EASLEASDEASO临床实践指南NAFLD的管理建议解读

2016EASL/EASD/EASO临床实践指南：

NAFLD的管理解读Draft1指南概述及更新要点2NAFLD筛查3NAFLD诊断4NAFLD治疗方法主要内容

在西方国家，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最为常见的肝脏损害由于诊断的方法、年龄、性别、种族有所不同，NAFLD对成年人的影响范围达到17%-46%不同筛查方法的患病率：NAFLD患病率VernonG,etal.AlimentPharmacolTher2011;34:274–285.MarchesiniG,etal.JHepatol2015;62:15–17.20-86/1000人∙年34/1000人∙年肝酶/超声氢核磁共振波谱（1H-MRS）NAFLD的患病率筛查方法NAFLD疾病进程非酒精性脂肪肝（NAFL）脂肪变性脂肪变性伴轻微小叶炎症非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝细胞癌（HCC）早期NASH：无或轻度（F0-F1)纤维化纤维化NASH：显著(≥F2）或进展性(≥F3）纤维化NASH-肝硬化(F4)EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseNAFLD是缓慢进行性疾病，20%的肝纤维化会迅速恶化在患有动脉高血压的情况下进展速率加倍，针对纤维化伴高血压的NASH患者，应进行更密切的监测NAFLD纤维化进展SinghS,etal.ClinGastroenterolHepatol2015;13:643–654,e641–e649;quize639–e640.纤维化阶段/年肝纤维化分期F0的患者纤维化进展速率肝纤维化进展一阶段用时时间/年NAFLD并发症心血管疾病(CVD)心血管事件是影响NAFLD

患者预后的主要因素，因此应对所有NAFLD患者进行心血管系统筛查，至少应对患者心血管事件风险进行评估HCC肝细胞癌可发生于尚未进展至肝硬化的NAFLD患者，NAFLD是肝细胞癌的危险因素，且PNPLA3rs738409（C>G）基因多态性可增加这种危险，但目前对肝细胞癌的筛查时机及成本效益尚无推荐意见其他肝外疾病慢性肾病、结直肠癌、代谢性骨病（维生素D缺乏、骨质疏松症）、其他代谢疾病EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease2016年4月6日，EASL、EASD和EASO联合发布首部欧盟国家《NAFLD临床实践指南》，该指南对NAFLD的筛查、诊断和治疗共提出38条推荐意见EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseEASL/EASD/EASO《NAFLD临床实践指南》NAFLD临床实践指南更新情况最新指南提到糖尿病/代谢综合征（MetS）患者应进行脂肪肝筛查指南加入非侵入性诊断方法，减少进行肝脏活检的使用吡格列酮、维生素E或二者联合可用于NASH

患者的治疗部分肝脏移植的评估内容1指南概述及更新要点2NAFLD筛查3NAFLD诊断4NAFLD治疗方法主要内容

MetS肥胖糖尿病MetS、肥胖、糖尿病患者应加强NAFLD筛查NAFLD的患病率随MetS的患病率增加而增加BMI、腰围、肝脏脂肪过多都与NAFLD患病率相关糖尿病是肝纤维化进展的高危因素NAFLD患者的HOMA-IR显著高于正常人群正常人群HOMA-IR≥2.5的可能性是NAFLD患者的6%胰岛素抵抗（IR）是NAFLD的主要特征之一BedogniG,etal.Hepatology2005;42:44–52.P＜0.0001HOMA-IRNAFLD与正常人群的HOMA-IROR（95%CI）PHOMA-IR1.1-1.40.43（0.20-0.89）0.023HOMA-IR1.5-2.40.23（0.11-0.46）＜0.0001HOMA-IR≥2.50.06（0.03-0.12）＜0.0001正常人群和NAFLD危险因素的单变量分析HOMA-IR：胰岛素评价指数稳态模型评估法NAFLD与IR和MetS相关NAFLD的患病率随MetS的患病率增加而增加NAFLD的患病率随MetS的患病率增加而增加

