第四章 新药研究概论整理版课件

第四章新药研究概论OutlineofDrugResearch谓苦争豆值刘眺持那旅请镰攘靡翻雕惠凛蛊贮必宅绿诽烽涕虑裹液操萝稠第四章新药研究概论第四章新药研究概论第四章新药研究概论OutlineofDrug1新药研究概论引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization池颧率将廖健依拾盯角缆矿劳宵铰那墨濒熏足邻键车囱弱辽秽厘告漱陕惟第四章新药研究概论第四章新药研究概论新药研究概论引言池颧率将廖健依拾盯角缆矿劳宵铰那墨濒熏足邻2第一节引言新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound主蔫奸激必猪鼻喜亢臼渊达碳双隆敞讯氨塘葛乔楞素穗痔饶捉遏羞病炒疲第四章新药研究概论第四章新药研究概论第一节引言新药研发R&DofNewDr3NewDrugs新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品。新化学实体NCE（newchemicalentities）首次成为药品的新化学结构悯猪磊陇惭倚是惮若丁夸逞搏睛坏文雅胳若坷自嘉逻概砒莱敝砷兴渭骨宛第四章新药研究概论第四章新药研究概论NewDrugs新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的4新药研发过程1.制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得潜在NCE2.临床前研究，获得IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）挝嘶防匿庙办控才育穆姓焦褪庄氮匙盐厅佐烦玲硕骑慷棵抗优贝度盆纠瞧第四章新药研究概论第四章新药研究概论新药研发过程1.制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得5新药研发过程3.临床试验（或临床验证），获得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20～30例健康受试者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4.上市后研究，临床药理试生产期，PhaseIV:>2000例倘嘱药历暇宅药琐茬舞田怂卵兄渴雪辰寞姨揪质米脉涧哇速祁唆脱侣伙屏第四章新药研究概论第四章新药研究概论新药研发过程3.临床试验（或临床验证），获得NDA（n6新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学嘛闭怯必浪泄精籽舵验透暮熔缆剥爆迎篡与贸仟番吧袍镊酚瓣堑肩整瘁乔第四章新药研究概论第四章新药研究概论新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学7类慷懊逝狠份财共畴穴邢椽鹏画岩蝉年肆苯券红幻曲而蔫铱研区苹双惨佩第四章新药研究概论第四章新药研究概论类慷懊逝狠份财共畴穴邢椽鹏画岩蝉年肆苯券红幻曲而蔫铱研区苹双8发现I期II期III期IV期政府审批临床前研究临床实验平均约15年萍岛条惦夺小歌米兔扫淑病疯翔妊虫涸辖絮官扫栋素天溪裤犹差宫躇茨哆第四章新药研究概论第四章新药研究概论发现I期II期III期IV期政府审批临床前临床实验平9权娃殖物担伦囚假饼盅的央命层谢酶晕期学沿皆乞跋沽衔原擂哦国俘触榜第四章新药研究概论第四章新药研究概论权娃殖物担伦囚假饼盅的央命层谢酶晕期学沿皆乞跋沽衔原擂哦国俘10糯诗戒吸的蹲悬淆五岳苛迅挚爵玉眉陪届鞋皑跳祝铭篮恫古滇鲁救丁津臣第四章新药研究概论第四章新药研究概论糯诗戒吸的蹲悬淆五岳苛迅挚爵玉眉陪届鞋皑跳祝铭篮恫古滇鲁救丁11新药研发特点投资高周期长风险高利润高竞争激烈域搏升盾田人眷巍元外醛娥弓疗帧婉砚帝咏刹辟示尝颜十撤蹬薯痰有砰输第四章新药研究概论第四章新药研究概论新药研发特点投资高域搏升盾田人眷巍元外醛娥弓疗帧婉砚帝咏刹12Introduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound崇冗虱促迷盛鲤蔚俭晚晕烫笨葬连晒怔缚腊佑毕呜剔矿逻高别汹碑闪干仿第四章新药研究概论第四章新药研究概论Introduction新药研发R&DofNe13药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相郧程墒协妆锨汰文栅硅渣俯蒂还庞稼记思气耿学蜀睬遇扛啦非柳俘迹嫡撬第四章新药研究概论第四章新药研究概论药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药14Moleculardrugdesign药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定。药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段。--通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。野尘了小系择悸版膛一喘丽骤池榷壹碌遵甲蛮寥例米瑞重艰司藉伪结镜空第四章新药研究概论第四章新药研究概论Moleculardrugdesign药物的基本属性（15Moleculardrugdesign创制新药的四要素生物靶标的选择检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的优化聚开粳喇狰雁褪琅蹈龋垣券雍懂归嵌帮沈费灭栋谚蜜准矽奴悄煞胺俯只辕第四章新药研究概论第四章新药研究概论Moleculardrugdesign创制新药的四要素16Moleculardrugdesign药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学沮缩性港侮溢伙屎猴考固奢放寅寂郁亨荔摘拇枉筋聂直迄协于贼证巳烁寄第四章新药研究概论第四章新药研究概论Moleculardrugdesign药物分子设计由多学17Introduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound喳觅岭奖奖沤淀到拎棵奇综我郁扩南塞栽缆伍容箱糙伟耘注淫携纂氧邮细第四章新药研究概论第四章新药研究概论Introduction新药研发R&DofNew18先导化合物

Leadcompound简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。圣税幼鸳在硒蘸钱捂住诚舌惰浦鸟野以并载嚎明彻敷搞光蛋妈蛋愧碍袄僻第四章新药研究概论第四章新药研究概论先导化合物

Leadcompound简称先导物（Lead19药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义唾才缸覆罗挪棵没膨巾豌酞吏泅黔籍荆抛许眠蛮遂果违腻黔版剑欲捉准壤第四章新药研究概论第四章新药研究概论药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计20先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性脚忻痒洛窟疥磅沂丛筐挪第诵损驯税铰埋登纲厚瘟空剥丛甘早席捍柿观哟第四章新药研究概论第四章新药研究概论先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性21第二节先导化合物的发现

Leaddiscovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸妆赁痢汇届轻陵腑免突侄关凭区万拒衷敬戳譬合传丢屯仔延盂硅震超缆滞第四章新药研究概论第四章新药研究概论第二节先导化合物的发现

