第24章作用于血液及造血器官的药新课件

第二十九章作用于血液及造血器官的药物

河北北方学院药理教研室第24章作用于血液及造血器官的药新课件1血液凝固过程凝血因子Stuart-Prower因子血浆凝血激酶前质纤维蛋白稳定因子因子同义名同义名因子ⅠⅡⅢⅣⅤⅦⅧⅨⅩⅪ纤维蛋白原凝血酶原组织凝血激酶Ga2+前加速素前转变素抗血友病因子血浆凝血激酶接触因子ⅩⅢⅩⅡ附：前激肽释放酶（Pre-K）激肽释放酶（Ka）血小板磷脂（PL或PF3）高分子激肽原（HMWK）

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。血液凝固过程凝血因子Stuart-Prower因子2凝血过程内源性激活通路外源性激活通路共同通路凝血过程内源性激活通路外源性激活通路共同通路3凝血过程：各种凝血因子激活

↓

凝血酶原激活复合物---形成

（Ⅹa-Ca2+-

Ⅴa)PL↓

凝血酶原(Ⅱ)→凝血酶(Ⅱa

)

↓纤维蛋白原

→纤维蛋白

↓引起血栓形成凝血过程：4

第一节

抗凝血药

一、

肝素

(Haparin)

[来源与化学]1、为硫酸粘多糖;分子量大---约为5~30KDa，平均分子量为12KDa；2、具有强酸性，带有大量负电荷；3、最早是从肝脏中发现、提取的，∴取名肝素；4、现在药用肝素是从动物内脏(肺)中提取;常用其钠盐即肝素钠;

5、1mg纯品=120U

肝素。

第一节抗凝血药

一、肝素(Haparin)5【体内过程】高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药。60%集中于血管内皮，能进入胎盘、乳汁。【体内过程】6

[药理作用](一)抗凝血作用：1、抗凝机制：

(1)肝素的抗凝血作用主要依赖AT-Ⅲ（抗凝血酶III）;

生理情况下,AT-Ⅲ是含有丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂;使凝血因子---Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、激肽释放酶（Ka）和纤溶酶活性降低的→起灭活凝血因子作用的;

[药理作用]7但正常情况下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱;肝素明显增强AT-Ⅲ（抗凝血酶III）的抗凝活性→可使其抗凝血作用升高→达千倍以上;

但正常情况下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱;8

肝素的抗凝机制图示：

肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ

＋

凝血酶↓肝素-AT-Ⅲ-凝血酶复合物→发挥抗凝作用

↓-解离-↓

肝素

AT-Ⅲ-凝血酶复合物

↓↓重新利用

被单核-巨噬细胞系统清除肝素的抗凝机制图示：9

2、抗凝特点:(1)口服无效;

(2)给药途径单一只能静脉给药;

(3)∵与肝素结合的AT-Ⅲ和多个凝血因子都存在于血液之中;∴肝素体内、外均有抗凝作用。(4)肝素抗凝作用强大;

肝素1U能使1ml血浆不凝;抗凝作用迅速:肝素iv10min起效;

但维持时间短:大约3-4hour.2、抗凝特点:10(二)肝素(Haparin)其他作用：1、降血脂:释放脂蛋白脂酶,水解甘油三酯;2、抗动脉粥样硬化:

抑制血管内膜增生;3、抗血栓:阻止血小板聚集和释放反应;

4、抗炎：抑制炎性介质和炎症细胞。(二)肝素(Haparin)其他作用：11

[用途]

1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和扩大,对已形成血栓无溶解作用；

2、体内、外抗凝：用于心血管手术、体

外循环、血液透析、心导管检查等；3、DIC（弥漫性血管内凝血）--早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。4、防治心肌梗死、脑梗死等术后血栓形成。[用途]

1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和12[肝素不良反应及用药注意]

1、自发性出血：

剂量过大易引起自发性出血，表现:皮肤、黏膜、关节腔出血，以及伤口的渗血等；预防：定期监测凝血酶时间；处理方法：

停用肝素；应用特效对抗解毒剂—鱼精蛋白；[肝素不良反应及用药注意]

1、自发性出血：13应用特效对抗解毒剂—鱼精蛋白：∵肝素具有强酸性，带有大量负电荷；

而鱼精蛋白是强碱性蛋白质，带有正电荷；∴鱼精蛋白可与肝素结合成稳定的复合物→而使肝素灭活；

1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。应用特效对抗解毒剂—鱼精蛋白：142、血小板减少：产生肝素依赖性抗血小板抗体；3、过敏反应：很少见；4、骨质疏松:可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。2、血小板减少：15[禁忌症]

1、肝肾功能不全：

因肝素在肝脏代谢，从肾脏排出；

肝肾功能↓→血药浓度↑→易出血；2、有出血倾向者：溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等;3、孕妇使用引起:先兆流产、早产和死胎；因可通过胎盘、乳汁；有报道：可致畸胎。[禁忌症]16二、低分子量肝素(LMWH)(一)与普通肝素相比有以下特点：

1、抗凝效能:

(1)低分子量肝素:∵分子量小,不能同时结合多个凝血因子，作用靶点单一，抗凝血作用弱;(2)而肝素作用多个靶点→灭活多个凝血因子→抗凝血作用强;

二、低分子量肝素172.

