生物药剂学与药物动力学复习课件

生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学重点内容1、生物药剂学的概念2、生物膜结构和药物透膜机理3、药物吸收及影响吸收的因素4、药物的分布、代谢和排泄5、生物药动学的概念6、单室模型药动学7、生物利用度的概念和有关内容重点内容1、生物药剂学的概念次重点内容1、药物的非胃肠道吸收2、多剂量给药3、生物利用度的实验研究方法次重点内容1、药物的非胃肠道吸收生物药剂学1概念生物药剂学（Biopharmaceutics）

生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效间关系的学科。研究目的

评价药物制剂质量，为剂型设计、制剂处方工艺以及临床合理用药提供科学依据，保证用药的有效性与安全性。生物药剂学1概念1

概念剂型因素：药物性质药物剂型药物处方制剂工艺贮存条件生理（物）因素：种族、年龄、性别、个体差异、疾病状态1概念剂型因素：药物性质药物剂型1

概念吸收：药物从用药部位进入体循环的过程分布：药物在血液与组织间的可逆转运过程。代谢：药物在体内发生的化学结构变化的过程。排泄：药物及其代谢物排出体外的过程。消除：代谢与排泄配置(处置)：分布、代谢、排泄转运：吸收、分布、排泄1概念吸收：药物从用药部位进入体循环的过程2

吸收主要吸收部位：

胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等吸收的重要性：

血管外给药时，吸收是药物发挥全身作用的首要条件生物膜

生物膜液晶镶嵌模型

组成：磷脂、蛋白、糖特点：结构不对称性、流动性、半透性2吸收主要吸收部位：2

吸收2.1

吸收机理(定义)被动扩散大多数药物的转运方式溶解扩散

限制扩散影响吸收的因素：浓度差扩散分子大小电荷性质亲脂性主动转运特点：①需载体→饱和现象；②耗能；③逆浓度梯度转运；④结构和部位特异性→竞争转运；⑤受代谢抑制剂影响促进扩散胞饮(和吞噬)蛋白部位特异性2吸收2.1吸收机理(定义)2

吸收2.2

消化道生理被动扩散为主胃胃壁胃液小肠十二指肠、空肠、回肠环状褶壁→绒毛→柱状上皮细胞→微绒毛大肠盲肠、结肠、直肠2吸收2.2消化道生理被2.3影响药物吸收的生理因素消化道pH与药物吸收胃小肠大肠

pH1~35~77~8

药物促进、抑制胃液分泌，中和胃酸酶的影响：首过效应红霉素多肽胃排空胃肠运动紧张性收缩、蠕动、分节运动循环系统流速首过效应药物性质食物胃排空脂肪促进胆汁分泌2吸收2.3影响药物吸收的生理因素2吸收胃排空概念2胃排空快慢对药物吸收的影响：弱酸性药物小肠上部以主动转运吸收的药物在胃液中不稳定的药物的影响

胃排空概念2

吸收2.4影响药物吸收的剂型因素药物解离度与脂溶性

弱酸pKa－pH=lg(Cu/Ci)油水分配系数固体制剂中药物溶出速率

dC/dt=kSCs

药物粒度微粉化固体分散体控制结晶药物晶型晶型选择晶型转变因素溶剂化物溶出速度：有机溶剂化物>无水物>水合物成盐增加溶解度，增加溶出2吸收2.4影响药物吸收的剂型因素固体制剂药物的吸收过程：不适于减小粒径的情况水溶性药物弱碱性药物稳定性差的药物