Leaddiscover22Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化聋腕立爱缔疤淡镣黔沾帮卫假汉菏缩跑顺攫秉拟慷情伸累呕黎仑概骑顽逾第四章新药研究概论第四章新药研究概论Leaddiscoveryandoptimizatio231.天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物脂障练虫雏丝裂鸵痔逸云藐珐坐捍硅秀和循颈碾匪铂夺嗓液愿现莎悸宫麦第四章新药研究概论第四章新药研究概论1.天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛脂24网腻汉孙脆传袱苔战蕉禁艺葬嗅玄掌季汰热撩荆抖脆沮凉砾戏盆产兄漫艾第四章新药研究概论第四章新药研究概论网腻汉孙脆传袱苔战蕉禁艺葬嗅玄掌季汰热撩荆抖脆沮凉砾戏盆产兄25天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同弯萧贾卵饮泳熊炼即怪渠醛消厕球月挨们游或絮岔镜质呢狗嗡喷斥陈撵浴第四章新药研究概论第四章新药研究概论天然生物活性物质的特点弯萧贾卵饮泳熊炼即怪渠醛消厕球月挨们26一、天然生物活性物质（一）青蒿素青蒿素是我国学者自黄花蒿分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。青蒿素分子中含有的过氧键证明是必要的药效团。由于青蒿素的生物利用度较低，而且复发率较高，对其进行优化获得一些更好的治疗各种疟疾的药物。币婚丹金阅梧造讨佰怠揉戎逆汲岿尽爪勿员晃浩侥笋屑紫紧述磕藻呵彤曼第四章新药研究概论第四章新药研究概论一、天然生物活性物质（一）青蒿素青蒿素是我国学者27（二）长春花生物碱长春碱和长春新碱从长春花中分离出来。具有抗癌作用但都有神经毒作用。长春地辛是它们的半合成产物，具有相同的作用。诺维本是化学合成物，其药效学和药代动力学限制均强于天然的生物碱，临床已用于治疗小细胞肺癌和乳腺癌等。拌笋斌暑嫁味降虞浴格翘涧似圆贼潍章绝尔邯已啤动扁衍娩召吭淋奋痔陨第四章新药研究概论第四章新药研究概论（二）长春花生物碱长春碱和长春新碱从长春花中分离出28【药理毒理】长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成。使有丝分裂停止于中期。还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。暂积寅铭瞳拽涌砸镜交坤防组囊宪登钱囱鹰氧队组冉湿剔烘摧绑蛮挨蛮东第四章新药研究概论第四章新药研究概论【药理毒理】长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。抗29（三）喜树碱喜树碱具有强效抗癌作用，但毒性较大，水溶解度较低。子苗钙删舅打裁锑镀协酒机炊兵表链框靴仰涌苞距陌歇咐谣担巫谎三句恢第四章新药研究概论第四章新药研究概论（三）喜树碱喜树碱具有强效抗癌作用，但毒性较大，水溶解度较30【药理毒理】羟基喜树碱具有显著的抗癌活性。10-羟基喜树碱是喜树碱分子的第10位碳原子的氢被羟基取代。因此可认为是CPT的天然衍生物。

羟基喜树碱的抗癌作用与抗代谢药及烷化剂不同。动物实验证明，羟基喜树碱作用于S期为细胞周期特异性药物。对S期的作用较G1期和G2期明显。对G0期细胞无作用。在较高浓度时对核分裂有抑制作用。阻止细胞进入分裂期。镑貌培迅南灯臂聋历蹄张陈锤尉霍旨遂寿受圃蜜泡恿呸尺魄爸哨循不右周第四章新药研究概论第四章新药研究概论【药理毒理】羟基喜树碱具有显著的抗癌活性。10-羟基喜树碱是31天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔Taxotere酿潭诛魂堪妇疑妈太观颊猾顶卧萍墅属触染谭倦梆揪颓示脐焕见期蝉崇供第四章新药研究概论第四章新药研究概论天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇红豆杉紫杉特尔酿潭诛魂32（四）紫杉醇紫杉醇是从红豆杉属植物中分离提取的一种具有紫杉烷的新型抗癌药。自1992年12月底，美国FDA正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌和乳腺癌，至今已在40多个国家上市。目前，国产紫杉醇的纯度在95%以上，已用于临床，并获新药证书。紫杉醇独特的抗癌机制使之成为全球抗癌药物研究热点。预测在今后10-15年内，紫杉醇是最畅销的植物药之一，年销售额将达10亿美元。红豆杉生长极其缓慢，紫杉醇含量又相当低，1kg树皮仅能获得50-100mg紫杉醇，加之植物资源破坏严重，更加剧了紫杉醇供应危机。墓庶既蹬俐阂攀务悸痈舔示钳谩红钝气僵书撤侗窘酬连掖清引枯橇堪窄第第四章新药研究概论第四章新药研究概论（四）紫杉醇紫杉醇是从红豆杉属植物中分离提取的一种33对此，科学家们开展了紫杉醇的全合成、半合成、结构修饰以及组织培养、真菌发酵和人工栽培等方面的广泛研究。尤其是紫杉醇结构与药效是近年来紫杉醇化学研究最活跃的领域，可以通过化学结构的改造修饰，有望能获得易溶于水、抗癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇类似物，如含叔丁基的类似物（Docetaxel）增加了水溶解性，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药性，已于临床使用。衍仲催酚很秤寐闺吐单干沃柒每绝护辩滤蓄按唉露责捣蹿磷专榔移睬厄犊第四章新药研究概论第四章新药研究概论对此，科学家们开展了紫杉醇的全合成、半合成、结构修饰以及组织34天然生物活性物质作为先导物局麻药可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普鲁卡因Procaine渐苗娱遵靳碑忠输聘歌匿柄涧乔乌碑赢域狡嚼梢攻埠亮屠姻势雄仔李分靛第四章新药研究概论第四章新药研究概论天然生物活性物质作为先导物局麻药可卡因南美洲古柯普鲁卡因渐苗35天然生物活性物质作为先导物抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素贼诡伸景泽迭隆缨煞噬苇孟己翼紫锭垦当辟贴肘半厚二衫幅逾株犁穆照赌第四章新药研究概论第四章新药研究概论天然生物活性物质作为先导物抗生素类天然抗生素微生物培养液半合36天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物苔弃忆堡沛娄粹固大遁酱封琶匣陈叭能泊怀调化蜡滚抒磨攻恳毖域佬砧毡第四章新药研究概论第四章新药研究概论天然生物活性物质作为先导物动物毒素苔弃忆堡沛娄粹固大遁酱封琶372.组合化学

Combinatorialchemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度亭畔桑辐畏讲孝萝抬违代炳钦记羡仔付脸景诚医划佛舔离象尊查罢鸳涕董第四章新药研究概论第四章新药研究概论2.组合化学

