真处理，合格后方能使用；4.制备过程中的污染制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原；5.从输液器带入有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具如输液吊瓶、胶皮管等污染所致。3.从容器、用具、管道和装置等带入110第三节

注射剂的制备

第三节注射剂的制备111一、注射剂车间的设计与生产管理

注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分一般生产区、控制区、洁净区。一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定为>10万级或10万级。洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一般规定为1万级或100级。控制区要求温度18～28℃，相对湿度50%～65%。洁净区要求温度18～24℃，相对湿度45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。一、注射剂车间的设计与生产管理

注射剂生产车间按生产工艺及产112室内墙壁要平直，无缝隙，无死角，无颗粒性物质脱落，内墙饰面材料可用环氧树脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室内电气线路，抽气管道应全部嵌人夹墙内，墙壁与天棚及地板连接处，亦应砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或环氧树脂涂面，光滑、平整、耐腐蚀。100级洁净室不宜设置地漏。要求较高的洁净室采用空调，不设计窗户。门要求光滑，关闭严密。开启方向朝洁净度高的房间，门框应无门槛。湿热灭菌法课件113

二、注射剂的容器和处理方法(一)注射剂容器种类和式样注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其它式样的容器如青霉素广口小瓶、输液瓶等。安瓿的式样目前采用有颈安瓿与粉末安瓿两种。其容积通常为1、2、5、10、20ml等几种规格。粉末安瓿系供分装注射用粉末或结晶性药物之用。故瓶的口颈粗或带喇叭口，便于将药物装入，这种瓶的瓶身与颈同粗，在颈与身的连接处吹有沟槽，以便临用时锯开，灌入溶剂溶解后注射。

目前国内规定用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。

二、注射剂的容器和处理方法(一)注射剂容器种类和式样114（二）安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系

若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值，。玻璃容器若不耐水腐蚀，则在盛装注射用水有时产生“脱片”现象。不耐碱或不耐侵蚀的容器，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸椽酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。。（二）安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系若玻璃容器含有过多115如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。玻璃安瓿的清洁度不良，特别是粘着于瓶壁的麻点或玻屑等不易洗净，而在灌封及热压灭菌后往往脱落而成废品。外形规格差别大的安瓿，不利于机械自动化生产，如颈丝粗细相差过大，在灌封机上灌封时就会产生玻屑或封口不严产生毛细孔或出现爆头现象。湿热灭菌法课件116（三）对安瓿玻璃容器的要求

1.安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况；2.应具有低的膨胀系数，以耐受洗涤和灭菌过程中所产生的热冲击，使在生产过程中不易冷爆破裂；3.要有足够的物理强度以耐受当热压灭菌时所产生较高的压力差，并避免在生产、装运和保存过程中所造成的破损；4.应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被注射液所侵蚀；5.熔点较低，易于熔封；6.不得有气泡、麻点及砂粒。（三）对安瓿玻璃容器的要求1.安瓿玻璃应无色透明，以便于检117目前制造安瓿根据它们的组成可分：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。含钡玻璃的耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液（pH10～10.5）。含锆玻璃系含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，此种玻璃安瓿可用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。除玻璃组成外，安瓿的制法、贮藏、退火等技术条件，也在一定程度上影响安瓿的质量。目前制造安瓿根据它们的组成可分：中性玻璃、含钡118（四）安瓿的检查

物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准（安瓿）。化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。（四）安瓿的检查物理检查：119（五)）安瓿的切割与圆口

手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间的距离，采用半拉半揿动作折断瓶颈。圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。圆口完毕后拍出安瓿内的玻屑，贮存时不得重压。（五)）安瓿的切割与圆口手工切割适于小量生产，采用安瓿切割120

（六）安瓿的洗涤安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸水溶液，灌满后，以100℃30分钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。蒸瓶的目的是使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，容易洗涤干净，同时也是一种化学处理，让玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属离子溶解，使安瓿的化学稳定性提高。安瓿的洗涤方法一般有甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种。

（六）安瓿的洗涤安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处121（七）安瓿的干燥或灭菌

安瓿洗涤后，一般要在烘箱内用120～140℃温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌一个半小时。大量生产，现多采用隧道式烘箱，采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250～350℃，一般350℃经5分钟，能达到安瓿灭菌的目的。经过350℃的高温，很快就完成了干热灭菌，而且安瓿极为洁净。灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24小时。（七）安瓿的干燥或灭菌安瓿洗涤后，一般要在烘箱122三、注射液的配制与滤过（一）注射液的配制

1.原辅料的质量要求与投料计算供注射用的原料药，必须符合《中国药典》2000年版所规定的各项杂质检查与含量限度。医疗上确实需要，必须将普通药用原料进行精制，使之符合注射原料标准，并经有关部门批准后方可使用。活性炭要使用针剂用炭。湿热灭菌法课件123在配制前，应先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。在称量计算时，如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂的用量一起算出，然后分别准确称量。称量时应两人核对。湿热灭菌法课件124

2.配制用具的选择与处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。可用不锈钢配液缸，搪瓷桶等容器。调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。

