病因与危险因素研究课件

病因与危险因素研究许能锋2009年10月12日第10～12节

上街校区第6教室病因与危险因素研究许能锋2009年10月12日第10～12节1流行病学认为：在引起疾病中起重要作用的事件、条件、特征，或者这些因素的综合即是病因(causeofdisease)。导致人群疾病或死亡发生的可能性（概率）增加的因素称为危险因素(riskfactor)。流行病学认为：2提纲一、病因概述二、病因探索三、病因推导提纲一、病因概述3一、病因概述（一）病因概念的发展（二）疾病发生的条件一、病因概述（一）病因概念的发展4鬼神、上帝、天意人金木水火土人活的传染物人病原物环境宿主生物社会物质AMLilienfeld的病因定义机体迷信阶段朴素唯物主义（公元前5世纪）

生物学病因的萌芽（1816）

轮状模型

三角学说空气、水、土壤（一）病因概念的发展那些能使人群发病的概率增加的因子即时病因。

鬼神、上帝、天意人金木水火土人活的传染物人病原物环境宿主生物51．唯心主义病因说古代人常将疾病和灾害归咎于鬼神、菩萨、天意或上帝对人责罚，这就是唯心主义病因说。这个时期，人们是靠求神拜佛或祈祷来消灾除病。1．唯心主义病因说古代人常将疾病和灾害归咎于鬼神、菩萨、天意62．朴素唯物主义病因说在公元前770～222年（春秋战国时期），我国祖先在著名医书《内经》就从整体观念出发，运用朴素的唯物论和自发的辩证法思想对人体的生理、病理及疾病的诊断、治疗、预防等方面作了较为系统全面的阐述，随后即创立了阴阳五行学说；在西方Hippocrates(公元前460-372年)所著的“Airs,watersandplace”之中也提出了类似的观点。他们认为，疾病与环境密切相关。如公元前5世纪前后，人们就观察到四季有不同疾病的流行。战国时《周礼》记载，“春时有痟首疾，夏时有痒疥疾，秋时有疟寒疾，冬时有嗽上气疾。”还认识到传染病与气候的关系，如“孟春行秋令则民大疫，季春行夏令则民多疾病，孟秋行夏令则多疟疾”等。2．朴素唯物主义病因说在公元前770～222年（春秋战国时期7此外，中外还均提出“瘴气”与疾病发生有关。至19世纪初提出了瘴气学说（miasmatheory），并进一步指出通过清除“瘴气”来控制疾病。此外，中外还均提出“瘴气”与疾病发生有关。至19世纪初提出了83．特异病因学说古代人类对某些传染病已有所认识。公元前3世纪前后，《内经素问·剌法论》中说：“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似。”“汉代王充在《论衡•命义篇》中写道：“温气疫疠，千户疫疠，千户灭门。”已用“疫”表示疾病流行，相当于现在的“Epidemic”。欧洲Hippocrates(公元前460-372年)提出《流行病（epidemic）》。意大利Fracastoro（1478～1553）最早提出：特异的疾病与特异的“传染物”有关。Carclano1557年指出：“疾病的种子是能繁殖其本身的微小动物”。19世纪末，由于微生物的发展，Pasteur和Koch证实人和动物的某些疾病是由微生物引起的。RobertKoch于1884年提出了确定病原菌的科赫法则。

3．特异病因学说古代人类对某些传染病已有所认识。公元前3世纪9科赫法则①在相同的疾病病人中均能分离出同一种病原菌，但不能在其他疾病患者或健康人中找到；②必须能在体外获得纯培养，并能传代；③这种纯培养接种于易感动物能引起典型疾病，并能从这种实验感染的动物中重新分离出相同的病原菌。

由此形成特异病因说或单病因说。即每一种疾病必定是由某一种特异的病原物（如致病微生物）所引起。第一个被证实符合科赫法则的疾病是炭疽。在病因发展史上有过重大作用。科赫法则①在相同的疾病病人中均能分离出同一种病原菌，但不能在104．多病因模型（学说）随着科学的发展，人们在长期的防病治病的实践中，逐渐认识到只有病因因素存在，常不足以引发疾病，病因与宿主因素（如性别、年龄、遗传因素、免疫等）及环境因素（如自然环境、社会环境等）相互作用，才能引致疾病的发生或流行。从而形成并提出了流行病学三角学说(epidemiologictriangle)、轮状模型(wheelmodel)等多病因学说。4．多病因模型（学说）随着科学的发展，人们在长期的防病治病的111）生态学模型⑴流行病学三角学说在一个等边三角形上病原物（etiologicagent）、宿主(host)、环境(environment)三者各占一个角，三者之间存在相互联系、相互制约的密切生态关系，三角平衡失调将导致疾病的发生（如图1所示）。

对寄生虫、细菌、病毒等生物性病原所致的传染病，都可以用这个三角学说来解释其流行过程的各种不同表现。1）生态学模型⑴流行病学三角学说对寄生虫、细菌12⑵轮状模型1973年，Susser提出轮状模型。认为疾病的发生源于宿主与环境两方面原因，两者关系密切。宿主因素决定人们对疾病的易患性，而环境因素则影响人们对疾病的暴露及暴露程度。轮状模型着眼于宿主与环境中多种与疾病有关的因素，而不单独强调某一致病因素的致病作用，在传染性与非传染性疾病的病因分析中及防制中均具有很好的指导作用。图2轮状模型病因学说示意社会环境理化环境生物环境机体遗传内核⑵轮状模型1973年，Susser提出轮状模型。认为疾病的发132）疾病因素模型社会经济因素生物学因素环境因素心理、行为因素卫生保健因素医学生物因素疾病(机制)2）疾病因素模型社会经济因素生物学因素环境因素心理、行为因素143）病因网络模型（webofcausation）

疾病各个病因间存在相互联系，按发生致病作用的先后次序连接就构成病因链，靠近疾病发生近的致病因素称为近因，远离疾病发生的致病因素称为远因，多条病因链交错连接起来就形成病因网，这就是病因网络模型。通过它可以全面地认识病因。3）病因网络模型（webofcausation）15图3病因网络模型图3病因网络模型16（二）因果联系的形式