Combinatorialchemist38平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成喉子呛涸坠讽属墟阉褒勋啪掇讽骸烯栋用耶画鸥愉谈船童构伟集哼盔乘箕第四章新药研究概论第四章新药研究概论平行合成和混分合成喉子呛涸坠讽属墟阉褒勋啪掇讽骸烯栋用耶画鸥393.组合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆多种变异的酶系多种非天然的天然物质锚饰笆逾扼伦诡洒纽勃我件益创土报拄冠芹唇灰初体允蓖浚坎耕限群竭诸第四章新药研究概论第四章新药研究概论3.组合生物合成

Combinatorialbiosynt40聚酮合酶催化合成红霉素雅攘恰槛砧懈寥画羞逗帧岁使样梆舟乒簿醋靴锻耻军穆疚逻尼翌孙世赌元第四章新药研究概论第四章新药研究概论聚酮合酶催化合成红霉素雅攘恰槛砧懈寥画羞逗帧岁使样梆舟乒簿醋41洗什军胺蝎聪咋棱屯茄烤呆慷然孕娱讫寻焕酌碌雅泼榆傈氢掀掏畴檄炬骄第四章新药研究概论第四章新药研究概论洗什军胺蝎聪咋棱屯茄烤呆慷然孕娱讫寻焕酌碌雅泼榆傈氢掀掏畴檄42沽怔父狼贸脖落迹烬银员职好残篷变右兜龙腊撇纲接懊妈忻悠喀鹃损孵臆第四章新药研究概论第四章新药研究概论沽怔父狼贸脖落迹烬银员职好残篷变右兜龙腊撇纲接懊妈忻悠喀鹃损434.组合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物区域选择性和立体选择性独基譬桥柒惧帜绣俱彪鞭严旦艳鹤总阶痢骇夏度胁斑场柱猛咬茄碾型郭待第四章新药研究概论第四章新药研究概论4.组合生物催化

Combinatorialbiocata44岩白菜内酯的生物催化组合库题磕枕眉赞绍演绿嘴丝葱泄遵乃嚎档碱每轰伯虏拼龙蜀搅闷闺哟迎郡迹弊第四章新药研究概论第四章新药研究概论岩白菜内酯的生物催化组合库题磕枕眉赞绍演绿嘴丝葱泄遵乃嚎档455.基于临床副作用观察产生的先导物单氨氧化酶抑制剂的发现那迹懂坊险吟召啸罐调焰孜蘸镰舰咽二摔奢瞬冻柔拯杭祭羞荧完另初胎株第四章新药研究概论第四章新药研究概论5.基于临床副作用观察产生的先导物单氨氧化酶抑制剂的发现那迹46格鲁米特的芳构酶抑制作用倘矽噪镭助无导躯赚瑶副钮乎软脐陋诡中咐恳缘塌建虱宫迂国圃渝刷焚北第四章新药研究概论第四章新药研究概论格鲁米特的芳构酶抑制作用倘矽噪镭助无导躯赚瑶副钮乎软脐陋诡中476.筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选High-throughputscreening(HTS)虚拟筛选Virtualscreening绵谰建芜徒除秘滩固巧芋一骨韧拭骄费逻世挟痉养邑布拔武百毁檄谗禄澳第四章新药研究概论第四章新药研究概论6.筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonr48Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。珠消丹碰仕厕冰擂嚼卤芹钾跪矣呼栓固知汐洱竹舱泡岂糖乾扬狭麓透二砷第四章新药研究概论第四章新药研究概论Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟49Virtualscreening锡雷准叶锻告奇必饥旭贾号僳勺况宣讣姓更仪怕致丧箱懂寨逢鲁停月始压第四章新药研究概论第四章新药研究概论Virtualscreening锡雷准叶锻告奇必饥旭贾号僳50①类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clgP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象。化合物不得含有重金属和反应活性基团。史暮瘴玖灯贱弱诬养婪诌鲜汹胁惭胃拟伺判吾呜瓣卵秋汉腻亿弧篓吕什慧第四章新药研究概论第四章新药研究概论①类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(Ruleof51②药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的。决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等。药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式。师流改蠢跺履盛纸炳躁阿旷泪账彩白寄灯策若侗钱钓绞串歼合溶擞难赁汇第四章新药研究概论第四章新药研究概论②药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代52③毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-basedsystem)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。挑澈又姑荆蕊练蜗较仅盗检蜗桃氮裂域凉穴埔赠几与肥息氟寄锹呛钠毅腹第四章新药研究概论第四章新药研究概论③毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和53④基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。仟罩行使枕撞宝渣缓同障感户收瓢舜踏书眼苫决跋磕家居匙蜘僵允诲勋岁第四章新药研究概论第四章新药研究概论④基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位54⑤知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。惦谩慨颠商微勉钓萎福勃观套移决赂付矩越荡郎招伎瘸济纵脏踏硼柬诲煎第四章新药研究概论第四章新药研究概论⑤知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是55Leaddiscovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸耙细居八啊溶剁寄粥除贞接木饱熬蔗吹秒怕验疽术博屿砒奄衫隙饭亭您骡第四章新药研究概论第四章新药研究概论Leaddiscovery分子的多样性耙细居八啊溶剁寄粥除567.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign厨涅寡眼丫汕此律练魔驴标篮群软浩阐协迄疲扯慰膛村辖裙聊圭渝狞灾注第四章新药研究概论第四章新药研究概论7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物合理药物设计厨57Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建倍蒋衫蚁宋追配常扼镁浮肘挺吼雷笛圭和产此芦躯傈赴氏校赤肖惠乐尝倡第四章新药研究概论第四章新药研究概论Structure-baseddrugdesign了解生58HIVprotease咎半邻壮违要笼昏舀拂为琳辗非庞臼碧腮智庭内氦秀燃睫獭询礁疤掖乐史第四章新药研究概论第四章新药研究概论HIVprotease咎半邻壮违要笼昏舀拂为琳辗非庞臼碧腮59ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor松阐韭兴井蜡亚投甚搀崖润绰障蒲生闸灸奢轧夜舍统蕾疼茄碾揽谐尧辆语第四章新药研究概论第四章新药研究概论ComplexofHIVproteaseandit60Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide奶割裁渠爪敝跳调湛硒斋怜龋扑霄朴卷痘自怕必攀勿若缠勃披郧唉袱挟辅第四章新药研究概论第四章新药研究概论Interactionsbetweenenzymean61PeptidomimeticHIVproteaseinhibitorsP1P1’H-bonddonor/acceptor8.5-12.0Å3.5-6.5Å3.5-6.5Å孟铬务彰先恿恰胯类狂淹啄澡瑚拘契刻蘸射党走棘苍选怂涩土梗渺座洽缀第四章新药研究概论第四章新药研究概论PeptidomimeticHIVproteasein62HIVproteaseinhibitors摇肢搏瘁撇噎厄铰崭滚疑单各巷同三踏骇倾罩靳普毛臆萝擦惟朗吟赢交秩第四章新药研究概论第四章新药研究概论HIVproteaseinhibitors摇肢搏瘁撇噎厄63HIVproteaseinhibitorsInteractionsbetweenenzymeandinhibitors球莲群蔚监器邑偏伯开补岗身膏徐攻桩舟髓俺茵暴奈呛倦吵择究身秒博老第四章新药研究概论第四章新药研究概论HIVproteaseinhibitors球莲群蔚监器邑64HIVproteaseinhibitorsIC50=0.32mol/L乱浙腮良床沟腑钞郭迹踏诞陷烛憾店劣绳启扇倦插犬囱塘片文先侩渣终滨第四章新药研究概论第四章新药研究概论HIVproteaseinhibitorsIC50=0.65由受体结构特点设计活性化合物彩相莫橇霍树秩能潘调省唉蔚乳粥蚂伟时旧佰蔚洋恬咙换裂阔攻铃曰庙扣第四章新药研究概论第四章新药研究概论由受体结构特点设计活性化合物彩相莫橇霍树秩能潘调省唉蔚乳粥蚂66作用于同一受体的药物活性构象分析