抗凝机制:肝素通过AT-Ⅲ灭活凝血因子Ⅱa、

Ⅸa、Ⅹa

时,必须同时与AT-Ⅲ和这些凝血因子结合;而低分子量肝素灭活凝血因子Ⅹa

时,仅须与AT-Ⅲ结合;2.抗凝机制:18

(二)低分子量肝素优点:1、低分子量肝素对血小板功能影响小;2、出血不良反应较少;3、生物利用度高;半衰期长，每日用药一次4、给药途径多:可静脉给药;

可皮下注射;代表为依诺肝素。

19三、香豆素类（coumarins）最早发现：败坏黄零陵香草→喂牛→牛出血而死→发现有抗凝作用；口服抗凝血药:华法林（warfarin、苄丙酮香豆素）；双香豆素（dicoumarol）；醋硝香豆素（acenocourmarol、新抗凝）。

三、香豆素类（coumarins）20

[体内过程]

1、吸收：口服吸收良好。2、分布:(1)血浆蛋白结合率大于99%；(2)不能透过血脑屏障；(3)但能透过胎盘屏障。3、代谢和排泄:(1)肝脏代谢；(2)肾脏排泄；(3)血浆半衰期较长。[体内过程]21

[药理作用]

1、抗凝机制：(1)VitK的拮抗剂：VitK是在肝内辅助合成凝血因子的必须物质;香豆素类与VitK结构相似,对抗VitK作用;在肝内抑制VitK转化及反复利用；(2)从而在肝内抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体的羧化（活化）→即：香豆素类使这些凝血因子处在无活性的前体阶段→不能羧化（活化），则无凝血作用→从而起到抗凝血作用；

[药理作用]

1、抗凝机制：22香豆素类作用机制：

谷氨酸羧化酶

↓Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前体）（活性凝血因子)氢醌型VitKVitK环氧化物

↑←(－)香豆素类

VitK环氧化物还原酶

香豆素类作用机制：23

2、作用特点：（1）口服易吸收,故称为口服抗凝药;（2）∵香豆素类→抑制VitK→抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体的羧化(活化);→这些过程是在肝脏内进行的;∴仅体内→有抗凝作用;

体外→无抗凝作用;

(3)华法林和醋硝香豆素的抗凝作用较双香豆素→强而快。双香豆素作用缓慢而持久,一天起效;难于应急,常与肝素合用.

2、作用特点：24

[与其他药物的相互作用]

1、降低其抗凝作用药有：苯巴比妥、苯妥英钠等肝药酶诱导剂。

2、增强其抗凝作用药有：(1)合用保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸时→香豆素类应减量；(2)抑制肠道VitK合成的药→广谱抗生素。

[与其他药物的相互作用]

1、降低其抗凝作用药有：25[应用]

1、主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜血栓等；2、一般与肝素同时---联合使用:

[应用]26

[不良反应及用药注意]

1、过量易引起自发性出血;

2、特殊对抗剂：(1)可用大量VitK对抗,但作用缓慢;(2)病情较重时,要输新鲜血浆、全血对抗;∵其内含有大量有活性的凝血因子。[不良反应及用药注意]27

肝素与香豆素类作用比较：

肝素

华法林（苄丙酮香豆素)

Haparin

warfarin

用法：静脉口服靶点：AT-Ⅲ

VitK

（抗凝血酶III）凝血

Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅱ（凝血酶原）、因子

Ⅻa、Ka和纤溶酶Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ解救：鱼精蛋白

VitK、新鲜血浆、全血途径：体内、外体内时间：快慢、持久肝素与香豆素类作用比较：28

第二节

纤维蛋白溶解药（溶栓药）

与纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药)纤维蛋白溶解药（溶栓药）常用药物：链激酶（streptokinase,SK）

尿激酶（urokinase,UK）纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药)常用药物:

氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）;

氨甲环酸（AMCHA）.第二节29纤维蛋白溶解(纤溶)过程：（即：纤维蛋白被分解、液化的过程）

纤溶酶原激活物

↓纤溶酶原→纤溶酶↓纤维蛋白→纤维蛋白原

↓

血栓溶解纤维蛋白溶解(纤溶)过程：30一、纤维蛋白溶解药（溶栓药）常用药物：链激酶（streptokinase,SK）

尿激酶（urokinase,UK）。一、纤维蛋白溶解药（溶栓药）31

(一)溶栓酶---链激酶（streptokinase,SK）

特点:1、β－溶血性链球菌培养液提取;2、作用机制---间接激活：(1)链激酶(SK)先与内源性的纤溶酶原结合→形成链激酶-纤溶酶原复合物；(2)进而再→激活纤溶酶原转变为纤溶酶;

(3)使纤维蛋白溶解而达到溶栓目的。

(一)溶栓酶---链激32激活纤溶酶(链激酶)SK结合SK-纤溶酶原复合物纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白原(降解产物)激活纤溶酶33