单因单果XY(不存在）单因多果Y1XY2

Yn（二）因果联系的形式单因单果17多因单果X1X2YX3多因多果X1Y1X2Y2XnYn多因单果18直接病因：所有与疾病发生直接相关的病因。间接病因：其他与疾病间接相关的致病因素。X1X2Y直接病因：所有与疾病发生直接相关的病因。19（三）疾病发生的条件多病因说认为疾病的发生是多因性的。致病因子与疾病并非一一对应关系。致病因子存在，疾病并不必定发生；一种疾病可能存在多个病因；同一致病因子可引起多种疾病；当多个致病因子共同起作用时，其致病作用往往不是简单地相加，而产生的危险性常常大于单个原因所致危险性之和。疾病是病原物、宿主、环境三方面的因素同时存在，并相互作用或协同作用，三者缺其一，都不会发病。由于病原物和宿主均处于环境之中，故根据轮状模型可将概括宿主与环境两大方面，病原物则来自宿主和环境（表1）。（三）疾病发生的条件多病因说认为疾病的发生是多因性的。致病因20A.宿主病因1．先天的基因、染色体2．后天的年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史B.环境因素1．生物的病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物2．化学的营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属3．物理的气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪音、振动4．社会的社会人口(密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害)、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（工种、场所、条件、福利劳保设施）、政治、宗教、风俗。表1寻找病因的指南清单A.宿主病因1．先天的基因、染色体2．后天的年龄、发育、营21二、病因探索（一）收集基础资料（二）形成病因假设（三）检验病因假设

二、病因探索（一）收集基础资料22（一）收集基础资料

通过病例报告、病例系列研究、生态学研究、横断面调查以及探索性病例对照研究等方法可以为形成病因假设提供基础资料。

（一）收集基础资料通过病例报告、病231．病例报告病例报告是就一例或少数病例所观察到的新问题进行报告，报告的内容涉及到临床表现、诊断、治疗、转归、病理或病因线索等某方面的珍稀所见。病例报告的意义主要在于提出了重要线索。流行病学因果观立足于群体角度，不能轻率地把个别现象当作一般结论。1．病例报告病例报告是就一例或少数病例所观察到的新问题进行报24实例1859年1月20日德国医生Zenker医院接诊1例20岁被认为是伤寒发热的宾馆女服务员，该病人圣诞节发病，元旦开始卧床不起，入院1周即不治身死。尸检时Zenker在病人肌肉发现许多旋毛虫。随即Zenker前往该病人生前服务的宾馆调查，发现老板娘与该服务员几乎同时发病，症状相似，还发现该宾馆在12月21日自己屠宰1头猪，他剩下的猪肉里发现了许多有包囊的旋毛虫，进而还发现宾馆老板和屠宰者后来也发生同样疾病。依此调查，Zenker认为这些患者都是因为吃了有旋毛虫的猪肉而发病的。实例1859年1月20日德国医生Zenker医院接诊1例20252．病例系列研究

病例系列研究是对一些同样病例进行分析，往往能发现一些共同的特点，对于病因研究可能大有裨益。例如，1973年日本京都大学的高月发现一名50岁的妇女患淋巴细胞白血病。其他国家的淋巴细胞白血病多为B细胞性，此例竟是T细胞白血病。这引起他的注意，同时联想起曾听说九州和冲绳等西南地区此病较多见。问该患者出生地，果然是九州南端的鹿儿岛。于是，T细胞、成年人（40岁以上）、西南地区，这几个特征萦回在他脑际。又经历三年共累积了16例同类病人，其中13例出生于九州。这些病人的白细胞核呈梅花状分叶，也是一个特征。他认为这是未被识别的特殊类型的白血病。1977年，他以“成人T细胞白血病”的病名作了报道，立即引起医学界的注意并开展了广泛研究。包括新病种病因的研究。1981年发现其病因是HIV-1。由于病例系列研究没有对照组，只能揭示一些现象不能论证病因。2．病例系列研究

病例系列研究是对一些同样病例进行分析，往往263．生态学研究

生态学研究是以人群（可国家、省、县、单位等为观察单位）为单位收集某暴露因素与疾病的资料，以分析暴露因素与疾病的联系。例如，西德反应停销售总量与短肢畸形例数的关系。3．生态学研究

生态学研究是以人群（可国家、省、县、单位等为27反应停销售量（占销售总量的比例）510152019581959196019611962年50100150短肢畸形例数图4西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布反应停销售量（占销售总量的比例）5101520195819528

4．横断面调查通过横断面调查，以描述疾病的三间分布，通过对分布的分析比较，提出疾病的可能的病因假设。5．探索性病例对照研究探索性病例对照研究是探讨诸多暴露因素与疾病的关系，找出其中与该病存在关联的病因线索。

4．横断面调查29（二）形成病因假设Mill提出了科学实验四法（Mill准则，Mill’scannon），后人将同异并用法单列，形成科学实验五法：求同法、差异法、同异并用法、共变法和剩余法。（二）形成病因假设Mill提出了科学实验四法（Mil30

1.求同法(methodofagreement)

设研究的事件特征为A,B,C,D,E...,研究的因素(暴露)为a,b,c,d,e...;研究事件具有共同的特征A（特定疾病），而这些相同疾病A的病例均有相同的研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影响因素。

推理形式为：事件（病例A）

有关（暴露）因素

对象1 A,B,C

--------a,b,c

对象2 A,D,E

--------a,d,e

对象3 A,F,G

--------a,f,g ...

……--------……

所以，a是A的影响因素1.求同法(methodofagreement)31实例1958年，川西平原发生大规模不明热流行，调查发现农民罹患率高，参加支农的干部发病者也甚多。继而发现这两种人群都有下水田劳动和垦荒史。假设：下水田劳动或垦荒可能是重要的发病和流行因素。最后证实是罕见的钩端螺旋体病大流行，传播途径是接触疫水。1961年某地春节期间不同年龄、职业的100多人先后发生症状相似的不明疾病，经调查发现病人此前均有吃涮羊肉的经历，后来证明所吃的涮羊肉有旋毛虫寄生。实例1958年，川西平原发生大规模不明热流行，调查发现农民罹322.差异法(methodofdifference)

如果两组人群发病率有明显差异，而两组人群在某种因素上也有区别，则该因素很可能是病因。例如，肺癌发病率在吸烟者中显著高于不吸烟者，说明吸烟可能是肺癌的病因。再如，新疆察布查尔锡伯族“察布查尔病”与“米送呼呼”。2.差异法(methodofdifference)如果333.共变法(methodofconcomitantvariation)

推理形式为：

事件（效应,A）

有关（暴露）因素

对象(组)1 A1,B,C

--------a1,b,c

对象(组)2 A2,D,E

--------a2,d,e

对象(组)3 A3,F,G

--------a3,f,g ...