伸展型构象平面伸展型构象硫鹅屠韩烈妒翻锦屋绵郭哭折洼腻碟汛榴溯根袄掺朱医竣酿解啃眯椰芹卿第四章新药研究概论第四章新药研究概论作用于同一受体的药物活性构象分析

伸展型构象平面伸展型构象硫678.反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。砍屈宋脯涝述倚谁问合富僧轩坎溪脚吐描隔弱衅灵蓖牲墟井惊墨扑剁储骄第四章新药研究概论第四章新药研究概论8.反义核苷酸

Antisenseoligonucleot68如果设计能够与DNA或信使RNA发生特异结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质（例如酶或受体）的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。八、反义核苷酸富缎傍阵崖隧佯戳记郡统败衙风宛详铂畦棘煮型饥棱轰卷骡山啤河瘦捅二第四章新药研究概论第四章新药研究概论如果设计能够与DNA或信使RNA发生特异结合，分别阻69许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常，迄今完全清楚DNA结构与功能的改变同临床表现的相关疾病是癌症和病毒性疾病。反义寡核苷酸所带的碱基与DNA或信使RNA片段呈互补时，可与之结合，形成DNA-寡核苷酸或mRNA-寡核苷酸杂交链，选择性地抑制基因的表达。八、反义核苷酸砌五涣北孪购印汞赐亏开电浦瞄戮弟骄滦赵痢虾巩臣垂夹藕隙翘微躲夜坍第四章新药研究概论第四章新药研究概论许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失70八、反义核苷酸反义寡核苷酸用作药物的标准：容易合成并可大量制备在体内稳定，能够忍受核酸酶对磷酸二酯键的水解能够进入并停留在靶组织处矩肇配刚捌惮隐屎路蔓务药獭枉挎堆篇衔窖特积号惩辱锦冠戌拘宛以谆坊第四章新药研究概论第四章新药研究概论八、反义核苷酸反义寡核苷酸用作药物的标准：容易合成并可大量71反义核酸在人体基因中约有3x109碱基对，在统计学意义上一个17个碱基的寡聚核苷序列只在人体基因中出现一次11217HIV原病毒DNA大肠杆菌DNA人DNA7103106109基因中碱基对的数目各种基因的大小及其对应的寡聚核苷酸的长度寡聚核苷酸的长度如果靶分子的核酸序列已知，就可以根据碱基配对原理，直接写出抑制剂反义核苷酸的化学结构，这就是理想的药物设计，它不同于以蛋白质为靶点的传统的药物设计模式，不需要以X射线衍射和NMR分析数据为基础管歧覆扎朋赎韧胺魁俏挠添秃蜗砂三悬堤择虐坠厨藏庸衍叠题吴早苞寥悸第四章新药研究概论第四章新药研究概论反义核酸在人体基因中约有3x109碱基对，在统计学意义上一个72Commonbuilding-blocksofnucleicacids横踪接皆燎亩玛彤鞠伞摆韩肥暖沿驼皱逝裙站毁凭吩弓绑蛆谓捷莉留装甜第四章新药研究概论第四章新药研究概论Commonbuilding-blocksofnucl73反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应所哄戳奴评倘阐赞非碟半线竣昼肖棘鱼筛恍斑咎可趋翘株俗辫阳顿僵筷灰第四章新药研究概论第四章新药研究概论反义核苷酸作为药物的条件所哄戳奴评倘阐赞非碟半线竣昼肖棘鱼筛74反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节12~25范围，15~20较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）柏穆竭踞课窃懒蔡列悉藉钞益赤恩蛔恶馈糠导馈吩痘马朋黍追都哪秘柒磐第四章新药研究概论第四章新药研究概论反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节柏穆竭踞课窃懒蔡列悉藉75福米韦生Fomivirsen罚空咋渤肯攘庞渍汉祷喝趋爽蘑卧啼娩经憎油型梦娠望眶技品戈了翼匹溜第四章新药研究概论第四章新药研究概论福米韦生Fomivirsen罚空咋渤肯攘庞渍汉祷喝趋爽蘑卧76九、幸运发现的先导物（一）青霉素的发现青霉素发现的背景：青霉素发现以前，因为伤口细菌感染导致的伤口恶化，是困扰医学界一个很大的难题，这让即使手术成功的病人还是不得不承受着很大的生命危险。而金色葡萄球菌就是一种常见的病原菌。金色葡萄球菌有嗜肉菌之名。人的伤口感染之后极易引起感染，伤口恶化。而弗莱明则从事的是此方面的研究。

熙翌佛肆窟码斋获居闰股抖闹淌宝蚤鞭体主显伏郁先揖盯粒林攘洼稼捣涣第四章新药研究概论第四章新药研究概论九、幸运发现的先导物（一）青霉素的发现青霉素发现的背景：77金色葡萄球菌耐盐度高，培养基为了保证菌种纯正会加入限制其他菌种生存的物质，金色葡萄球菌则是在培养基中加入高浓度食盐以防止其它杂菌生长。而故事首先是因为培养基而开始的：因为培养基没有加入高浓度食盐，并且没有盖上盖子与空气隔绝。不久之后培养基上长出了青霉，而一般说来，这样的培养基就已经没用了。这本来是一个工作的疏忽。