3、溶解新近形成的血栓：主要用于急性动、静脉血栓栓塞性疾病;在血栓形成6hour内使用效果好;对已经机化的血栓无效，∴应及早使用；3、溶解新近形成的血栓：344、不良反应:(1)出血(有严重出血):

机制：∵纤溶酶的选择性差→对Ⅱ、Ⅴ、Ⅻ等部分凝血因子及正常纤维蛋白也有降解作用；∴大剂量→可引起纤溶亢进→出血；处理：

静注对羧基苄胺（氨甲苯酸）；同时可补充新鲜血浆或全血；4、不良反应:35纤溶酶SK＋SK-纤溶酶原复合物纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白降解产物对羧基苄胺(氨甲苯酸)氨甲环酸（-）纤溶酶SK＋SK-纤溶酶原复合物纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白对36

(二)溶栓酶---尿激酶

（urokinase,UK）

1、机制：直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓；

37

纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白降解产物尿激酶(UK)+

纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白尿激酶(UK)+382、无抗原性:∵尿激酶（UK）是从人的尿液中分离得到的一种糖蛋白，∴无抗原性，不引起过敏反应;可用于对(链激酶)SK过敏或耐受的病人。3、对脑部栓塞效果特别好;4、价格昂贵。

2、无抗原性:39

(三)纤维蛋白溶解药（溶栓药）小结：链激酶(SK)和尿激酶(UK)的异同点:1、

相同点：(1)促进纤溶酶原激活为纤溶酶，溶解新形成血栓;(2)用于急性血栓栓塞性疾病;(3)对形成已久并已经机化的血栓无效;(4)主要不良反应为出血。

2、不同点：(1)SK对纤溶酶原间接作用；UK为直接作用;(2)SK有抗原性、致热性；UK无此特点。(三)纤维蛋白溶解药（溶栓药）小结：40纤维蛋白溶解药（溶栓药）：第一代溶栓药:SK;共同缺点---选择性差：

UK;对病理性、生理性的纤维蛋白都有降解作用；同时也降解部分凝血因子；纤维蛋白溶解药（溶栓药）：41第二代溶栓药：阿尼普酶；组织型纤溶酶原激活剂(t-PA);

特点:作用与第一代溶栓药相似;选择性高,不良反应少;半衰期短,给药频繁。第二代溶栓药：42

二、纤维蛋白溶解抑制药

(抗纤溶药---止血药)药物:(1)氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）;

(2)氨甲环酸（AMCHA）;机制：(1)抑制纤溶酶的形成:

能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶;(2)阻止纤维蛋白溶解，从而发挥止血作用。二、纤维蛋白溶解抑制药43第三节抗血小板药

（一）抑制血小板代谢药1.环氧酶抑制药阿斯匹林aspirin，它与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，抑制COX-1活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide3.磷酸二酯酶抑制药

双嘧达莫dipyridamole（潘生丁persantin）使cAMP↑，PGI2↑，TXA2合成↓第三节抗血小板药44

（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物

噻氯匹定ticlopidine抑制ADP诱导的-颗粒分泌，选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。同类药：氯吡格雷clopidogrel（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物45

（三）凝血酶抑制药

阿加曲斑argatroban阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用，最终抑制纤维蛋白交联并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂。

水蛭素hirudin水蛭素与凝血酶按1∶1结合→形成复合物→抑制凝血酶的活性→抑制血小板的功能；预防术后血栓形成，再阻塞，血液透析等。（三）凝血酶抑制药46（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体（GPⅡb/Ⅲa受体）的配体有纤溶酶原、血管性血友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借助这些配体联结，形成聚集。GPⅡb/Ⅲa受体阻断药阻碍血小板同上述配体联结，从而抑制血小板聚集。（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药47第四节促凝血药----维生素K一、分类：维生素K→可分为两种类型：1、天然型维生素KK1K22、人工合成维生素KK3K4（脂溶性）（水溶性）口服吸收需要胆汁参与口服吸收不需要胆汁参与第四节促凝血药48

二、药理作用：

1、促凝血作用:

VitK是谷氨酸羧化酶

的辅酶→

VitK参与在肝脏内对这些凝血因子前体的活化;当VitK缺乏时→肝脏合成的上述因子无活性→导致凝血障碍而出血;2、镇痛作用→VitK3；∵VitK3可抑制胃肠道平滑肌收缩；∴可用于胃肠痉挛等解痉止痛；二、药理作用：49

VitK参与肝脏合成凝血因子:

谷氨酸羧化酶

↓Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前体）（活性凝血因子)氢醌型VitKVitK环氧化物

↑

VitK环氧化物还原酶

VitK参与肝脏合成凝血因子:50

三、临床应用：

1、用于VitK缺乏所致的出血:VitK缺乏的原因有：

(1)维生素K吸收障碍：因胆汁不足而影响吸收如阻塞性黄疸和胆瘘病,应选用注射型K1或K3、K4;(2)维生素K合成障碍:人体主要维生素K来源的肠道细菌缺乏或受抑制;如新生儿出血和长期服用广谱抗生素,宜选用K1或K2；

三、临床应用：512、用于低凝血酶原所致的出血:(1)长期大量应用维生素K拮抗剂:如双香豆素类,水杨酸和敌鼠钠等→抑制凝血酶原的活化、合成；(2)肝功能不良→凝血酶原的合成能力↓