……--------……

所以，a是A的影响因素

例如，美国人均烟草消费量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之则低，可形成假设：吸烟是冠心病的危险因素。3.共变法(methodofconcomitantv344.类推法（methodofanalogy）当一种疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。例如，克汀病与地方性甲状腺肿分布一致，从而推测该病的病因也是碘缺乏。再如，江苏启东从“鸭肝癌”推论到人肝癌。4.类推法（methodofanalogy）355.剩余法(methodofresidues)

采用逐一排除的方法，在几个可疑因素中，排除不可能的因素，再进行逻辑推论，有助于形成病因假设。

例如，1972年7月底至8月初，上海发生大量皮炎病人,当时提出了很多可能因素,如受污染的水,废气,霉菌,花粉,桑毛虫等,后经调查,逐一否定,最后证实由桑毛虫毒毛引起。5.剩余法(methodofresidues)采用逐一36（三）检验病因假设应用描述性流行病学方法获得疾病的分布特征，进而提出病因假设。但它是否确切，尚需专门设计的分析性与实验性流行病学方法来检验这个病因假设。最常用的是验证性病例对照研究，可以反复多次进行检验，然后再用队列研究来验证因果联系。（三）检验病因假设应用描述性流行病学方法获得疾病的分布特征，37必要时可进一步应用流行病学实验研究来验证其因果联系。由于实验性研究是在便于控制的条件下进行的，且随机分为实验组和对照组，两者均衡性好，可比强，从而可获得更可靠、更科学的资料来验证因果联系。例如，乙肝病毒与肝癌发病关系经多次病例对照研究后，在乙肝病毒持续感染者与非感染中进一步开展队列研究，发现乙肝病毒持续感染者中相当部分发生肝癌。随后，又开展接种乙肝疫苗预防肝癌的干预实验，进一步证实乙肝病毒是肝癌的重要病因。必要时可进一步应用流行病学实验研究来验证其因果联系。由于实验38三、病因推导（一）排除虚假联系和间接联系（二）应用病因推断标准进行因果联系判定三、病因推导（一）排除虚假联系和间接联系39图5病因推导步骤与方法示意图观察联系通过测量相对危险度通过检讨研究设计、资料收集有无缺陷来识别排除偏倚（系统误差、虚假联系）排除混杂（间接联系）通过检讨研究设计、资料分析有无缺陷及专业知识来识别排除机遇（随机误差）通过统计学检验来识别应用病因推导的准则作出判断综合分析抽象概括图5病因推导步骤与方法示意图观察联系通过测量相对危险度40（一）排除虚假联系和间接联系病因必须与疾病有联系（association）或称相关，二者存在密切的数量关系。联系有四种可能，即：偏倚（bias）或虚假联系(falseassociation)混杂（confounding）或间接联系(secondaryassociation)随机误差（randomerror）因果联系(causalassociation)在判断是否因果联系前必须排除虚假的联系及间接的联系的可能，然后进行病因推导（causalinference）。（一）排除虚假联系和间接联系病因必须与疾病有联系（assoc411．虚假的联系

虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造成的各种偏倚所引起的。常见于研究设计的缺陷、（不设对照组或对照组不恰当），或调查方法的错误等等，使实际上不存在的联系表现出虚假关联来。19世纪中叶，英国医生Farr根据统计学数据表明地势高低与霍乱死亡率的低、高有联系，认为“瘴气”是霍乱的病因。Snow根据对霍乱死亡病例名单，以标点地图方式揭示了死亡的分布现象与规律，分析出污染的饮用水为其传染途径，并推论其病原可能为一种活的物质，进而追溯至某水厂为其污染源，经采取关闭措施控制了发病。1．虚假的联系

虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造422．间接的联系当两种疾病（A、B）都与某因素（C）有联系，则这两种疾病即存在统计学上的联系，这种联系称间接的联系（见图4）。如白发发生率与年龄有关，胃癌发病率也随年龄而增加，于是就出现白发者比非白发者胃癌的发病率高，并且有统计学显著性意义。再如冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是冠心病与肺癌的发病率也出现了相关。但是，白发与胃癌并非因果联系，治疗白发不会减少胃癌的发病率。A2．间接的联系当两种疾病（A、B）都与某因素（C）有联系，则43（二）应用病因推断标准进行因果联系判定关联强度；时间顺序；可重复性；合理性；生物学效应梯度关系；一致性；特异性；实验证据；相似性。（二）应用病因推断标准进行因果联系判定关联强度；441．关联的强度（strengthofassociation）关联强度以RR值或OR值来测量。一般而言，关联的强度越大，该关联存在因果关系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小。若RR≥3或RR≤0.3时，则暴露因素与疾病的联系就不大可能完全由偏倚所致；若RR≥10或RR≤0.1，，则暴露因素与疾病的联系就由偏倚所致的可能极小。1．关联的强度（strengthofassociatio45表2RR与关联强度RR关联强度0.9~1.01.0~1.1无0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9强≤0.1≥10很强表2RR与关联强度RR关联强度0.9~1.0146注意事项因为客观世界事物间存在的联系绝大多数属于一般性联系或弱联系，因此联系强度弱并不能否定因果关系。注意事项因为客观世界事物间存在的联系472．关联的时间顺序(temporalityofassociation)有因才有果，“因”一定先于“果”，因必先于果，致病可疑因素应出现在前，发病、死亡在后，这是因果关系推断成立的惟一必要条件。例如，幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡：324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11％发生十二指肠溃疡，而133例非感染者仅有0.8％发生十二指肠溃疡。说明感染在前，发病在后。2．关联的时间顺序(temporalityofassoc48（1）研究设计类型与时序关系关于因素与疾病出现的时间顺序，在前瞻性队列研究中容易判断，但在病例对照研究或横断面研究中则常常难以判断。如在一次肝癌的横断面研究中，发现肝癌病人的HBsAg阳性者明显高于非肝癌病人，但该结果不能提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，还是先有肝癌而后有乙肝病毒感染。因此，无法明确其因果关联。（1）研究设计类型与时序关系关于因素与疾病出现的时间顺序，在49（2）潜伏期与时序关系对于潜伏期较长的慢性病，还应该存在一个必要的潜伏期。例如，石棉暴露到发生肺癌至少要15～20年，如石棉暴露3年后就发生了肺癌，则显然不能归因于石棉。（2）潜伏期与时序关系对于潜伏期较长的慢性病，还应该存在一个50注意事项当因素与结局的时间顺序关系判定有困难或不明确时，推断其因果关系应慎重从事。注意事项当因素与结局的时间顺序关系判513．关联的可重复性(consistencyofassociation)某因素与某病的关联在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复研究，或应用不同的设计方案均得到一致结果，这在确定因果关系上是非常重要的，因为所有研究得出同样错误的可能性极小。3．关联的可重复性(consistencyofassoc52实例——吸烟与肺癌关系的研究