刺激性强的药物固体制剂药物的吸收过程：2

吸收2.4影响药物吸收的剂型因素剂型制剂处方（辅料）与药物吸收制剂工艺2吸收2.4影响药物吸收的剂型因素三

非口服给药的吸收

㈠注射给药

1注射给药优点：

⑴药效迅速作用可靠,无首过效应，易于控制；

⑵适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物

⑶适于不宜口服给药的病人

⑷局部作用、全身作用、长效作用、诊断疾病

缺点：使用不便，注射疼痛

三非口服给药的吸收

㈠注射给药

1注射给药㈡肺部给药

适于吸入给药的剂型：气雾剂吸入剂喷雾剂

吸收迅速，没有肝首过效应

药物从肺部吸收是被动扩散

影响吸收的因素

①脂溶性②分子量③粒子大小、形状

㈡肺部给药

适于吸入给药的剂型：气雾剂吸入剂喷雾㈢

鼻粘膜给药

应用制剂:有溶液剂,混悬剂,凝胶剂,气雾剂,喷雾剂,吸入剂

优点:1）鼻粘膜内血管丰富,渗透性强

2）无首过作用

3）生物利用度高

4）给药方便

特点：1）纤毛运动

2）吸收途径

3）鼻粘膜㈢鼻粘膜给药

应用制剂:有溶液剂,混悬

㈣

口腔粘膜给药

给药特点：

①患者用药的依从性好

②治疗过程和治疗效果易于控制；

③粘膜不易损伤，易于修复；

④无首过效应

⑤可发挥局部或全身作用

剂型

①局部用药：溶液剂,混悬剂,漱口剂,气雾剂,膜剂,口腔片

②全身用药：舌下片，粘附片，贴剂㈣

口腔粘膜给药

给药特点：

①㈣

其它给药途径

1皮肤给药

2眼部给药

3阴道给药

4直肠

栓剂用药部位

距肛门口6厘米处有首过效应

距肛门口2厘米处无首过效应㈣

其它给药途径

1皮肤给药

2眼部给四分布㈠分布过程游离药物通过毛细血管壁（内皮细胞层）进入组织外液，再通过组织细胞膜进入组织细胞内与组织细胞内成分结合，直至达动态平衡即完成药物的体内分布。㈡分布意义：药物在作用部位的分布，是药物治疗效果产生的基本条件；药物在体内的蓄积和某些部位的分布，是药物毒性产生的重要原因。四分布㈠分布过程四分布㈢表观分布容积

定义：V=X0/C0

单位体内药量按血液中浓度进行分布所需体积。意义：测定任一时刻血药浓度可以计算体内药物量；评价体内药物分布的特性药物主要与血浆蛋白结合时，表观分布容积<真实分布容积药物主要与血管外组织结合时，表观分布容积>真实分布容积药物在各组织中分布均匀时，表观分布容积≈真实分布容积V无生理学意义，限度（0.041～20L/kg）

四分布㈢表观分布容积四分布㈤影响药物体内分布的因素1组织血流量影响药物分布的速度和量血流快速平衡器官

脑

肝

肾

心血流中等速度平衡器官

肌肉

皮肤血流慢速平衡器官

脂肪组织

结缔组织

2血管透过性肝窦脑、脊髓3血浆蛋白结合主要与药物结合的蛋白：白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白特点：可逆性、饱和性、竞争性结合

四分布㈤影响药物体内分布的因素㈤影响药物体内分布的因素4药物性质透膜性能组织亲和力㈥淋巴系统转运㈦血脑屏障与胎盘屏障四分布㈤影响药物体内分布的因素四分布五代谢1代谢的部位：肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、鼻粘膜……2代谢的意义：活性物质非活性物质；无毒或低毒物质毒性代谢物决定药理作用的持续（或开始）药物的代谢使药物极性增大、水溶性增强易于肾脏排泄这主要靠结合反应五代谢1代谢的部位：肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、五代谢3药酶与酶系统药酶：参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。酶系统肝微粒体酶系统（混合功能氧化酶系统）非微粒体酶系统：细胞浆可溶部分酶系；线粒体酶系；血浆中酶系肠道和肠道菌丛酶系五代谢3药酶与酶系统4代谢途径第Ⅰ相反应引入极性官能团的反应氧化、还原、水解反应第Ⅱ相反应结合反应5影响药物代谢的因素五代谢4代谢途径五代谢五代谢药物代谢的诱导作用和酶诱导剂药物具有引起药酶活性或浓度增加，促进药物本身或其它药物代谢的作用如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。药物代谢的抑制作用和酶抑制剂如：西米替丁、酮康唑、口服避孕药等五代谢药物代谢的诱导作用和酶诱导剂六排泄1排泄途径：肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、呼气、泪腺…