2、用于低凝血酶原所致的出血:52四、不良反应:

1、维生素K1静注过快可致血管平滑肌扩张→面红、出汗、胸闷→甚至血压剧降，以肌注为宜；2、维生素K3、K4可致(1)新生儿、早产儿溶血反应、核黄疸:(2)高铁血红蛋白血症:3.K3、K4可诱发G－6－PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)缺乏者溶血反应

四、不良反应:

1、维生素K1静注过快可致血管平滑53第五节抗贫血药贫血概念：外周血中单位容积内血红蛋白（Hb）浓度、红细胞计数（RBC）低于正常值者。贫血类型：主要药物

缺铁性贫血：铁剂巨幼红细胞性贫血：叶酸、VitB12

再生障碍性贫血：综合疗法引起贫血的原因：造血原料缺乏；造血系统机能异常；第五节抗贫血药54第24章作用于血液及造血器官的药新课件55

一、铁剂

铁(Fe)是维持人体正常造血,所必需的重要的微量元素之一;当体内用来合成血红素的贮存Fe缺乏→使Hb（血红蛋白）合成减少;而出现的小细胞低色素性贫血

→称为缺铁性贫血;铁剂作用:

补充体内铁量不足，增加血红蛋白合成，治疗缺铁性贫血。一、铁剂56正常人：生理性损失铁(Fe)1mg/日；正常人对Fe的需求量约1mg/日；而体内储存Fe量很大，约4-5g；一般不会出现缺铁性贫血；儿童、妇女，特别是孕妇：由于铁需求量增大；慢性疾病：例：胃肠疾病、钩虫病等慢性失铁；正常人：57

制剂类型及选用:

(1)口服制剂：

硫酸亚铁片（Fe2+）:最常用,吸收率高,适用于一般人的轻.中度缺铁性贫血;枸椽酸铁铵糖浆（Fe3+）:吸收率低但刺激小,用于不能吞服片剂的小儿。(2)注射制剂：

---右旋糖酐铁针剂:一般不用，im，皮试；适用重症患者或口服不能耐受或无效者。

制剂类型及选用:58硫酸亚铁片（Fe2+）硫酸亚铁片（Fe2+）59

[影响Fe2＋吸收的因素]

1、促进铁吸收的因素：酸性物质如胃酸、维生素C、果糖、半胱氨酸等可促进铁盐溶解形成铁离子,促使Fe3＋

→Fe2＋;

2、干扰铁吸收的因素:(1)胃酸缺乏，碱性药,多钙高磷酸盐食物;

(2)茶叶、鞣酸,可使铁盐沉淀;

(3)四环素则可和铁络合而相互影响吸收。

[影响Fe2＋吸收的因素]60同时合用维生素C→促进Fe2＋吸收;同时合用维生素C→促进Fe2＋吸收;61忌茶→以免影响Fe2＋吸收;忌茶→以免影响Fe2＋吸收;62【不良反应】

1.口服以胃肠反应多见,饭后服可减轻；

2.黑便和便秘；

3.过量可致中毒:(1).小儿误服1克以上,可引起急性中毒（呕吐、腹泻、休克等）;(2).误服2克以上,便可引起惊厥、死亡;(3).急性中毒：特殊解毒剂---去铁胺

（铁螯合剂）；去铁胺100mg可中和8.5mg的铁,以减少十二指肠及空肠上段的肠黏膜上皮对铁吸收。

【不良反应】

1.口服以胃肠反应多见,饭后服可减轻；

2.黑63第24章作用于血液及造血器官的药新课件64巨幼红细胞性贫血：是由于DNA(脱氧核糖核酸)合成障碍，所引起的一组大细胞、高色素性贫血；主要是叶酸和/或维生素B12缺乏所致；人体每天约需叶酸50-100μg，因此，营养性巨幼红细胞性贫血主要是由于摄入减少：摄入不足，需要增加；吸收不良，利用障碍。巨幼红细胞性贫血：65人体每天约需叶酸50-100μg；叶酸体内储存量少，不耐热；青菜中含量高，一般不会缺乏。人体每天约需叶酸50-100μg；66二、叶酸

1、叶酸的代谢:

(1)体内转化为四氢叶酸作为一碳单位代谢的辅酶,参与嘧啶、嘌呤核苷酸、DNA合成等;

叶酸还原酶二氢叶酸还原酶

叶酸

→

二氢叶酸→一碳单位

四氢叶酸→

四氢叶酸类衍生物二、叶酸67

2、临床应用:(1)叶酸主要用于巨幼红细胞性贫血疗治；与维生素B12

合用效果更好；

(2)缺铁性贫血无效。

2、临床应用:68

三、维生素B12

（VitaminB12）(一)概念:1、为一组含钴的B族维生素总称，

(1)吸收需与胃壁细胞分泌的一种“内因子”糖蛋白结合才能在回肠吸收;(2)90%贮存于肝脏;(3)排泄：口服胆道排泄，肝肠循环；注射，经肾排泄。

三、维生素B12（VitaminB12）692、动物食物中含量丰富,人体每天需维生素B12约2-5μg，甚微,一般不会缺乏;3、缺乏的主要原因是：营养不良、肠道吸收功能障碍或机体需要量增加。2、动物食物中含量丰富,人体每天需维生素B12约2-5μg70