吸烟与肺癌的关联，不同国家的研究人员在29病例对照研究中28次获得吸烟是肺癌重要危险因素的一致结论，在7次著名的队列研究中均得出同样的一致结论。实例——吸烟与肺癌关系的研究吸烟与肺癌的关53注意事项因为疾病在不同地区、人群、时间其发生与流行的主要原因存在差异，因此，缺乏可重复性不能否定因果关系存在。注意事项因为疾病在不同地区、人群、时544．关联的合理性(plausibilityofassociation)关联的合理性即医学上言之有理，对于关联的解释与理论知识不矛盾，该关联与疾病的自然史、生物学、实验室发现、作用机制等其它理论知识或证据相符，则为因果关系的可能性就大一些。4．关联的合理性(plausibilityofassoc55实例（1）食用鱼露与长乐胃癌关系的病例对照研究病例对照研究发现食用鱼露与长乐胃癌存在强联系。后来实验研究发现鱼露含有亚硝胺且具有致突变、致畸和致癌作用，因此，食用鱼露导致长乐胃癌就言之有理了。（2）吸烟与肺癌关系的病例对照研究病例对照研究发现吸烟与肺癌存在强联系。由于曾经在香烟的烟或焦油里证实有苯并芘、砷及一氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言之有理的。实例（1）食用鱼露与长乐胃癌关系的病例对照研究56注意事项因为合理性的判断会受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限，因此，缺乏合理性并不排除因果关系。注意事项因为合理性的判断会受到当时科575．生物学效应梯度关系(dose—responserelationship)生物学效应梯度关系是指疾病的频率（如发病率、死亡率和患病率）或关联强度随着暴露剂量增高（或降低）或时间延长（或缩短）而变化，称为生物学效应梯度关系。若存在生物学效应梯度关系，则成为因果关系的可能性就大。5．生物学效应梯度关系(dose—responserela58实例——吸烟与肺癌关系的研究吸烟量越大，吸烟年限越长，肺癌的死亡率就越高，则有助于吸烟是肺癌病因的推论。实例——吸烟与肺癌关系的研究吸烟量越大，吸烟年限越长，肺癌的59注意事项

一般只在一定范围内才出现生物学效应梯度关系，而另一些因素致病作用的阈值范围较窄而未能呈现生物学效应梯度关系，因此，缺乏此关系不能否定因果关系存在。注意事项一般只在一定范围内才出现生物606．关联的一致性(coherenceofassociation)如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有人群现象。6．关联的一致性(coherenceofassociat61实例（1）（1）暴露与疾病的分布一致

肺癌在不同性别、不同年龄、不同职业及城乡之间发病率的差异与吸烟率差异一致（人群分布一致性）；不同地区烟草消耗量与肺癌死亡率的呈现正相关关系（地区分布一致性）；某地区空气污染越来越严重后肺癌发病率随之上升（时间分布一致性）。实例（1）（1）暴露与疾病的分布一致62图6饮食脂肪摄入与乳腺癌发病的关系25020015010050001600140012001000800600日本丹麦新西兰联邦德国法国加拿大以色列瑞士美国澳大利亚南斯拉夫香港罗马尼亚芬兰波兰西班牙匈牙利挪威英国意大利瑞典发病率(/10万)脂肪人均摄入量图6饮食脂肪摄入与乳腺癌发病的关系250200150163实例（2）（2）临床、基础和流行病学三方面研究结果的一致。

若存在真正的因果关系，则临床、基础和流行病学三方面研究的结果应该也必须一致。例如，1914年Goldberger对糙皮病病因的研究，开始用流行病学调查发现患儿多是饮食中缺乏肉、蛋、奶类食品者，用这些食品治疗就很快治愈；经升华分析，这些食品富含VitB，由此确定VitB缺乏是糙皮病的病因。实例（2）（2）临床、基础和流行病学三方面研究结果的一致。64注意事项由于疾病的多因性，因此，缺乏一致性并不排除因果关系。注意事项由于疾病的多因性，因此，缺乏一657．特异性（specificityofassociation）关联的特异性来源于Koch法则，严格的特异性是指病因与疾病有严格的对应关系，即某因素只能引起某疾病，而某疾病只能由某因素引起。7．特异性（specificityofassociati66实例（1）（1）严格特异性一般只适用于传染病，如结核病只由结核杆菌引起，结核杆菌只引起结核病，而对大多数非传染病的病因而言，特异性并不明显。实例（1）（1）严格特异性67实例（2）（2）一般特异性随着人们对病因认识的深入，该标准的意义扩展为当多种因素均与某病有关联，或当一个因素与多种疾病有关联时，若某因素与某病的联系强度最大，则可认为该因素与该病的特异性强。联系的特异性越大，则因果关系的可能性越大。在江苏启东HBsAg感染致肝癌的RR为11.7，而HBsAg感染与胃癌、肺癌、食管癌、肠癌、胰腺癌等发病未见显著性关联，表明了HBsAg与肝癌关联的特异性。吸烟与肺癌的关系，吸烟除引起肺癌外，还可引起膀胱癌、口腔癌、心肌梗死及胃溃疡等。另外，肺癌也可由其他因素引起，因而两者不存在严格的特异性。但另一方面，在吸烟与各种疾病的关系中，与肺癌的关联强度最大。因此，我们认为两者还是存在一定的特异性。实例（2）（2）一般特异性68注意事项

由于一个因素引起多种疾病，如吸烟可引起肺癌，膀胱癌，慢性支气管炎等；多种因素引起一种疾病，如高血压、冠心病、吸烟、饮酒等引起急性心肌梗死。因此，当关联具有特异性时，即可加强病因推断的说服力，当不存在特异性或特异性差时，亦不能因此而排除因果关系的可能性。注意事项由于一个因素引起多种疾病，如吸698．实验证据(experimentalevidence)若观察到的两事件之间的联系可得到实验流行病学或实验室研究的支持，则其因果关系成立的可能性大。8．实验证据(experimentalevidence)70实例（1）存在实验室证据支持

病例对照研究发现进食霉变花生与肝癌存在关联。同时在实验室研究中从霉变花生分离到黄曲霉毒素B1，而实验室研究表明黄曲霉毒素B1具有强致癌性。这就有助于论证食霉变花生与肝癌发病的因果关系。（2）对某可疑因素干预后研究疾病的发病率下降