IR相关的MetS特征/代谢危险因素高加索人种男性/女性，腰围≥94/≥80cm动脉血压≥130/85mmHg，或接受高血压治疗空腹血糖≥100mg/dl，或接受T2DM治疗血清甘油三酯＞150mg/dl（＞1.7mmol/l）高密度脂蛋白＜40/50mg/dl（男性＜1.0mmol/l，女性＜1.3mmol/l）GagginiM,etal.Nutrients2013;5:1544–1560.AlbertiA,etal.AlimentPharmacolTher2005;22:74–78.TouzinNT,

etal.TherapAdvGastroenterol.2011May;4(3):169-76.EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease患者比例（%）NAFLD和MetS的患者比例一项回顾性队列观察研究纳入了233位受试者，其中65位单纯脂肪变性患者和29位NASH患者与139位非NAFLD受试者进行比较NAFLD是不明原因肝酶异常的主要病因，持续性肝酶异常患者均应筛查NAFLD对于高风险人群（年龄＞50岁、T2DM、MetS）应进一步评估有无进展性肝脏疾病（如NASH合并肝纤维化）MetS患者应加强NAFLD筛查EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease所有单纯性脂肪肝患者除检测肝酶谱外，均应筛查MetS对于肥胖和MetS患者，均应行肝酶检测/超声(US)筛查NAFLD肥胖是IR

相关NAFLD的主要表型和疾病进展危险因素BMI、腰围、肝脏脂肪过多都与NAFLD发病率相关BMI、腰围、肝脏脂肪与NAFLD发病率相关BedogniG,etal.Hepatology2005;42:44–52.BMI（kg/m2）P＜0.0001腰围（cm）P＜0.0001甘油三酯（mg/dL）P＜0.0001NAFLD和正常人群的BMI、腰围及甘油三酯水平研究纳入3,345位受试者，将其中511位受试者分为三组：NAFLD（n=135），NAFL（n=100），排除乙肝和丙肝的正常人群（n=276），进行人体学评估大多数较瘦NAFLD患者较超重NAFLD患者代谢紊乱程度弱患者内脏脂肪积累或者脂肪组织功能失调，即使BMI＜30

kg/m2（甚至BMI＜25

kg/m2），仍可发生NAFLDBMI较小的患者仍存在IR和体内脂肪异常分布，可能发生疾病进展，因此同样需要随访肥胖患者应加强NAFLD筛查GagginiM,etal.Nutrients2013;5:1544–1560.[1]信丰智，范建高.欧洲首部《NAFLD临床实践指南》发布[N].中国医学论坛报，2016-04-21(D-04)BMI较小的患者同样需要NAFLD筛查NAFLD临床实践指南推荐肥胖患者应加强NAFLD筛查[2]EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease[2][1]糖尿病显著增加肝纤维化进展的可能性糖尿病家族史对纤维化进程的促进较患有糖尿病小糖尿病是肝纤维化进展的高危因素LoombaR,etal.Hepatology2012;56:943–951.肝纤维化进展P=0.02P＜0.001P=0.0001P=0.06P=0.73P=0.03OR（95%Cl）糖尿病及糖尿病家族史对肝纤维化进展的影响NAFLD患者需要通过空腹（或随机）血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）筛查糖尿病糖尿病高危人群应尽量行标准口服75g葡萄糖耐量试验（OGTT）糖尿病患者应加强NAFLD筛查EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseT2DM患者不论肝酶是否正常，均应证实有无NAFLD1指南概述及更新要点2NAFLD筛查3NAFLD诊断4NAFLD治疗方法主要内容