(二)临床应用：1、临床用于治疗贫血：

(1)恶性贫血:

以维生素B12为主，叶酸为辅;

(2)巨幼红细胞性贫血:以叶酸为主，维生素B12为辅;2、神经系统疾病的辅助治疗:神经炎、神经萎缩、神经痛;3、肝病的辅助治疗:肝炎、肝硬化;(四)不良反应：

过敏反应，甚至休克。(二)临床应用：71四、造血细胞生长因子红细胞生成素

erythropoietin，EPO

EPO与红系干细胞表面的EPO受体结合→细胞内磷酸化和[Ca2+]↑，促进红系干细胞增生和成熟，并促使网织红细胞释放入血。用于各种原因的贫血，尤慢性肾衰引起者，不良反应少，主要有与红细胞快速增加，血粘度增高有关的高血压、血凝增强等。临床用为重组人红细胞生成素(epoetin-)四、造血细胞生长因子红细胞生成素erythropoieti72粒细胞集落刺激因子

刺激粒细胞集落形成单位，促进中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释放；增强中性粒细胞趋化和吞噬功能。用于中性粒细胞缺乏症。非格司亭。

粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子沙格司亭用于中性粒细胞缺乏症。粒细胞集落刺激因子73五、血容量扩充药高分子化合物，维持血浆胶体渗透压、体内消除慢、无抗原性。临床用于治疗休克、输液。右旋糖酐dextran中分子量（7.5万）右旋糖酐70低分子量（2～4万）右旋糖酐20,40小分子量（1万）右旋糖酐10五、血容量扩充药高分子化合物，维持血浆胶体渗透压、74〔作用及应用〕

1.扩充血容量血浆胶体渗透压↑，吸收细胞外液的水分进入血管→血容量↑；2.阻止红细胞、血小板聚集和纤维蛋白聚合→血液粘滞性↓；3.抑制凝血因子Ⅱ→改善微循环。分子量的多少决定作用时间的长短，中分子量的右旋糖酐扩血容量时间长，低和小分子量的右旋糖酐其分子量较小，易从肾脏排出，作用时间短，用于改善微循环效果好。〔作用及应用〕75主要用于低血容量性休克，也用于防治心梗心绞痛、脑血栓形成、血管闭塞性脉管炎、视网膜动静脉血栓等。〔不良反应〕偶见发热、皮疹，严重有血压下降、呼吸困难；禁用于血小板减少、出血性疾病等。主要用于低血容量性休克，也用于防76思考：肝素的药理作用，临床应用，主要不良反应及防治？比较肝素与双香豆素的异同点？比较SK与UK的异同点？影响铁剂吸收的因素有哪些？临床如何应用？不良反应是什么？思考：77第二十九章作用于血液及造血器官的药物

河北北方学院药理教研室第24章作用于血液及造血器官的药新课件78血液凝固过程凝血因子Stuart-Prower因子血浆凝血激酶前质纤维蛋白稳定因子因子同义名同义名因子ⅠⅡⅢⅣⅤⅦⅧⅨⅩⅪ纤维蛋白原凝血酶原组织凝血激酶Ga2+前加速素前转变素抗血友病因子血浆凝血激酶接触因子ⅩⅢⅩⅡ附：前激肽释放酶（Pre-K）激肽释放酶（Ka）血小板磷脂（PL或PF3）高分子激肽原（HMWK）

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。血液凝固过程凝血因子Stuart-Prower因子79凝血过程内源性激活通路外源性激活通路共同通路凝血过程内源性激活通路外源性激活通路共同通路80凝血过程：各种凝血因子激活

↓

凝血酶原激活复合物---形成

（Ⅹa-Ca2+-

Ⅴa)PL↓

凝血酶原(Ⅱ)→凝血酶(Ⅱa

)

↓纤维蛋白原

→纤维蛋白

↓引起血栓形成凝血过程：81

第一节

抗凝血药

一、

肝素

(Haparin)

[来源与化学]1、为硫酸粘多糖;分子量大---约为5~30KDa，平均分子量为12KDa；2、具有强酸性，带有大量负电荷；3、最早是从肝脏中发现、提取的，∴取名肝素；4、现在药用肝素是从动物内脏(肺)中提取;常用其钠盐即肝素钠;

5、1mg纯品=120U

肝素。

第一节抗凝血药

一、肝素(Haparin)82【体内过程】高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药。60%集中于血管内皮，能进入胎盘、乳汁。【体内过程】83

[药理作用](一)抗凝血作用：1、抗凝机制：

(1)肝素的抗凝血作用主要依赖AT-Ⅲ（抗凝血酶III）;

生理情况下,AT-Ⅲ是含有丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂;使凝血因子---Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、激肽释放酶（Ka）和纤溶酶活性降低的→起灭活凝血因子作用的;

[药理作用]84但正常情况下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱;肝素明显增强AT-Ⅲ（抗凝血酶III）的抗凝活性→可使其抗凝血作用升高→达千倍以上;