戒烟后肺癌死亡率下降。高血压病人减少食盐摄入量（每天少于5克）后，血压就下降，恢复平时摄入量（每天大于10克），血压值又回升。实例（1）存在实验室证据支持71注意事项有因素在实验室研究中未发现明确的致病物质，但并不能否定因果关系。如饮用水污染已确定是肝癌的病因之一，但至今为找到具体明确的致癌成分。有的病因很快引起不能逆转的变化，不管是否继续暴露（如HIV感染），也不能出现逆转。在此种情况下，不能以没有逆转而否定其因果关系。注意事项有因素在实验室研究中未发现明确的致病物质，但并不能否729．关联的相似性（analogy）若已知某化学物有致癌作用，当发现另一种类似的化学物与某种肿瘤有联系时，则两者因果关系成立的可能性较大；若已知某因素导致某病或某些临床表现，而未知疾病的临床表现（特征）与该病的临床表现或特征相似，而且与该因素也存在关联时，则未知疾病与该因素存在因果关系的可能性较大。9．关联的相似性（analogy）若已知某化学物有致癌作用73实例（1）（1）苯及其衍生物与再生障碍性贫血

已知暴露苯可导致再生障碍性贫血，现某病例对照研究显示暴露苯酚导致再生障碍性贫血的OR=3.2，则很可能暴露苯酚是再生障碍性贫血发病的原因。

实例（1）（1）苯及其衍生物与再生障碍性贫血74实例（2）（2）阿斯匹林与Reye综合征

1963年10月，Reye等首次发现以来，北美、南美、东欧、非州和亚州的许多国家报告一种急性脑病伴肝脂肪变的综合征，现称之为Reye综合征（简称RS）。RS为急性脑病伴肝脂肪变的综合征。主要临床表现为突发性持续呕吐与中枢神经系统功能障碍、血清谷草转氨酶（SGOT）、谷丙转氨酶（SGPT）及血氨升高至正常值3倍以上，脑脊液中白细胞数≤8个/mm3。病理检查（尸检或活检）则发现非炎症脑组织水肿，内脏（主要为肝、肾、胰等器官）微泡状脂肪变及肝细胞和神经元内线粒体结构异常。病死率达22%～42%。已知水杨酸中毒的临床、病理特征（肝毒作用）在许多方面类似于RS。现某病例对照研究显示感染发热时服用阿斯匹林导致RS综合征的OR=40.0，则很可能服用阿斯匹林是RS发病的原因。实例（2）（2）阿斯匹林与Reye综合征75注意事项由于研究工作范围与水平的局限性，因此，缺乏相似性并不能否定因果关系的存在。注意事项由于研究工作范围与水平的局限性76小结（1）不同类型研究设计的证实病因的能力存在明显差别。在对病因学研究报告作评价时必须考虑证据来自何种研究设计类型。小结（1）不同类型研究设计的证实病因的能力存在明显差别。在对77研究方法论证强度随机对照试验极强（＋＋＋＋）队列研究强（＋＋＋）病例对照研究较强（＋＋）横断面调查较弱（＋）生态学研究弱（±）表3不同研究设计方法证实因果关系的相对能力研究方法论证强度随机对照试验极强（＋＋＋＋）队列研究强（＋＋78小结（2）对确定某种联系是否为病因，目前尚无完全可靠的标准。病因推导通常是推测的过程，且必须根据现有的资料证据做出判断。正确的时间顺序是必需的，其次应当给关联的强度、合理性、一致性和生物学效应梯度关系以较大的权重。小结（2）对确定某种联系是否为病因，目前尚无完全可靠的标准。79谢谢！谢谢！80病因与危险因素研究许能锋2009年10月12日第10～12节

上街校区第6教室病因与危险因素研究许能锋2009年10月12日第10～12节81流行病学认为：在引起疾病中起重要作用的事件、条件、特征，或者这些因素的综合即是病因(causeofdisease)。导致人群疾病或死亡发生的可能性（概率）增加的因素称为危险因素(riskfactor)。流行病学认为：82提纲一、病因概述二、病因探索三、病因推导提纲一、病因概述83一、病因概述（一）病因概念的发展（二）疾病发生的条件一、病因概述（一）病因概念的发展84鬼神、上帝、天意人金木水火土人活的传染物人病原物环境宿主生物社会物质AMLilienfeld的病因定义机体迷信阶段朴素唯物主义（公元前5世纪）

生物学病因的萌芽（1816）

轮状模型

三角学说空气、水、土壤（一）病因概念的发展那些能使人群发病的概率增加的因子即时病因。

鬼神、上帝、天意人金木水火土人活的传染物人病原物环境宿主生物851．唯心主义病因说古代人常将疾病和灾害归咎于鬼神、菩萨、天意或上帝对人责罚，这就是唯心主义病因说。这个时期，人们是靠求神拜佛或祈祷来消灾除病。1．唯心主义病因说古代人常将疾病和灾害归咎于鬼神、菩萨、天意862．朴素唯物主义病因说在公元前770～222年（春秋战国时期），我国祖先在著名医书《内经》就从整体观念出发，运用朴素的唯物论和自发的辩证法思想对人体的生理、病理及疾病的诊断、治疗、预防等方面作了较为系统全面的阐述，随后即创立了阴阳五行学说；在西方Hippocrates(公元前460-372年)所著的“Airs,watersandplace”之中也提出了类似的观点。他们认为，疾病与环境密切相关。如公元前5世纪前后，人们就观察到四季有不同疾病的流行。战国时《周礼》记载，“春时有痟首疾，夏时有痒疥疾，秋时有疟寒疾，冬时有嗽上气疾。”还认识到传染病与气候的关系，如“孟春行秋令则民大疫，季春行夏令则民多疾病，孟秋行夏令则多疟疾”等。2．朴素唯物主义病因说在公元前770～222年（春秋战国时期87此外，中外还均提出“瘴气”与疾病发生有关。至19世纪初提出了瘴气学说（miasmatheory），并进一步指出通过清除“瘴气”来控制疾病。此外，中外还均提出“瘴气”与疾病发生有关。至19世纪初提出了883．特异病因学说古代人类对某些传染病已有所认识。公元前3世纪前后，《内经素问·剌法论》中说：“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似。”“汉代王充在《论衡•命义篇》中写道：“温气疫疠，千户疫疠，千户灭门。”已用“疫”表示疾病流行，相当于现在的“Epidemic”。欧洲Hippocrates(公元前460-372年)提出《流行病（epidemic）》。意大利Fracastoro（1478～1553）最早提出：特异的疾病与特异的“传染物”有关。Carclano1557年指出：“疾病的种子是能繁殖其本身的微小动物”。19世纪末，由于微生物的发展，Pasteur和Koch证实人和动物的某些疾病是由微生物引起的。RobertKoch于1884年提出了确定病原菌的科赫法则。