2药物排泄与药物效应：

体内药物量（血药浓度）取决于进入体内速度与体内消除速度。当排泄速度快时，浓度过低，将有无药效或疗效低的问题；排泄速度慢时，浓度过高，有药物中毒的危险。六排泄1排泄途径：肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、六排泄3肾排泄过程肾小球滤过肾小球滤过率GFR肾小管分泌肾小管重吸收肾清除率（Clr）单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积（ml/min）六排泄3肾排泄过程六排泄4肾排泄影响因素药物理化特性极性代谢物利于肾脏排泄尿pH与重吸收4.5～8分子型利于重吸收尿量与尿液流速尿量大，尿药浓度降低，重吸收减少；尿流速大，来不及重吸收，清除率升高六排泄4肾排泄影响因素六排泄5药物的胆汁排泄肠肝循环

在胆汁中排泄的药物或其代谢物在经过小肠时重新被吸收返回肝门静脉的现象。

六排泄5药物的胆汁排泄药物动力学（Pharmacokinetics）：

应用动力学原理和数学的处理方法定量地描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律的科学。两个观点：药物的药理作用与浓度的关系比与剂量的关系更密切不同个体要达到相同的浓度所需剂量相差很大药物动力学药物动力学（Pharmacokinetics）：药物动力一基本概念药物动力学模型

用数学方法模拟药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的速度过程而建立起来的数学模型。隔室模型、非线性动力学、生理药动学模型、药理药动学模型、统计矩模型单隔室模型与二隔室模型速度常数K（h－1）dx/dt=kxn

kak=ke+kb+kbi+klu+……

k12k21k10k0αβ

一基本概念药物动力学模型用数一基本概念生物半衰期t1/2=0.693/k清除率机体单位时间清除含药血浆体积数。Cl＝KVCl＝Clh+Clr峰浓度Cmax达峰时间tmax药时曲线下面积AUCAUC0→∞、AUC0→t一基本概念生物半衰期t1/2=0.693二单室静脉注射给药血药浓度与时间的关系

X=X0·

C=C0·

lgC=－t+lgC0尿药法求药动学参数速度法log(∆Xu/∆t)=(-k/2.303)t中＋logKeX0

t中=(ti+1+ti)/2亏量法二单室静脉注射给药血药浓度与时间的关系三单室静脉滴注给药血药浓度与时间的关系

C=k0(1－e-kt)/kV

稳态血药浓度（CSS

，坪浓度）

CSS=k0/kV达坪分数（fss

）静脉滴注给药时，达坪前血药浓度与CSS

之比。

fss=1－e-kt=1－e-0.693n

三单室静脉滴注给药血药浓度与时间的关系C=k0(1C与t的关系药动学参数的求算（p292）残数法kaTmaxCmaxAUCCl滞后时间t0四单室血管外给药C与t的关系四单室血管外给药五二室模型

静脉注射给药：

C=Ae-t

＋Be-t

五二室模型六多剂量给药平均稳态血药浓度（）多剂量静脉给药＝AUC/τ=X0/Vkτ多剂量口服给药＝FX0/Vkτ六多剂量给药平均稳态血药浓度（）八药物制剂的生物利用度评价1概念生物利用度制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。绝对生物利用度相对生物利用度生物等效性指药物临床效应的一致性。一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其吸收的速度和程度没有明显差异。八药物制剂的生物利用度评价1概念2生物利用度及生物等效性原则生物样品分析方法特异性代谢物及内源性物质不得干扰样品标准曲线至少5个浓度建立标准曲线，不包括零点线性范围标准曲线高低浓度范围，线性范围要能覆盖全部待测浓，不能外推求未知样品的浓度精密度与准确度