但正常情况下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱;85

肝素的抗凝机制图示：

肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ

＋

凝血酶↓肝素-AT-Ⅲ-凝血酶复合物→发挥抗凝作用

↓-解离-↓

肝素

AT-Ⅲ-凝血酶复合物

↓↓重新利用

被单核-巨噬细胞系统清除肝素的抗凝机制图示：86

2、抗凝特点:(1)口服无效;

(2)给药途径单一只能静脉给药;

(3)∵与肝素结合的AT-Ⅲ和多个凝血因子都存在于血液之中;∴肝素体内、外均有抗凝作用。(4)肝素抗凝作用强大;

肝素1U能使1ml血浆不凝;抗凝作用迅速:肝素iv10min起效;

但维持时间短:大约3-4hour.2、抗凝特点:87(二)肝素(Haparin)其他作用：1、降血脂:释放脂蛋白脂酶,水解甘油三酯;2、抗动脉粥样硬化:

抑制血管内膜增生;3、抗血栓:阻止血小板聚集和释放反应;

4、抗炎：抑制炎性介质和炎症细胞。(二)肝素(Haparin)其他作用：88

[用途]

1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和扩大,对已形成血栓无溶解作用；

2、体内、外抗凝：用于心血管手术、体

外循环、血液透析、心导管检查等；3、DIC（弥漫性血管内凝血）--早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。4、防治心肌梗死、脑梗死等术后血栓形成。[用途]

1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和89[肝素不良反应及用药注意]

1、自发性出血：

剂量过大易引起自发性出血，表现:皮肤、黏膜、关节腔出血，以及伤口的渗血等；预防：定期监测凝血酶时间；处理方法：

停用肝素；应用特效对抗解毒剂—鱼精蛋白；[肝素不良反应及用药注意]

1、自发性出血：90应用特效对抗解毒剂—鱼精蛋白：∵肝素具有强酸性，带有大量负电荷；

而鱼精蛋白是强碱性蛋白质，带有正电荷；∴鱼精蛋白可与肝素结合成稳定的复合物→而使肝素灭活；

1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。应用特效对抗解毒剂—鱼精蛋白：912、血小板减少：产生肝素依赖性抗血小板抗体；3、过敏反应：很少见；4、骨质疏松:可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。2、血小板减少：92[禁忌症]

1、肝肾功能不全：

因肝素在肝脏代谢，从肾脏排出；

肝肾功能↓→血药浓度↑→易出血；2、有出血倾向者：溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等;3、孕妇使用引起:先兆流产、早产和死胎；因可通过胎盘、乳汁；有报道：可致畸胎。[禁忌症]93二、低分子量肝素(LMWH)(一)与普通肝素相比有以下特点：

1、抗凝效能:

(1)低分子量肝素:∵分子量小,不能同时结合多个凝血因子，作用靶点单一，抗凝血作用弱;(2)而肝素作用多个靶点→灭活多个凝血因子→抗凝血作用强;

二、低分子量肝素942.

抗凝机制:肝素通过AT-Ⅲ灭活凝血因子Ⅱa、

Ⅸa、Ⅹa

时,必须同时与AT-Ⅲ和这些凝血因子结合;而低分子量肝素灭活凝血因子Ⅹa

时,仅须与AT-Ⅲ结合;2.抗凝机制:95

(二)低分子量肝素优点:1、低分子量肝素对血小板功能影响小;2、出血不良反应较少;3、生物利用度高;半衰期长，每日用药一次4、给药途径多:可静脉给药;

可皮下注射;代表为依诺肝素。

96三、香豆素类（coumarins）最早发现：败坏黄零陵香草→喂牛→牛出血而死→发现有抗凝作用；口服抗凝血药:华法林（warfarin、苄丙酮香豆素）；双香豆素（dicoumarol）；醋硝香豆素（acenocourmarol、新抗凝）。

三、香豆素类（coumarins）97

[体内过程]

1、吸收：口服吸收良好。2、分布:(1)血浆蛋白结合率大于99%；(2)不能透过血脑屏障；(3)但能透过胎盘屏障。3、代谢和排泄:(1)肝脏代谢；(2)肾脏排泄；(3)血浆半衰期较长。[体内过程]98

[药理作用]

1、抗凝机制：(1)VitK的拮抗剂：VitK是在肝内辅助合成凝血因子的必须物质;香豆素类与VitK结构相似,对抗VitK作用;在肝内抑制VitK转化及反复利用；(2)从而在肝内抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体的羧化（活化）→即：香豆素类使这些凝血因子处在无活性的前体阶段→不能羧化（活化），则无凝血作用→从而起到抗凝血作用；

[药理作用]

1、抗凝机制：99香豆素类作用机制：

谷氨酸羧化酶

↓Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前体）（活性凝血因子)氢醌型VitKVitK环氧化物

↑←(－)香豆素类

VitK环氧化物还原酶

香豆素类作用机制：100

2、作用特点：（1）口服易吸收,故称为口服抗凝药;（2）∵香豆素类→抑制VitK→抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体的羧化(活化);→这些过程是在肝脏内进行的;∴仅体内→有抗凝作用;

体外→无抗凝作用;

(3)华法林和醋硝香豆素的抗凝作用较双香豆素→强而快。双香豆素作用缓慢而持久,一天起效;难于应急,常与肝素合用.