2.配制用具的选择与处理大量生产用夹层配液锅，同时应装1253.配制方法配液方式有两种，一种是将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度即所谓稀配法，原料质量好的可用此法。另外还有全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时。3.配制方法配液方式有两种，一种是将原料加入所126对于不易滤清的药液可加0.1%～0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗；但使用活性炭时要注意其对药物的吸附作用，特别对小剂量药物如生物碱盐等的吸附，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用；活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中的杂质增加，故活性炭最好用酸处理并活化后使用。湿热灭菌法课件127配制油性注射液一般先将注射用油在150～160℃1～2小时灭菌，冷却后进行配制。配制油性注射液一般先将注射用油在150～160℃1～2小时灭128（二）滤器的种类与选择1.垂熔玻璃滤器这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。根据滤板孔径大小制成1～6号。垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤。型号的选择：3号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压滤过，6号作无菌滤过。（二）滤器的种类与选择1.垂熔玻璃滤器1292.微孔滤膜常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜等。1）微孔滤膜的性能测定：通常主要测定孔径大小及分布、流速等。孔径大小测定一般用气泡法，每种滤膜都有特定的气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不断增加达到克服滤膜上较大孔中液体的表面张力时，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。通过实验测定气泡点，可以算出薄膜孔径的大小。2.微孔滤膜常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维130测试方法：将微孔滤膜湿润后装在过滤器中，并在滤膜上覆盖一层水，从滤过器下端通入氮气。当压力升高至一定值，滤膜上面水层中开始有连续气泡逸出时，此压力值即为该滤膜气泡点。流速的测定；常在一定压力下，以一定面积的滤膜滤过一定体积的水求得。此外对于用于除菌滤过的滤膜，还应测定其截留细菌的能力。湿热灭菌法课件1312）微孔滤膜的物理化学性质纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125℃以下在空气中是稳定的，在125℃以上就逐渐分解，故在121℃热压灭菌，滤膜不受影响。聚四氟乙烯膜在260℃的高温，也不受影响。纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。2）微孔滤膜的物理化学性质132（三）滤过装置高位静压滤过装置加压滤过装置：减压滤过装置（三）滤过装置高位静压滤过装置加压滤过装置：减压滤过装置133减压滤过装置减压滤过装置134加压滤过装置加压滤过装置135

四、注射液的灌封（一）手工灌封

四、注射液的灌封（一）手工灌封136

（二）机械灌封①移动齿档送安瓿；②灌注针头下降；③灌注药液入安瓿；④灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液。四个动作顺序进行，而且必须协调，这主要通过主轴上的侧凸轮和灌注凸轮来实现的。（二）机械灌封①移动齿档送安瓿；137湿热灭菌法课件138（三）通气问题

常用的有氮气和二氧化碳。高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%的高锰酸钾溶液处理。二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%的高锰酸钾溶液与50%甘油溶液的洗气瓶处理。通气时安瓿先通气，再灌注药液，（三）通气问题常用的有氮气和二氧化碳。高纯度139纯度差的氮气缓冲瓶硫酸碱性焦性没食子酸1%的高锰酸钾安瓿纯度差的氮气缓冲瓶硫酸碱性焦性没食子酸1%的高锰酸钾安瓿140二氧化碳浓硫酸

硫酸铜溶液1%的高锰酸钾溶液50%甘油溶液安瓿二氧化碳浓硫酸硫酸铜溶液1%的高锰酸钾溶液50%甘油溶液安141五、注射剂的灭菌和检漏（一）注射剂的灭菌对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10～20ml安瓿使用100℃45分钟。灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。。注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12小时)。凡能耐热的产品，宜采用115℃30分钟灭菌。五、注射剂的灭菌和检漏（一）注射剂的灭菌142（二）检漏

检漏一般应用一种灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完毕后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐渐降低。如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。当真空度达到85.3～90.6kPa(640～680mmHg)后，停止抽气将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门，将注射剂车架推出，淋洗后检查，剔去带色的漏气安瓿。也可在灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出。湿热灭菌法课件143六、注射剂的质量检查（一）澄明度检查取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合关于澄明度检查判断标准的规定。国内生产的BY-1型澄明度检测仪可以用于澄明度检查，并可调节照度，使用方便。白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。六、注射剂的质量检查（一）澄明度检查144（二）热原检查热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法，其原理是利用鲎(Limuspolyphemus)的变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间的凝集反应。（二）热原检查热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用145

鲎试验法

鲎试剂(一般0.1～0.2ml)

供试品(一般0.1～0.2ml)

37C水浴中培育60分钟

37C水浴中培育60分钟

观察结果

鲎试验法鲎试剂(一般0.1～0.2ml)供试品(一般0146

（三）无菌检查

任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。（三）无菌检查任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数147（四）降压物质检查有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质。以猫为实验动物。（四）降压物质检查有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质。148七、注射剂的举例（一）盐酸普鲁卡因注射液procainehydrochlorideinjection处方0.5%2%盐酸普鲁卡因5.0g20.0g氯化钠8.0g4.0g0.1mol/L盐酸适量适量注射用水加到1000ml1000ml

七、注射剂的举例（一）盐酸普鲁卡因注射液149制法：取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间（100℃45分钟）。

作用与用途：

本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。湿热灭菌法课件150注解：本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。2.氯化钠用于调节等渗，实验表明还有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠的仅分解0.4%。3.极少数病人对本品有过敏反应，故用药前询问病人过敏史或做皮内试验（0.25%普鲁卡因溶液0.1ml）。注解：151（二）维生素C注射液

VitaminCinjection处方：维生素C104g依地酸二钠0.05g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2g

注射用水加到1000ml（二）维生素C注射液

VitaminCinjection152制法：在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH6.0～6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用100℃流通蒸气15分钟灭菌。湿热灭菌法课件153维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠或碳酸钠，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。本品稳定性与温度有关。故以100℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠或碳154第四节

输

液一、概述

输液（infusionsolution）是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂一个分支。由于其用量和给药方式与普通注射剂不同，故质量要求，生产工艺等均有一定差异。第四节输液一、概述155（一）输液的种类1.电解质输液用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。2.营养输液

糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。3.胶体输液

胶体输液有多糖