高、中、低3个浓度各5个样品最低定量限

3～5个半衰期或Cmax的1/10～1/20稳定性室温、冰冻和冰融提取回收率2生物利用度及生物等效性原则生物样品分析方法2生物利用度及生物等效性试验研究对象男性，18～40岁，同一批试验年龄不宜相差10岁；体重与标准体重相差±10％;健康状况无心、肝、肾。消化道、代谢异常、神经系统疾病，无过敏史及体位性低血压史试验制剂和参比制剂试验设计双周期交叉随机试验二重3×3拉丁方试验取样点洗净期药动学分析Cmax、TmaxAUC统计分析方差分析双单侧t检验90％可信区间2生物利用度及生物等效性试验研究对象缓控释制剂应在单次给药与多次给药两种条件下进行药动学参数

Cmax、Cmin

AUC0－τF(生物利用度)DF（波动度）2生物利用度及生物等效性试验缓控释制剂2生物利用度及生物等效性试验3

室模型判别作图法

logC-t残差平方和（SUM）小好拟合度（r2）法大好

AIC法小好

F检验方法3室模型判别作图法logC-t生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学重点内容1、生物药剂学的概念2、生物膜结构和药物透膜机理3、药物吸收及影响吸收的因素4、药物的分布、代谢和排泄5、生物药动学的概念6、单室模型药动学7、生物利用度的概念和有关内容重点内容1、生物药剂学的概念次重点内容1、药物的非胃肠道吸收2、多剂量给药3、生物利用度的实验研究方法次重点内容1、药物的非胃肠道吸收生物药剂学1概念生物药剂学（Biopharmaceutics）

生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效间关系的学科。研究目的

评价药物制剂质量，为剂型设计、制剂处方工艺以及临床合理用药提供科学依据，保证用药的有效性与安全性。生物药剂学1概念1

概念剂型因素：药物性质药物剂型药物处方制剂工艺贮存条件生理（物）因素：种族、年龄、性别、个体差异、疾病状态1概念剂型因素：药物性质药物剂型1

概念吸收：药物从用药部位进入体循环的过程分布：药物在血液与组织间的可逆转运过程。代谢：药物在体内发生的化学结构变化的过程。排泄：药物及其代谢物排出体外的过程。消除：代谢与排泄配置(处置)：分布、代谢、排泄转运：吸收、分布、排泄1概念吸收：药物从用药部位进入体循环的过程2

吸收主要吸收部位：

胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等吸收的重要性：

血管外给药时，吸收是药物发挥全身作用的首要条件生物膜

生物膜液晶镶嵌模型

组成：磷脂、蛋白、糖特点：结构不对称性、流动性、半透性2吸收主要吸收部位：2

吸收2.1

吸收机理(定义)被动扩散大多数药物的转运方式溶解扩散

限制扩散影响吸收的因素：浓度差扩散分子大小电荷性质亲脂性主动转运特点：①需载体→饱和现象；②耗能；③逆浓度梯度转运；④结构和部位特异性→竞争转运；⑤受代谢抑制剂影响促进扩散胞饮(和吞噬)蛋白部位特异性2吸收2.1吸收机理(定义)2

吸收2.2

消化道生理被动扩散为主胃胃壁胃液小肠十二指肠、空肠、回肠环状褶壁→绒毛→柱状上皮细胞→微绒毛大肠盲肠、结肠、直肠2吸收2.2消化道生理被2.3影响药物吸收的生理因素消化道pH与药物吸收胃小肠大肠

pH1~35~77~8

药物促进、抑制胃液分泌，中和胃酸酶的影响：首过效应红霉素多肽胃排空胃肠运动紧张性收缩、蠕动、分节运动循环系统流速首过效应药物性质食物胃排空脂肪促进胆汁分泌2吸收2.3影响药物吸收的生理因素2吸收胃排空概念2胃排空快慢对药物吸收的影响：弱酸性药物小肠上部以主动转运吸收的药物在胃液中不稳定的药物的影响