3．特异病因学说古代人类对某些传染病已有所认识。公元前3世纪89科赫法则①在相同的疾病病人中均能分离出同一种病原菌，但不能在其他疾病患者或健康人中找到；②必须能在体外获得纯培养，并能传代；③这种纯培养接种于易感动物能引起典型疾病，并能从这种实验感染的动物中重新分离出相同的病原菌。

由此形成特异病因说或单病因说。即每一种疾病必定是由某一种特异的病原物（如致病微生物）所引起。第一个被证实符合科赫法则的疾病是炭疽。在病因发展史上有过重大作用。科赫法则①在相同的疾病病人中均能分离出同一种病原菌，但不能在904．多病因模型（学说）随着科学的发展，人们在长期的防病治病的实践中，逐渐认识到只有病因因素存在，常不足以引发疾病，病因与宿主因素（如性别、年龄、遗传因素、免疫等）及环境因素（如自然环境、社会环境等）相互作用，才能引致疾病的发生或流行。从而形成并提出了流行病学三角学说(epidemiologictriangle)、轮状模型(wheelmodel)等多病因学说。4．多病因模型（学说）随着科学的发展，人们在长期的防病治病的911）生态学模型⑴流行病学三角学说在一个等边三角形上病原物（etiologicagent）、宿主(host)、环境(environment)三者各占一个角，三者之间存在相互联系、相互制约的密切生态关系，三角平衡失调将导致疾病的发生（如图1所示）。

对寄生虫、细菌、病毒等生物性病原所致的传染病，都可以用这个三角学说来解释其流行过程的各种不同表现。1）生态学模型⑴流行病学三角学说对寄生虫、细菌92⑵轮状模型1973年，Susser提出轮状模型。认为疾病的发生源于宿主与环境两方面原因，两者关系密切。宿主因素决定人们对疾病的易患性，而环境因素则影响人们对疾病的暴露及暴露程度。轮状模型着眼于宿主与环境中多种与疾病有关的因素，而不单独强调某一致病因素的致病作用，在传染性与非传染性疾病的病因分析中及防制中均具有很好的指导作用。图2轮状模型病因学说示意社会环境理化环境生物环境机体遗传内核⑵轮状模型1973年，Susser提出轮状模型。认为疾病的发932）疾病因素模型社会经济因素生物学因素环境因素心理、行为因素卫生保健因素医学生物因素疾病(机制)2）疾病因素模型社会经济因素生物学因素环境因素心理、行为因素943）病因网络模型（webofcausation）

疾病各个病因间存在相互联系，按发生致病作用的先后次序连接就构成病因链，靠近疾病发生近的致病因素称为近因，远离疾病发生的致病因素称为远因，多条病因链交错连接起来就形成病因网，这就是病因网络模型。通过它可以全面地认识病因。3）病因网络模型（webofcausation）95图3病因网络模型图3病因网络模型96（二）因果联系的形式

单因单果XY(不存在）单因多果Y1XY2

Yn（二）因果联系的形式单因单果97多因单果X1X2YX3多因多果X1Y1X2Y2XnYn多因单果98直接病因：所有与疾病发生直接相关的病因。间接病因：其他与疾病间接相关的致病因素。X1X2Y直接病因：所有与疾病发生直接相关的病因。99（三）疾病发生的条件多病因说认为疾病的发生是多因性的。致病因子与疾病并非一一对应关系。致病因子存在，疾病并不必定发生；一种疾病可能存在多个病因；同一致病因子可引起多种疾病；当多个致病因子共同起作用时，其致病作用往往不是简单地相加，而产生的危险性常常大于单个原因所致危险性之和。疾病是病原物、宿主、环境三方面的因素同时存在，并相互作用或协同作用，三者缺其一，都不会发病。由于病原物和宿主均处于环境之中，故根据轮状模型可将概括宿主与环境两大方面，病原物则来自宿主和环境（表1）。（三）疾病发生的条件多病因说认为疾病的发生是多因性的。致病因100A.宿主病因1．先天的基因、染色体2．后天的年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史B.环境因素1．生物的病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物2．化学的营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属3．物理的气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪音、振动4．社会的社会人口(密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害)、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（工种、场所、条件、福利劳保设施）、政治、宗教、风俗。表1寻找病因的指南清单A.宿主病因1．先天的基因、染色体2．后天的年龄、发育、营101二、病因探索（一）收集基础资料（二）形成病因假设（三）检验病因假设

二、病因探索（一）收集基础资料102（一）收集基础资料

通过病例报告、病例系列研究、生态学研究、横断面调查以及探索性病例对照研究等方法可以为形成病因假设提供基础资料。

（一）收集基础资料通过病例报告、病1031．病例报告病例报告是就一例或少数病例所观察到的新问题进行报告，报告的内容涉及到临床表现、诊断、治疗、转归、病理或病因线索等某方面的珍稀所见。病例报告的意义主要在于提出了重要线索。流行病学因果观立足于群体角度，不能轻率地把个别现象当作一般结论。1．病例报告病例报告是就一例或少数病例所观察到的新问题进行报104实例1859年1月20日德国医生Zenker医院接诊1例20岁被认为是伤寒发热的宾馆女服务员，该病人圣诞节发病，元旦开始卧床不起，入院1周即不治身死。尸检时Zenker在病人肌肉发现许多旋毛虫。随即Zenker前往该病人生前服务的宾馆调查，发现老板娘与该服务员几乎同时发病，症状相似，还发现该宾馆在12月21日自己屠宰1头猪，他剩下的猪肉里发现了许多有包囊的旋毛虫，进而还发现宾馆老板和屠宰者后来也发生同样疾病。依此调查，Zenker认为这些患者都是因为吃了有旋毛虫的猪肉而发病的。实例1859年1月20日德国医生Zenker医院接诊1例201052．病例系列研究

病例系列研究是对一些同样病例进行分析，往往能发现一些共同的特点，对于病因研究可能大有裨益。例如，1973年日本京都大学的高月发现一名50岁的妇女患淋巴细胞白血病。其他国家的淋巴细胞白血病多为B细胞性，此例竟是T细胞白血病。这引起他的注意，同时联想起曾听说九州和冲绳等西南地区此病较多见。问该患者出生地，果然是九州南端的鹿儿岛。于是，T细胞、成年人（40岁以上）、西南地区，这几个特征萦回在他脑际。又经历三年共累积了16例同类病人，其中13例出生于九州。这些病人的白细胞核呈梅花状分叶，也是一个特征。他认为这是未被识别的特殊类型的白血病。1977年，他以“成人T细胞白血病”的病名作了报道，立即引起医学界的注意并开展了广泛研究。包括新病种病因的研究。1981年发现其病因是HIV-1。由于病例系列研究没有对照组，只能揭示一些现象不能论证病因。2．病例系列研究