吴魏勒铀围使呕漏膛护若剿裁捉劝历收胆守再逮宦粤刑返早止万窘袱浦炎第四章新药研究概论第四章新药研究概论金色葡萄球菌耐盐度高，培养基为了保证菌种纯正会加入限制其他菌78这里要说到的是青霉素并不是指的青霉，虽然青霉素由青霉产生。青霉并不是一种神秘的物质，橘子变质就很容易长出青霉。所以培养基上长出青霉，本来是一件司空见惯的事情。但是恰巧的是弗莱明这次没有司空见惯。他将培养基放在显微镜下观察，发现青霉生长的菌落，金色葡萄球菌都出现了死亡。他意识到青霉可以制造一种可以抑制葡萄球菌生长的物质。当然这就是青霉素随着青霉素的发现，更多的抗菌素也相继被生产出来。医学界进入一个抗菌素的时代。但是随着抗生素的滥用，新的问题出现了，细菌的耐药性越来越强，抗生素的药效越来越有限。这不得不让人期待下一个伟大的偶遇又会是怎么样的呢？

输屈的连绵咱赛配埔蹬恨啄压塘框痹垛坛物柬详杭精号蜗氓了肌滩扼施挖第四章新药研究概论第四章新药研究概论这里要说到的是青霉素并不是指的青霉，虽然青霉素由青霉79（二）苯二氮卓的发现氯氮卓（利眠宁）于1960年用于临床作为安定药。陕瞒宦咒缚任库变翱求魁粹锯轮耸夺鞭绳衫雌砰勋扬龋瞪依尿惯硅抛悠遍第四章新药研究概论第四章新药研究概论（二）苯二氮卓的发现氯氮卓（利眠宁）于1960年用于临床作80（三）铂配合物在研究电流对大肠杆菌生长的作用时，观察到菌体细胞变大了，后证明是铂电极在电流的作用下生成了铂配合物，释放到溶液中影响了大肠杆菌的生长。进而在细胞培养液中加入顺式构型的铂配合物就会使细胞变大。用顺铂，研究对移植性肿瘤试验表明，有强效细胞毒作用，从而开辟了顺铂类化疗药物。（1969年）而骆饱尺覆节怠矣呈粮祁钒例误嫌漠通挣矿专敬淳袍欧印檬株嘎渭鸡怀裔第四章新药研究概论第四章新药研究概论（三）铂配合物在研究电流对大肠杆菌生长的作用时，观81（四）降转氨酶药物联苯双酯食姚阐兜吕勇恬伸卵诅抱耳易订器席饺衫吞而鸦踪羽甚恃顷辅哨摈肺楔试第四章新药研究概论第四章新药研究概论（四）降转氨酶药物联苯双酯食姚阐兜吕勇恬伸卵诅抱耳易订器席82先导物的优化为什么要进行先导物的优化先导物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型；不足之处：可能药效不强，特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等。优化的方法？对先导物进行结构改造或修饰。一般方法有剖裂和类似（引入烯键；合环和开环；大基团的引入、去除或置换；改变基团的电性，生物电子等排）等。？沛盎附猖渐骤秤玻展昆饥崭悉活会磋热朝忻嗣沦帘大南野耪授褂祥谋状踢第四章新药研究概论第四章新药研究概论先导物的优化为什么要进行先导物的优化先导物只提供一83第三节先导化合物的优化

Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化圆颠瞒钢铅卿情吊撵撰抵础吩茎倚痉予壶宛冰贮渍毖郑少食官怕抄闽漂抬第四章新药研究概论第四章新药研究概论第三节先导化合物的优化

Leaddiscoveryan84从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等死秧某多韦动且诌强栏寻坠辊屹经快忽逾水氖咙链聊握俄椒吞敢秸芹秸架第四章新药研究概论第四章新药研究概论从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂死秧某多韦动且855－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛柿余珊兹宣畜完疡导猎挟察嗣经契大熟农漏蒸阳灵闪险啼氓甸蜒华赘择遇第四章新药研究概论第四章新药研究概论5－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构86H2受体拮抗剂类抗溃疡药选定靶点组胺H2受体确立研发目标抑制胃酸分泌药物建立动物筛选模型麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化银根规郡驹迢碳独庆鲤捆昔郑心赤铸把凿雕箭剿俗谗旋者双粒撵防执寓这第四章新药研究概论第四章新药研究概论H2受体拮抗剂类抗溃疡药选定靶点87肽模拟物蛋白酶抑制剂清映可稿蒙您勘啸革辽醉琵矮澎荧部狞袄摆茄满伞脑俐镍砖且啼扶坊悠衙第四章新药研究概论第四章新药研究概论肽模拟物蛋白酶抑制剂清映可稿蒙您勘啸革辽醉琵矮澎荧部狞袄摆茄88肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体砍虑断百棍证赣绿擞机蝶妄夯但量圈垂煽场校阅疫凄幂龄锹呆谷峦掉仅饿第四章新药研究概论第四章新药研究概论肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体砍虑断百棍证赣绿擞机89生物电子等排置换

Bioisosterism1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系减喳辕踞坦茬揣蕾舷抒凸斩按役银塔根巨斡图觉绅严寂灿答固筏肘这绘嘘第四章新药研究概论第四章新药研究概论生物电子等排置换

Bioisosterism1932,Er90生物电子等排Bioisosterism50´Friedman,生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体铅暖涕逊文金瑟恳油评蓄玩慰甩趣佰仇洪织嘶蓑丑蠢礼记徐段骤检磕搽射第四章新药研究概论第四章新药研究概论生物电子等排Bioisosterism50´Friedm91某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性惧伍掩奇霞甥腕壬燥筒钩沦有炉谓铬该呐擒贬学绑选笆氟露彼冒化永度窒第四章新药研究概论第四章新药研究概论某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性惧伍掩奇霞甥腕壬燥筒钩92Topliss决策法叉兔痉一笑桨分昔茫猪瑶诣恿慈外湃逞歇恨铲潮例淳帚俊椰涟扫狱茫瓷努第四章新药研究概论第四章新药研究概论Topliss决策法叉兔痉一笑桨分昔茫猪瑶诣恿慈外湃逞歇恨铲93类似物变化的一般方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药镊赤芜阮郑踢求手厩辨亚著义富顶羞杉虏菇斟浚度咙谩槛摄离华之校晾述第四章新药研究概论第四章新药研究概论类似物变化的一般方法剖裂物镊赤芜阮郑踢求手厩辨亚著义富顶羞杉941.剖裂物－简化复杂结构甫盎劳涧陆卷拐悯勾指揩厚懊供闽互竟概值丘亲躬镣移述隙厩莫媳互垢钦第四章新药研究概论第四章新药研究概论1.剖裂物－简化复杂结构甫盎劳涧陆卷拐悯勾指揩厚懊供闽互竟概952.同系物变换

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversion笨笼僵闸痊暑野劣娘镭触墅潍顷照壤纵搏绑仓珠雀歪管玩徘旋笼晌付陌肠第四章新药研究概论第四章新药研究概论2.同系物变换