胃排空概念2

吸收2.4影响药物吸收的剂型因素药物解离度与脂溶性

弱酸pKa－pH=lg(Cu/Ci)油水分配系数固体制剂中药物溶出速率

dC/dt=kSCs

药物粒度微粉化固体分散体控制结晶药物晶型晶型选择晶型转变因素溶剂化物溶出速度：有机溶剂化物>无水物>水合物成盐增加溶解度，增加溶出2吸收2.4影响药物吸收的剂型因素固体制剂药物的吸收过程：不适于减小粒径的情况水溶性药物弱碱性药物稳定性差的药物

刺激性强的药物固体制剂药物的吸收过程：2

吸收2.4影响药物吸收的剂型因素剂型制剂处方（辅料）与药物吸收制剂工艺2吸收2.4影响药物吸收的剂型因素三

非口服给药的吸收

㈠注射给药

1注射给药优点：

⑴药效迅速作用可靠,无首过效应，易于控制；

⑵适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物

⑶适于不宜口服给药的病人

⑷局部作用、全身作用、长效作用、诊断疾病

缺点：使用不便，注射疼痛

三非口服给药的吸收

㈠注射给药

1注射给药㈡肺部给药

适于吸入给药的剂型：气雾剂吸入剂喷雾剂

吸收迅速，没有肝首过效应

药物从肺部吸收是被动扩散

影响吸收的因素

①脂溶性②分子量③粒子大小、形状

㈡肺部给药

适于吸入给药的剂型：气雾剂吸入剂喷雾㈢

鼻粘膜给药

应用制剂:有溶液剂,混悬剂,凝胶剂,气雾剂,喷雾剂,吸入剂

优点:1）鼻粘膜内血管丰富,渗透性强

2）无首过作用

3）生物利用度高

4）给药方便

特点：1）纤毛运动

2）吸收途径

3）鼻粘膜㈢鼻粘膜给药

应用制剂:有溶液剂,混悬

㈣

口腔粘膜给药

给药特点：

①患者用药的依从性好

②治疗过程和治疗效果易于控制；

③粘膜不易损伤，易于修复；

④无首过效应

⑤可发挥局部或全身作用

剂型

①局部用药：溶液剂,混悬剂,漱口剂,气雾剂,膜剂,口腔片

②全身用药：舌下片，粘附片，贴剂㈣

口腔粘膜给药

给药特点：

①㈣

其它给药途径

1皮肤给药

2眼部给药

3阴道给药

4直肠

栓剂用药部位

距肛门口6厘米处有首过效应

距肛门口2厘米处无首过效应㈣

其它给药途径

1皮肤给药

2眼部给四分布㈠分布过程游离药物通过毛细血管壁（内皮细胞层）进入组织外液，再通过组织细胞膜进入组织细胞内与组织细胞内成分结合，直至达动态平衡即完成药物的体内分布。㈡分布意义：药物在作用部位的分布，是药物治疗效果产生的基本条件；药物在体内的蓄积和某些部位的分布，是药物毒性产生的重要原因。四分布㈠分布过程四分布㈢表观分布容积

定义：V=X0/C0

单位体内药量按血液中浓度进行分布所需体积。意义：测定任一时刻血药浓度可以计算体内药物量；评价体内药物分布的特性药物主要与血浆蛋白结合时，表观分布容积<真实分布容积药物主要与血管外组织结合时，表观分布容积>真实分布容积药物在各组织中分布均匀时，表观分布容积≈真实分布容积V无生理学意义，限度（0.041～20L/kg）