2、作用特点：101

[与其他药物的相互作用]

1、降低其抗凝作用药有：苯巴比妥、苯妥英钠等肝药酶诱导剂。

2、增强其抗凝作用药有：(1)合用保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸时→香豆素类应减量；(2)抑制肠道VitK合成的药→广谱抗生素。

[与其他药物的相互作用]

1、降低其抗凝作用药有：102[应用]

1、主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜血栓等；2、一般与肝素同时---联合使用:

[应用]103

[不良反应及用药注意]

1、过量易引起自发性出血;

2、特殊对抗剂：(1)可用大量VitK对抗,但作用缓慢;(2)病情较重时,要输新鲜血浆、全血对抗;∵其内含有大量有活性的凝血因子。[不良反应及用药注意]104

肝素与香豆素类作用比较：

肝素

华法林（苄丙酮香豆素)

Haparin

warfarin

用法：静脉口服靶点：AT-Ⅲ

VitK

（抗凝血酶III）凝血

Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅱ（凝血酶原）、因子

Ⅻa、Ka和纤溶酶Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ解救：鱼精蛋白

VitK、新鲜血浆、全血途径：体内、外体内时间：快慢、持久肝素与香豆素类作用比较：105

第二节

纤维蛋白溶解药（溶栓药）

与纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药)纤维蛋白溶解药（溶栓药）常用药物：链激酶（streptokinase,SK）

尿激酶（urokinase,UK）纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药)常用药物:

氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）;

氨甲环酸（AMCHA）.第二节106纤维蛋白溶解(纤溶)过程：（即：纤维蛋白被分解、液化的过程）

纤溶酶原激活物

↓纤溶酶原→纤溶酶↓纤维蛋白→纤维蛋白原

↓

血栓溶解纤维蛋白溶解(纤溶)过程：107一、纤维蛋白溶解药（溶栓药）常用药物：链激酶（streptokinase,SK）

尿激酶（urokinase,UK）。一、纤维蛋白溶解药（溶栓药）108

(一)溶栓酶---链激酶（streptokinase,SK）

特点:1、β－溶血性链球菌培养液提取;2、作用机制---间接激活：(1)链激酶(SK)先与内源性的纤溶酶原结合→形成链激酶-纤溶酶原复合物；(2)进而再→激活纤溶酶原转变为纤溶酶;

(3)使纤维蛋白溶解而达到溶栓目的。

(一)溶栓酶---链激109激活纤溶酶(链激酶)SK结合SK-纤溶酶原复合物纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白原(降解产物)激活纤溶酶110

3、溶解新近形成的血栓：主要用于急性动、静脉血栓栓塞性疾病;在血栓形成6hour内使用效果好;对已经机化的血栓无效，∴应及早使用；3、溶解新近形成的血栓：1114、不良反应:(1)出血(有严重出血):

机制：∵纤溶酶的选择性差→对Ⅱ、Ⅴ、Ⅻ等部分凝血因子及正常纤维蛋白也有降解作用；∴大剂量→可引起纤溶亢进→出血；处理：

静注对羧基苄胺（氨甲苯酸）；同时可补充新鲜血浆或全血；4、不良反应:112纤溶酶SK＋SK-纤溶酶原复合物纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白降解产物对羧基苄胺(氨甲苯酸)氨甲环酸（-）纤溶酶SK＋SK-纤溶酶原复合物纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白对113

(二)溶栓酶---尿激酶

（urokinase,UK）

1、机制：直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓；

114

纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白降解产物尿激酶(UK)+

纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白尿激酶(UK)+1152、无抗原性:∵尿激酶（UK）是从人的尿液中分离得到的一种糖蛋白，∴无抗原性，不引起过敏反应;可用于对(链激酶)SK过敏或耐受的病人。3、对脑部栓塞效果特别好;4、价格昂贵。

2、无抗原性:116

(三)纤维蛋白溶解药（溶栓药）小结：链激酶(SK)和尿激酶(UK)的异同点:1、

相同点：(1)促进纤溶酶原激活为纤溶酶，溶解新形成血栓;(2)用于急性血栓栓塞性疾病;(3)对形成已久并已经机化的血栓无效;(4)主要不良反应为出血。

2、不同点：(1)SK对纤溶酶原间接作用；UK为直接作用;(2)SK有抗原性、致热性；UK无此特点。(三)纤维蛋白溶解药（溶栓药）小结：117纤维蛋白溶解药（溶栓药）：第一代溶栓药:SK;共同缺点---选择性差：

UK;对病理性、生理性的纤维蛋白都有降解作用；同时也降解部分凝血因子；纤维蛋白溶解药（溶栓药）：118第二代溶栓药：阿尼普酶；组织型纤溶酶原激活剂(t-PA);

特点:作用与第一代溶栓药相似;选择性高,不良反应少;半衰期短,给药频繁。第二代溶栓药：119

二、纤维蛋白溶解抑制药

(抗纤溶药---止血药)药物:(1)氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）;