病例系列研究是对一些同样病例进行分析，往往1063．生态学研究

生态学研究是以人群（可国家、省、县、单位等为观察单位）为单位收集某暴露因素与疾病的资料，以分析暴露因素与疾病的联系。例如，西德反应停销售总量与短肢畸形例数的关系。3．生态学研究

生态学研究是以人群（可国家、省、县、单位等为107反应停销售量（占销售总量的比例）510152019581959196019611962年50100150短肢畸形例数图4西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布反应停销售量（占销售总量的比例）51015201958195108

4．横断面调查通过横断面调查，以描述疾病的三间分布，通过对分布的分析比较，提出疾病的可能的病因假设。5．探索性病例对照研究探索性病例对照研究是探讨诸多暴露因素与疾病的关系，找出其中与该病存在关联的病因线索。

4．横断面调查109（二）形成病因假设Mill提出了科学实验四法（Mill准则，Mill’scannon），后人将同异并用法单列，形成科学实验五法：求同法、差异法、同异并用法、共变法和剩余法。（二）形成病因假设Mill提出了科学实验四法（Mil110

1.求同法(methodofagreement)

设研究的事件特征为A,B,C,D,E...,研究的因素(暴露)为a,b,c,d,e...;研究事件具有共同的特征A（特定疾病），而这些相同疾病A的病例均有相同的研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影响因素。

推理形式为：事件（病例A）

有关（暴露）因素

对象1 A,B,C

--------a,b,c

对象2 A,D,E

--------a,d,e

对象3 A,F,G

--------a,f,g ...

……--------……

所以，a是A的影响因素1.求同法(methodofagreement)111实例1958年，川西平原发生大规模不明热流行，调查发现农民罹患率高，参加支农的干部发病者也甚多。继而发现这两种人群都有下水田劳动和垦荒史。假设：下水田劳动或垦荒可能是重要的发病和流行因素。最后证实是罕见的钩端螺旋体病大流行，传播途径是接触疫水。1961年某地春节期间不同年龄、职业的100多人先后发生症状相似的不明疾病，经调查发现病人此前均有吃涮羊肉的经历，后来证明所吃的涮羊肉有旋毛虫寄生。实例1958年，川西平原发生大规模不明热流行，调查发现农民罹1122.差异法(methodofdifference)

如果两组人群发病率有明显差异，而两组人群在某种因素上也有区别，则该因素很可能是病因。例如，肺癌发病率在吸烟者中显著高于不吸烟者，说明吸烟可能是肺癌的病因。再如，新疆察布查尔锡伯族“察布查尔病”与“米送呼呼”。2.差异法(methodofdifference)如果1133.共变法(methodofconcomitantvariation)

推理形式为：

事件（效应,A）

有关（暴露）因素

对象(组)1 A1,B,C

--------a1,b,c

对象(组)2 A2,D,E

--------a2,d,e

对象(组)3 A3,F,G

--------a3,f,g ...

……--------……

所以，a是A的影响因素

例如，美国人均烟草消费量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之则低，可形成假设：吸烟是冠心病的危险因素。3.共变法(methodofconcomitantv1144.类推法（methodofanalogy）当一种疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。例如，克汀病与地方性甲状腺肿分布一致，从而推测该病的病因也是碘缺乏。再如，江苏启东从“鸭肝癌”推论到人肝癌。4.类推法（methodofanalogy）1155.剩余法(methodofresidues)

采用逐一排除的方法，在几个可疑因素中，排除不可能的因素，再进行逻辑推论，有助于形成病因假设。

例如，1972年7月底至8月初，上海发生大量皮炎病人,当时提出了很多可能因素,如受污染的水,废气,霉菌,花粉,桑毛虫等,后经调查,逐一否定,最后证实由桑毛虫毒毛引起。5.剩余法(methodofresidues)采用逐一116（三）检验病因假设应用描述性流行病学方法获得疾病的分布特征，进而提出病因假设。但它是否确切，尚需专门设计的分析性与实验性流行病学方法来检验这个病因假设。最常用的是验证性病例对照研究，可以反复多次进行检验，然后再用队列研究来验证因果联系。（三）检验病因假设应用描述性流行病学方法获得疾病的分布特征，117必要时可进一步应用流行病学实验研究来验证其因果联系。由于实验性研究是在便于控制的条件下进行的，且随机分为实验组和对照组，两者均衡性好，可比强，从而可获得更可靠、更科学的资料来验证因果联系。例如，乙肝病毒与肝癌发病关系经多次病例对照研究后，在乙肝病毒持续感染者与非感染中进一步开展队列研究，发现乙肝病毒持续感染者中相当部分发生肝癌。随后，又开展接种乙肝疫苗预防肝癌的干预实验，进一步证实乙肝病毒是肝癌的重要病因。必要时可进一步应用流行病学实验研究来验证其因果联系。由于实验118三、病因推导（一）排除虚假联系和间接联系（二）应用病因推断标准进行因果联系判定三、病因推导（一）排除虚假联系和间接联系119图5病因推导步骤与方法示意图观察联系通过测量相对危险度通过检讨研究设计、资料收集有无缺陷来识别排除偏倚（系统误差、虚假联系）排除混杂（间接联系）通过检讨研究设计、资料分析有无缺陷及专业知识来识别排除机遇（随机误差）通过统计学检验来识别应用病因推导的准则作出判断综合分析抽象概括图5病因推导步骤与方法示意图观察联系通过测量相对危险度120（一）排除虚假联系和间接联系病因必须与疾病有联系（association）或称相关，二者存在密切的数量关系。联系有四种可能，即：偏倚（bias）或虚假联系(falseassociation)混杂（confounding）或间接联系(secondaryassociation)随机误差（randomerror）因果联系(causalassociation)在判断是否因果联系前必须排除虚假的联系及间接的联系的可能，然后进行病因推导（causalinference）。（一）排除虚假联系和间接联系病因必须与疾病有联系（assoc1211．虚假的联系

虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造成的各种偏倚所引起的。常见于研究设计的缺陷、（不设对照组或对照组不恰当），或调查方法的错误等等，使实际上不存在的联系表现出虚假关联来。19世纪中叶，英国医生Farr根据统计学数据表明地势高低与霍乱死亡率的低、高有联系，认为“瘴气”是霍乱的病因。Snow根据对霍乱死亡病例名单，以标点地图方式揭示了死亡的分布现象与规律，分析出污染的饮用水为其传染途径，并推论其病原可能为一种活的物质，进而追溯至某水厂为其污染源，经采取关闭措施控制了发病。1．虚假的联系

虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造1222．间接的联系当两种疾病（A、B）都与某因素（C）有联系，则这两种疾病即存在统计学上的联系，这种联系称间接的联系（见图4）。如白发发生率与年龄有关，胃癌发病率也随年龄而增加，于是就出现白发者比非白发者胃癌的发病率高，并且有统计学显著性意义。再如冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是冠心病与肺癌的发病率也出现了相关。但是，白发与胃癌并非因果联系，治疗白发不会减少胃癌的发病率。A2．间接的联系当两种疾病（A、B）都与某因素（C）有联系，则123（二）应用病因推断标准进行因果联系判定关联强度；时间顺序；可重复性；合理性；生物学效应梯度关系；一致性；特异性；实验证据；相似性。（二）应用病因推断标准进行因果联系判定关联强度；1241．关联的强度（strengthofassociation）关联强度以RR值或OR值来测量。一般而言，关联的强度越大，该关联存在因果关系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小。若RR≥3或RR≤0.3时，则暴露因素与疾病的联系就不大可能完全由偏倚所致；若RR≥10或RR≤0.1，，则暴露因素与疾病的联系就由偏倚所致的可能极小。1．关联的强度（strengthofassociatio125表2RR与关联强度RR关联强度0.9~1.01.0~1.1无0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9强≤0.1≥10很强表2RR与关联强度RR关联强度0.9~1.01126注意事项因为客观世界事物间存在的联系绝大多数属于一般性联系或弱联系，因此联系强度弱并不能否定因果关系。注意事项因为客观世界事物间存在的联系1272．关联的时间顺序(temporalityofassociation)有因才有果，“因”一定先于“果”，因必先于果，致病可疑因素应出现在前，发病、死亡在后，这是因果关系推断成立的惟一必要条件。例如，幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡：324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11％发生十二指肠溃疡，而133例非感染者仅有0.8％发生十二指肠溃疡。说明感染在前，发病在后。2．关联的时间顺序(temporalityofassoc128（1）研究设计类型与时序关系关于因素与疾病出现的时间顺序，在前瞻性队列研究中容易判断，但在病例对照研究或横断面研究中则常常难以判断。如在一次肝癌的横断面研究中，发现肝癌病人的HBsAg阳性者明显高于非肝癌病人，但该结果不能提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，还是先有肝癌而后有乙肝病毒感染。因此，无法明确其因果关联。（1）研究设计类型与时序关系关于因素与疾病出现的时间顺序，在129（2）潜伏期与时序关系对于潜伏期较长的慢性病，还应该存在一个必要的潜伏期。例如，石棉暴露到发生肺癌至少要15～20年，如石棉暴露3年后就发生了肺癌，则显然不能归因于石棉。（2）潜伏期与时序关系对于潜伏期较长的慢性病，还应该存在一个130注意事项当因素与结局的时间顺序关系判定有困难或不明确时，推断其因果关系应慎重从事。注意事项当因素与结局的时间顺序关系判1313．关联的可重复性(consistencyofassociation)某因素与某病的关联在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复研究，或应用不同的设计方案均得到一致结果，这在确定因果关系上是非常重要的，因为所有研究得出同样错误的可能性极小。3．关联的可重复性(consistencyofassoc132实例——吸烟与肺癌关系的研究

吸烟与肺癌的关联，不同国家的研究人员在29病例对照研究中28次获得吸烟是肺癌重要危险因素的一致结论，在7次著名的队列研究中均得出同样的一致结论。实例——吸烟与肺癌关系的研究吸烟与肺癌的关133注意事项因为疾病在不同地区、人群、时间其发生与流行的主要原因存在差异，因此，缺乏可重复性不能否定因果关系存在。注意事项因为疾病在不同地区、人群、时1344．关联的合理性(plausibilityofassociation)关联的合理性即医学上言之有理，对于关联的解释与理论知识不矛盾，该关联与疾病的自然史、生物学、实验室发现、作用机制等其它理论知识或证据相符，则为因果关系的可能性就大一些。4．关联的合理性(plausibilityofassoc135实例（1）食用鱼露与长乐胃癌关系的病例对照研究病例对照研究发现食用鱼露与长乐胃癌存在强联系。后来实验研究发现鱼露含有亚硝胺且具有致突变、致畸和致癌作用，因此，食用鱼露导致长乐胃癌就言之有理了。（2）吸烟与肺癌关系的病例对照研究病例对照研究发现吸烟与肺癌存在强联系。由于曾经在香烟的烟或焦油里证实有苯并芘、砷及一氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言之有理的。实例（1）食用鱼露与长乐胃癌关系的病例对照研究136注意事项因为合理性的判断会受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限，因此，缺乏合理性并不排除因果关系。注意事项因为合理性的判断会受到当时科1375．生物学效应梯度关系(dose—responserelationship)生物学效应梯度关系是指疾病的频率（如发病率、死亡率和患病率）或关联强度随着暴露剂量增高（或降低）或时间延长（或缩短）而变化，称为生物学效应梯度关系。若存在生物学效应梯度关系，则成为因果关系的可能性就大。5．生物学效应梯度关系(dose—responserela138实例——吸烟与肺癌关系的研究吸烟量越大，吸烟年限越长，肺癌的死亡率就越高，则有助于吸烟是肺癌病因的推论。实例——吸烟与肺癌关系的研究吸烟量越大，吸烟年限越长，肺癌的139注意事项

一般只在一定范围内才出现生物学效应梯度关系，而另一些因素致病作用的阈值范围较窄而未能呈现生物学效应梯度关系，因此，缺乏此关系不能否定因果关系存在。注意事项一般只在一定范围内才出现生物1406．关联的一致性(coherenceofassociation)如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有人群现象。6．关联的一致性(coherenceofassociat141实例（1）（1）暴露与疾病的分布一致

肺癌在不同性别、不同年龄、不同职业及城乡之间发病率的差异与吸烟率差异一致（人群分布一致性）；不同地区烟草消耗量与肺癌死亡率的呈现正相关关系（地区分布一致性）；某地区空气污染越来越严重后肺癌发病率随之上升（时间分布一致性）。实例（1）（1）暴露与疾病的分布一致142图6饮食脂肪摄入与乳腺癌发病的关系25020015010050001600140012001000800600日本丹麦新西兰联邦德国法国加拿大以色列瑞士美国澳大利亚南斯拉夫香港罗马尼亚芬兰波兰西班牙匈牙利挪威英国意大利瑞典发病率(/10万)脂肪人均摄入量图6饮食脂肪摄入与乳腺癌发病的关系250200150114