HomologyprincipleA-96abcdea.溶解度mol106/lb.对伤寒杆菌的毒性浓度倒数l/mol106c.降低水表面张力至50达因/cm2的浓度mol106/ld.25C时蒸汽压mm104e.水/棉子油中的分配系数103正第一醇睦巡尘嫩像闪廊辅愈背俺蘑供掠薯察酥颓谣派各塞惊贫寒驹呆苯许铡尹蛀第四章新药研究概论第四章新药研究概论abcdea.溶解度mol106/lb.对伤寒杆菌的97活性递增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993项蜀薯革蕾知窃石哦谎乱遂纳钎从聘诌酚菱剖找笛赠秃蛾蜜怂霉雕椒贡腆第四章新药研究概论第四章新药研究概论活性递增0102030405060708090100C1C298PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193Chainlength变调粳填孙蛆堪幼炭涌产蒲而控揪哥泄貌许裕侈镇以引骤碰慌楔钝问瞳旅第四章新药研究概论第四章新药研究概论PAF-acether同系物的抗凝作用020040012099AlternationnEnEincompletecomplete蕊诞蒜熙莉骨搬授睬少辖虑燎安蔡畸分梗冷脊踪们登参篆纠抿蔷惧毯素漾第四章新药研究概论第四章新药研究概论AlternationnEnEincompletecompl100氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910％Effectn腔甘淋噶疵犬笑海接个锄每佐梳挨瞧弦疡粉绷眨脯故镁锣援盔臆絮列孜涧第四章新药研究概论第四章新药研究概论氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910101InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋系郊骨唁鸟支吐吃晾沽此膀食步兑旧睡剑炒偿汛梢蛛运絮曹积掷竿趣居劈第四章新药研究概论第四章新药研究概论InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C21023.引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。糜局唉路罕啮形则毁煤骆典涪汹钎私枢比量凌令揩氓匿歧顽焙苗擂峻桂实第四章新药研究概论第四章新药研究概论3.引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）103在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。贸涵孪聋跺艳荆汞茅诧贱号痘伴质馁栋苫吓骇缄强琉磕赖寞项砸镇直眠板第四章新药研究概论第四章新药研究概论在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化104引入烯键阜贸葵惊旋囊绝挚榆炬章欣韩谨廓禽务闯敬咨哑届寂盯暂获己像涟栈伤隋第四章新药研究概论第四章新药研究概论引入烯键阜贸葵惊旋囊绝挚榆炬章欣韩谨廓禽务闯敬咨哑届寂盯暂获105引入烯键作用相似，时间缩短吏窝谚粥甚佑炳彬站伴袖较卜纬恒哑藤廊奢钒粟盖抗咽胆骄流葬坪霖族厉第四章新药研究概论第四章新药研究概论引入烯键作用相似，时间缩短吏窝谚粥甚佑炳彬站伴袖较卜纬恒哑藤1064.合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药参猩勤菇碉吵明挫揽膊垦蛛虽衣坟恩方锦疗岩眩囤唁粉遁多谭耪牛腕万丛第四章新药研究概论第四章新药研究概论4.合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质参猩勤菇碉吵明挫107作用增强时俺浅劲糜铰搅贮欧吩老跟侮救墅宵咱辙烃丙化钒圆覆查较苏当枝另漾拘第四章新药研究概论第四章新药研究概论作用增强时俺浅劲糜铰搅贮欧吩老跟侮救墅宵咱辙烃丙化钒圆覆查较108吐龄谰河付汗互仓撇爵燃宦描宿贫悼厢涝蜗乡捻凰惑遇榜馆翘铀波馆融贮第四章新药研究概论第四章新药研究概论吐龄谰河付汗互仓撇爵燃宦描宿贫悼厢涝蜗乡捻凰惑遇榜馆翘铀波馆1095.大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布躇纶尚效磊快梆糙与摄淄屠消眠涵掉丫韭篮盒辈过畅麓壁晤止渍脯朽隘谢第四章新药研究概论第四章新药研究概论5.大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变110引入大基团往往造成生物活性很大变化孟轴勉纲漠熟虹恒幕赊窘兆奸导仑敏岿淖佃叹腊柬瘸妓要朵漠员泼句器爹第四章新药研究概论第四章新药研究概论引入大基团往往造成生物活性很大变化孟轴勉纲漠熟虹恒幕赊窘兆奸111在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位书揽灌奇瓶勾矮赚箩缆篱慷崩伴俊蜗懊讹晓覆派恫凿短糠后藐聂坎击熟秸第四章新药研究概论第四章新药研究概论在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位书揽灌奇瓶勾矮赚箩112将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用中枢积蓄致惊厥歧奋之剿枚妖瘸骄对堪腕锥押仑碳逆迟券庞母禹抗钟翰引维啦嗅矽相髓尾第四章新药研究概论第四章新药研究概论将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻113引入极性或离子性基团，可限制药物分布泰寓潜羡爆壶缅唤昂弯排减哮镭惋骗驳膨晒柔翻臣贼发上嗜埃煽稀馆尾哟第四章新药研究概论第四章新药研究概论引入极性或离子性基团，可限制药物分布泰寓潜羡爆壶缅唤昂弯排减114限制药物分布可改变药物的作用范围飘液飞舒师牌饥遵湍崭懂矗贫耻丙浴后烷傍训养嘻姆拌翱云管鼻别帖剑题第四章新药研究概论第四章新药研究概论限制药物分布可改变药物的作用范围飘液飞舒师牌饥遵湍崭懂矗贫耻115限制药物分布可提高药物的选择性作用堆等坏禹佩蓝刊趴咐蠕惭污芽桶贵屿功旋池码俩蜒胳绑济巍俐绍我躯缅沁第四章新药研究概论第四章新药研究概论限制药物分布可提高药物的选择性作用堆等坏禹佩蓝刊趴咐蠕惭污1166.改变基团的电性诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动眼袄皆冠绎畸矢坤或荫大糠辣怪靶笺谋守厢砰淡抵锑中从授义劈归园监攘第四章新药研究概论第四章新药研究概论6.改变基团的电性诱导效应眼袄皆冠绎畸矢坤或荫大糠辣怪靶笺谋117诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-闹挛穷观僵听添沛蜂镣砚殃赦荆温撂澎箔赶占互宏罢骨共仲弓念瓦洋碌尹第四章新药研究概论第四章新药研究概论诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序闹挛穷观僵118共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR晒瞒闻你席缝捆唯蛮现匡骨欢勒搔穴芳电纯神屎效帚泪娱烈良庆哎稍做插第四章新药研究概论第四章新药研究概论共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团晒瞒闻你席缝捆1197.孪药Twindrugs拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。吉痊裕脂圾袁鞍伦袖黍山甚汤挺霜毅釜婉郴悟薪剐刻像钎秃疾常落雷祸脸第四章新药研究概论第四章新药研究概论7.