四分布㈢表观分布容积四分布㈤影响药物体内分布的因素1组织血流量影响药物分布的速度和量血流快速平衡器官

脑

肝

肾

心血流中等速度平衡器官

肌肉

皮肤血流慢速平衡器官

脂肪组织

结缔组织

2血管透过性肝窦脑、脊髓3血浆蛋白结合主要与药物结合的蛋白：白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白特点：可逆性、饱和性、竞争性结合

四分布㈤影响药物体内分布的因素㈤影响药物体内分布的因素4药物性质透膜性能组织亲和力㈥淋巴系统转运㈦血脑屏障与胎盘屏障四分布㈤影响药物体内分布的因素四分布五代谢1代谢的部位：肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、鼻粘膜……2代谢的意义：活性物质非活性物质；无毒或低毒物质毒性代谢物决定药理作用的持续（或开始）药物的代谢使药物极性增大、水溶性增强易于肾脏排泄这主要靠结合反应五代谢1代谢的部位：肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、五代谢3药酶与酶系统药酶：参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。酶系统肝微粒体酶系统（混合功能氧化酶系统）非微粒体酶系统：细胞浆可溶部分酶系；线粒体酶系；血浆中酶系肠道和肠道菌丛酶系五代谢3药酶与酶系统4代谢途径第Ⅰ相反应引入极性官能团的反应氧化、还原、水解反应第Ⅱ相反应结合反应5影响药物代谢的因素五代谢4代谢途径五代谢五代谢药物代谢的诱导作用和酶诱导剂药物具有引起药酶活性或浓度增加，促进药物本身或其它药物代谢的作用如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。药物代谢的抑制作用和酶抑制剂如：西米替丁、酮康唑、口服避孕药等五代谢药物代谢的诱导作用和酶诱导剂六排泄1排泄途径：肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、呼气、泪腺…

2药物排泄与药物效应：

体内药物量（血药浓度）取决于进入体内速度与体内消除速度。当排泄速度快时，浓度过低，将有无药效或疗效低的问题；排泄速度慢时，浓度过高，有药物中毒的危险。六排泄1排泄途径：肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、六排泄3肾排泄过程肾小球滤过肾小球滤过率GFR肾小管分泌肾小管重吸收肾清除率（Clr）单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积（ml/min）六排泄3肾排泄过程六排泄4肾排泄影响因素药物理化特性极性代谢物利于肾脏排泄尿pH与重吸收4.5～8分子型利于重吸收尿量与尿液流速尿量大，尿药浓度降低，重吸收减少；尿流速大，来不及重吸收，清除率升高六排泄4肾排泄影响因素六排泄5药物的胆汁排泄肠肝循环

在胆汁中排泄的药物或其代谢物在经过小肠时重新被吸收返回肝门静脉的现象。

六排泄5药物的胆汁排泄药物动力学（Pharmacokinetics）：

应用动力学原理和数学的处理方法定量地描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律的科学。两个观点：药物的药理作用与浓度的关系比与剂量的关系更密切不同个体要达到相同的浓度所需剂量相差很大药物动力学药物动力学（Pharmacokinetics）：药物动力一基本概念药物动力学模型

用数学方法模拟药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的速度过程而建立起来的数学模型。隔室模型、非线性动力学、生理药动学模型、药理药动学模型、统计矩模型单隔室模型与二隔室模型速度常数K（h－1）dx/dt=kxn

kak=ke+kb+kbi+klu+……

k12k21k10k0αβ

一基本概念药物动力学模型用数一基本概念生物半衰期t1/2=0.693/k清除率机体单位时间清除含药血浆体积数。Cl＝KVCl＝Clh+Clr峰浓度Cmax达峰时间tmax药时曲线下面积AUCAUC0→∞、AUC0→t一基本概念生物半衰期t1/2=0.693二单室静脉注射给药血药浓度与时间的关系

X=X0·

C=C0·

lgC=－t+lgC0尿药法求药动学参数速度法log(∆Xu/∆t)=(-k/2.303)t中＋logKeX0

t中=(ti+1+ti)/2亏量法二单室静脉注射给药血药浓度与时间的关系