(2)氨甲环酸（AMCHA）;机制：(1)抑制纤溶酶的形成:

能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶;(2)阻止纤维蛋白溶解，从而发挥止血作用。二、纤维蛋白溶解抑制药120第三节抗血小板药

（一）抑制血小板代谢药1.环氧酶抑制药阿斯匹林aspirin，它与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，抑制COX-1活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide3.磷酸二酯酶抑制药

双嘧达莫dipyridamole（潘生丁persantin）使cAMP↑，PGI2↑，TXA2合成↓第三节抗血小板药121

（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物

噻氯匹定ticlopidine抑制ADP诱导的-颗粒分泌，选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。同类药：氯吡格雷clopidogrel（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物122

（三）凝血酶抑制药

阿加曲斑argatroban阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用，最终抑制纤维蛋白交联并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂。

水蛭素hirudin水蛭素与凝血酶按1∶1结合→形成复合物→抑制凝血酶的活性→抑制血小板的功能；预防术后血栓形成，再阻塞，血液透析等。（三）凝血酶抑制药123（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体（GPⅡb/Ⅲa受体）的配体有纤溶酶原、血管性血友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借助这些配体联结，形成聚集。GPⅡb/Ⅲa受体阻断药阻碍血小板同上述配体联结，从而抑制血小板聚集。（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药124第四节促凝血药----维生素K一、分类：维生素K→可分为两种类型：1、天然型维生素KK1K22、人工合成维生素KK3K4（脂溶性）（水溶性）口服吸收需要胆汁参与口服吸收不需要胆汁参与第四节促凝血药125

二、药理作用：

1、促凝血作用:

VitK是谷氨酸羧化酶

的辅酶→

VitK参与在肝脏内对这些凝血因子前体的活化;当VitK缺乏时→肝脏合成的上述因子无活性→导致凝血障碍而出血;2、镇痛作用→VitK3；∵VitK3可抑制胃肠道平滑肌收缩；∴可用于胃肠痉挛等解痉止痛；二、药理作用：126

VitK参与肝脏合成凝血因子:

谷氨酸羧化酶

↓Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前体）（活性凝血因子)氢醌型VitKVitK环氧化物

↑

VitK环氧化物还原酶

VitK参与肝脏合成凝血因子:127

三、临床应用：

1、用于VitK缺乏所致的出血:VitK缺乏的原因有：

(1)维生素K吸收障碍：因胆汁不足而影响吸收如阻塞性黄疸和胆瘘病,应选用注射型K1或K3、K4;(2)维生素K合成障碍:人体主要维生素K来源的肠道细菌缺乏或受抑制;如新生儿出血和长期服用广谱抗生素,宜选用K1或K2；

三、临床应用：1282、用于低凝血酶原所致的出血:(1)长期大量应用维生素K拮抗剂:如双香豆素类,水杨酸和敌鼠钠等→抑制凝血酶原的活化、合成；(2)肝功能不良→凝血酶原的合成能力↓

2、用于低凝血酶原所致的出血:129四、不良反应:

1、维生素K1静注过快可致血管平滑肌扩张→面红、出汗、胸闷→甚至血压剧降，以肌注为宜；2、维生素K3、K4可致(1)新生儿、早产儿溶血反应、核黄疸:(2)高铁血红蛋白血症:3.K3、K4可诱发G－6－PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)缺乏者溶血反应

四、不良反应:

1、维生素K1静注过快可致血管平滑130第五节抗贫血药贫血概念：外周血中单位容积内血红蛋白（Hb）浓度、红细胞计数（RBC）低于正常值者。贫血类型：主要药物

缺铁性贫血：铁剂巨幼红细胞性贫血：叶酸、VitB12

再生障碍性贫血：综合疗法引起贫血的原因：造血原料缺乏；造血系统机能异常；第五节抗贫血药131第24章作用于血液及造血器官的药新课件132

一、铁剂

铁(Fe)是维持人体正常造血,所必需的重要的微量元素之一;当体内用来合成血红素的贮存Fe缺乏→使Hb（血红蛋白）合成减少;而出现的小细胞低色素性贫血

→称为缺铁性贫血;铁剂作用:

补充体内铁量不足，增加血红蛋白合成，治疗缺铁性贫血。一、铁剂133正常人：生理性损失铁(Fe)1mg/日；正常人对Fe的需求量约1mg/日；而体内储存Fe量很大，约4-5g；一般不会出现缺铁性贫血；儿童、妇女，特别是孕妇：由于铁需求量增大；慢性疾病：例：胃肠疾病、钩虫病等慢性失铁；正常人：134

制剂类型及选用:

(1)口服制剂：

硫酸亚铁片（Fe2+）:最常用,吸收率高,适用于一般人的轻.中度缺铁性贫血;枸椽酸铁铵糖浆（Fe3+）:吸收率低但刺激小,用于不能吞服片剂的小儿。(2)注射制剂：

---右旋糖酐铁针剂:一般不用，im，皮试；适用重症患者或口服不能耐受或无效者。

制剂类型及选用:135硫酸亚铁片（Fe2+