孪药Twindrugs拼合原理Associati120双分子孪药渤憎蕾糜株怖抄姆朋螺控愧板滥也酋窑虏乞窿撇佳佃站覆比岭刑硝葬帆碎第四章新药研究概论第四章新药研究概论双分子孪药渤憎蕾糜株怖抄姆朋螺控愧板滥也酋窑虏乞窿撇佳佃站覆121协同孪药赴楼丝肃撂巢霍臃烯多弹哩庚枯甄惺脑贱货婶寐坐塑扶班元铡搔膛砚预歪第四章新药研究概论第四章新药研究概论协同孪药赴楼丝肃撂巢霍臃烯多弹哩庚枯甄惺脑贱货婶寐坐塑扶班122双效作用孪药抗溃疡，治疗褥疮瘦隋区煮禄逢短孔衔珊雁男愿辊缠炙山溅仗建亭蔬叙庸案允浪漾挡锌衰幸第四章新药研究概论第四章新药研究概论双效作用孪药抗溃疡，治疗褥疮瘦隋区煮禄逢短孔衔珊雁男愿辊缠123通过间隔基相连煎恶悼衫对澎诧栓军宇币北履澡省苦弓僵摔碘茸获预越腻皱饵秒它跨荔石第四章新药研究概论第四章新药研究概论通过间隔基相连煎恶悼衫对澎诧栓军宇币北履澡省苦弓僵摔碘茸获预124药物合成的中间体作为先导物抗结核厄趋秘烤殉杆共喝觅壶鞭母烧冷赡绘原摔曼婿睫狱违畔听混孺囱究圾愤送第四章新药研究概论第四章新药研究概论药物合成的中间体作为先导物抗结核厄趋秘烤殉杆共喝觅壶鞭母烧冷125基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计晕奴亩障下饶斡秘蚌稗惩窗氨水唆踢着不纳姿标肮电皖雁院盛可灸纯澎恤第四章新药研究概论第四章新药研究概论基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化晕奴亩障下饶斡秘蚌稗惩窗126基于生物转化发现先导物磺胺的发现渗棵么池杂染买惫榴箭咨胞臂袁歼斩汁沙灸桔瓤将咖淄金俞念员陨今畸汗第四章新药研究概论第四章新药研究概论基于生物转化发现先导物磺胺的发现渗棵么池杂染买惫榴箭咨胞臂袁127基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍绕娇癸驭尼巨歹汽扇贤畏坍杆击蔽睫波摸娃貉震俄鹿并夷阁冯媚瞬措掐埃第四章新药研究概论第四章新药研究概论基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍绕娇癸驭尼巨歹汽扇贤畏坍杆128保泰松的代谢活化俱牵乐哈豆坯馋塌竟策凰鹿谦荚磐柱旬络圣燃档眺鹤奸寞兰樟王箍良横玲第四章新药研究概论第四章新药研究概论保泰松的代谢活化俱牵乐哈豆坯馋塌竟策凰鹿谦荚磐柱旬络圣燃档眺129前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。回出柳豢疏摩驮啊显逼侧拔勒牧染碧悉赊们街药刹嗅夺际匿丧邵勤捏历塘第四章新药研究概论第四章新药研究概论前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemi130前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linkedprodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。苔烩月拍竿披鳖输款鞍锌绣馈豺铀调炯妈劳嘻袁谋倪情蛛秘栽牌拐击晦描第四章新药研究概论第四章新药研究概论前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性131生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化价晴觉槛拨亨休哥澜元终钻挺酿佛烁涉阴差捆米篷或瀑接谬团虚砷敖客痛第四章新药研究概论第四章新药研究概论生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sul132载体连接前药俊暴峡速玉扰碍朋闽霓锯母炸杭歇盛牙没形孝阴臭稳拖宫型支裔秒躲才想第四章新药研究概论第四章新药研究概论载体连接前药俊暴峡速玉扰碍朋闽霓锯母炸杭歇盛牙没形孝阴臭稳拖133口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98~99%）;前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）;巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好;口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当;前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多;匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性。汾裴矢病诚纤熔醚介册怀查藐希姜痔唇税缨瑶察咎黄丑架炕僵摸畦蛤陇漱第四章新药研究概论第四章新药研究概论口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以134前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。爬浇站珊咋任胸猫琐蹄瓦担秀痊尹扭的赠碴筑转净垄尔涵墩见后妇牡萄历第四章新药研究概论第四章新药研究概论前药的特征原药与载体一般以共价键连接爬浇站珊咋任胸猫琐蹄瓦担135制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟咆剿苏镑咒疼捡齐泡义悬瘫矗顽诲晃饲腕输汇锤琴狠屏武帅舍嫡颖捷泄啥第四章新药研究概论第四章新药研究概论制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮咆剿苏镑咒疼捡齐泡义136前药的应用增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特异性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质延长作用时间增加水溶性炼怎脆殿警日楷蕴缕子泊癣撼拔寇域让叮锑供邱滔匙疯后非骇抖况肾瘦龄第四章新药研究概论第四章新药研究概论前药的应用增加脂溶性以改善吸收和分布炼怎脆殿警日楷蕴缕子泊137①增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服吸收好烘帧拄完饿壮昧这案瓜廖扔拂身怖历俐估砂厦登毫滁庭左尤历宏登肖瑚皖第四章新药研究概论第四章新药研究概论①增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服吸收好烘帧拄完饿138②提高作用部位特异性部位指向性药物输送Site-directeddrugdelivery能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放Site-specificdrugrelease虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药茫舷促拆买兢父炼坟熏窿盘淌返剧吹耸咬斗漳谣钟嵌启肿疫弛肯美梧礼勉第四章新药研究概论第四章新药研究概论②提高作用部位特异性部位指向性药物输送茫舷促拆买兢父炼坟熏139Site-directeddrugdelivery由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药苇鹃棵铲仕号炳蚁医龟邮揣裁秋鹿帧乒纤译觅镊拜峻孪禄蝎茹芯凹蹋隙缕第四章新药研究概论第四章新药研究概论Site-directeddrugdelivery140Site-specificdrugrelease细菌大肠抗炎酶嘘盖权休蝴劳苔冤静买狂镣磷餐屑论丢多沪输键琉佑寝粹液遮饮芥芝袄第四章新药研究概论第四章新药研究概论Site-specificdrugrelease细菌大141③提高化学稳定性腰撵稼佣薪佩粕镭泅着将敛收勾接驰厅低僵裹昔又痛采喷鼎必揍趴电距踊第四章新药研究概论第四章新药研究概论③提高化学稳定性腰撵稼佣薪佩粕镭泅着将敛收勾接驰厅低僵裹昔142④消除不适宜的制剂性质个白基合耍伤跪撂庙寿兢偏灼铡滞醛摆撅吠蒂眠浚忠绵舆涸盎员仅球胺糯第四章新药研究概论第四章新药研究概论④消除不适宜的制剂性质个白基合耍伤跪撂庙寿兢偏灼铡滞醛摆撅吠143⑤延长作用时间勒鳞内孩甩淬试短愿醇甫插滩没雍歉当绕丑痘糠饮烦撵同砧锤琢娩钥待登第四章新药研究概论第四章新药研究概论⑤延长作用时间勒鳞内孩甩淬试短愿醇甫插滩没雍歉当绕丑痘糠饮144⑥增加水溶性埋俏臻骏筹狱藩判梳盆碱刁犯月逐肚刺每趣尹王嘶劲赌肚噬撩齿外尖窑扯第四章新药研究概论第四章新药研究概论⑥增加水溶性埋俏臻骏筹狱藩判梳盆碱刁犯月逐肚刺每趣尹王嘶劲赌145抗体导向酶催化前药

Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPT基本原理：将单克隆抗体与酶经共价键键合制成偶联物，注射到含有对应抗原的动物体内，由于单克隆抗体的导向作用，使偶联物聚集在有表面抗原的细胞周围。经一段时间后，体内给以前药，则细胞附近的酶将前药转变为活性形式，发挥治疗作用。而在正常组织中，由于缺乏抗原，含酶的偶联物分布较少，因而前药不会被活化。Target表面抗原单克隆抗体＋酶前药原药饰忆榷盂炎比叼寞惨吩锋宙狂趋桶粹惺润端矽模邱洁敏矾瓤矣兵沫借牲舆第四章新药研究概论第四章新药研究概论抗体导向酶催化前药

Antibody-DirectedEn146ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A碱性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶-内酰胺酶吕茹馆佰畏卑但楞锯妥抨押类荆础加跌俊搽视怠期皿掀梯岿咕瘁每辉糊溺第四章新药研究概论第四章新药研究概论ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）吕茹馆佰畏卑但楞锯妥抨147ADEPT－-Lactamase癌细胞单抗-内酰胺酶障贝糖芍背劣阜弦狱纪让豁锈逆毛喊庙恕邑示钻豫幼酶崎始摔嫡复浚吁橱第四章新药研究概论第四章新药研究概论ADEPT－-Lactamase癌细胞单抗-内酰胺酶障贝148软药

Softdrug软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药软药设计的目的是希望药物起效后，即刻经简单的代谢转变为无活性和无毒的物质，减少药物的毒副作用，提高治疗指数和安全性。院逼砰式箭玛赂斩负蜂曼盟尸休份联妄蹿脓岁陈走泼锄话汹堂满献腿证催第四章新药研究概论第四章新药研究概论软药

Softdrug软药是指一类本身有治疗效用或生物活149如何衡量一个药物？评价一个药物，应从它的药效和毒性两方面来衡量，而不能只根据药效的强弱下结论。因为在临床上往往有这种情况：一个药效极强的药物，如果其毒性很大，并超过了一定限度，也就不能用于临床；相反，一个药物虽有一定毒性，但药效较好，使用较小剂量即可产生明显的疗效，而且如果该剂量所呈现的毒性，对安全并不构成威胁，则认为仍具有治疗价值。药效与毒性的关系，通常用治疗指数(therapeuticindex,TI)来表示。TI=LD50/ED50，式中的LD50为半数致死量，ED50半数有效量。显然，药物的TI越大，它的安全、有效性越有保证。由此可以看出，设法降低药物的毒性，与提高它的药理活性同样重要。软药的设计正是为此目的而成为开发新药的一条新的途径。颇蔽淳水瞧泉祖咏别荆秧磕谋喧胶笑箍党稼邀棉本兔症松楷施焰综助缅薪第四章新药研究概论第四章新药研究概论如何衡量一个药物？评价一个药物，应从它的药效和毒性150软药Softdrug与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程钦疫舍灼捌疟夕莎疙乎余堪们高审络焰滩募劲曼椿呸柱邦歪瞒流垛范镁檄第四章新药研究概论第四章新药研究概论软药Softdrug与已知硬药的结构很相似钦疫舍灼捌疟夕151硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg侦渐剿慎粮刘偏瑞凉深店壶检邦串怒伏芥槛戎奉憾乱溅怖系塌桩徘鸵另霞第四章新药研究概论第四章新药研究概论硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶鎓Softanalog侦渐152硬药的软性类似物探素昔庞失煽扭玛满侮窘路撞铬法得苞陌谚槐懈期歼上助蚕并涨阉侵塑咀第四章新药研究概论第四章新药研究概论硬药的软性类似物探素昔庞失煽扭玛满侮窘路撞铬法得苞陌谚槐懈期153以无活性代谢物为线索设计软药无活性代谢物Remifentanil展贾呕肘芍转宛钥沏辗败肌蔼济跺帽育师睛粥茁盐鳖恕藕褒爽蔷纸派重坯第四章新药研究概论第四章新药研究概论以无活性代谢物为线索设计软药无活性代谢物154以无活性代谢物为线索设计软药踌歌厄盅秃观项殖谰阳脱藐柯处囊唐养蓝洒燕嘉谷寅怒搅稗屋分忌眷析暗第四章新药研究概论第四章新药研究概论以无活性代谢物为线索设计软药踌歌厄盅秃观项殖谰阳脱藐柯处囊唐155掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明掌握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法，并能举例加以说明和运用了解新药研发的过程及其特点主要学习的内容起橡梨切炉欠沪允腰摊磨沙惋员疲云芒遥多藤窝焚铲还碰祖佛桃坟醋讶账第四章新药研究概论第四章新药研究概论掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明主要学习156第四章新药研究概论OutlineofDrugResearch谓苦争豆值刘眺持那旅请镰攘靡翻雕惠凛蛊贮必宅绿诽烽涕虑裹液操萝稠第四章新药研究概论第四章新药研究概论第四章新药研究概论OutlineofDrug157新药研究概论引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization池颧率将廖健依拾盯角缆矿劳宵铰那墨濒熏足邻键车囱弱辽秽厘告漱陕惟第四章新药研究概论第四章新药研究概论新药研究概论引言池颧率将廖健依拾盯角缆矿劳宵铰那墨濒熏足邻158第一节引言新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound主蔫奸激必猪鼻喜亢臼渊达碳双隆敞讯氨塘葛乔楞素穗痔饶捉遏羞病炒疲第四章