肝脏活检是区别NAFL和NASH的唯一方法

单纯脂肪变性脂肪变性伴小叶内或汇管区炎症，无气球样变性脂肪变性伴气球样变性，无炎症汇管区炎症中性粒细胞浸润细胞凋亡小体Mallory-Denk小体明显的空泡状核巨线粒体窦周纤维化NASHNAFL诊断依据：脂肪变性伴肝细胞气球样变性和小叶内炎症KleinerDE,etal.SeminLiverDis2012;32:3–13.KleinerDE,etal.Hepatology2005;41:1313–1321.BedossaP,etal.Hepatology2014;60:565–575.非侵入性诊断的目的在于：指南新增非侵入性诊断方法EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease在初级治疗阶段，确定代谢风险增加的个人的NAFLD患病危险在二级和三级治疗中，确认不良的预后监控疾病进展预测对治疗干预因素的应对实现非侵入性诊断目标，减少进行肝脏活检的使用指南对NAFLD诊断的推荐指南推荐NAFLD诊断脂肪变性NASH肝纤维化儿童NAFLD指南对NAFLD诊断的推荐脂肪变性的诊断NAFLD影像学诊断首选超声检查，因为可提供更多诊断信息当无法获得影像学诊断结果时（例如大型流行病学调查），血清标志物和相关指数是可接受的诊断肝脂肪变性的替代指标1H-MRS是唯一可以定量评估肝脏脂肪含量的无创手段，可用于临床试验和实验研究。但因其价格昂贵，不推荐用于日常临床诊疗NASH的诊断肝脏活检组织学诊断依据是肝脂肪变性伴肝细胞气球样变性和小叶内炎症EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease肝纤维化的诊断血清标志物、肝纤维化积分及瞬时弹性测定可用于进展期肝纤维化或肝硬化低危人群无创诊断，联合使用这些无创措施可提高诊断准确性并减少诊断性肝脏活检的使用临床上可通过血清标志物（或评分系统）和瞬时弹性成像技术联合检测肝纤维化进展，但其准确性有待进一步证实通过血清标志物（或评分系统）和（或）瞬时弹性检测诊断进展期肝纤维化或肝硬化的准确性较低，需要进一步进行肝脏活检证实对于肝脏疾病进展较快的高危患者，随访监测方法必须包括至少5年1次的再次肝脏活检儿童NAFLD的诊断瞬时弹性成像技术、声脉冲辐射力成像技术（ARFI）以及血清标志物有助于预测儿童肝纤维化，并减少肝脏活检的使用EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease指南对NAFLD诊断的推荐1指南概述及更新要点2NAFLD筛查3NAFLD诊断4NAFLD治疗方法主要内容

NAFLD治疗方案饮食和生活方式改变药物治疗减重手术肝移植不伴有肝损伤或肝纤维化的NAFLD

患者无需接受针对肝病的药物治疗，通常仅需通过饮食指导及体育锻炼改善肝脏脂肪沉积对于超重或肥胖的NAFLD患者，建议减重7%～10%以实现肝酶及肝组织学改善饮食和生活方式改变能量限制：较正常水平减少500-1000kcal的能量摄入，目标减重500-1000g/周大量营养素成分：中低脂肪和中高碳水化合物摄入；低碳水化合物生酮饮食或高蛋白饮食避免果糖摄入：包括饮料和食品限制酒精摄入：严格将酒精摄入量控制在风险阈值以下（男性30g，女性20g）不限制咖啡摄入：无肝病相关限制锻炼/物理运动：推荐每周进行150-200分钟的中等强度的有氧物理运动，分3-5次进行EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseLazoM,etal.DiabetesCare2010;33:2156–2163.NASH患者，特别是肝纤维化分期≥F2的患者应接受药物治疗对于病情较轻但疾病进展高风险人群（如合并糖尿病、代谢综合征、持续性ALT升高、炎症坏死水平严重），也应考虑给予药物治疗以预防疾病进展药物治疗EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版).胃肠病学和肝病学杂志2010,19(6):483-487EASL/EASD/EASO《NAFLD临床实践指南》指出，可以应用抗氧化类药物（维生素E）、细胞保护剂（熊去氧胆酸）、降血脂药物（他汀类药物）进行治疗我国《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》推荐，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等保肝抗炎药物进行辅助治疗目前并无明确的药物被推荐用于NAFLD的治疗吡格列酮（疗效似乎可靠，但仅限用于合并2型糖尿病的患者）、维生素E（短期治疗的耐受性和安全性较好）或二者联合可用于NASH

患者的治疗吡格列酮、维生素E或二者联合可用于NASH

患者的治疗

SanyalAJ,etal.NEnglJMed2010;362:1675–1685.EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease改善程度（%）组织学特征经96周治疗后患者组织学特征的变化研究纳入247位患有非酒精性脂肪性肝炎不伴随糖尿病的成年受试者，其中80位给予吡格列酮30mg/日，84位给予维生素E800IU/日，83位给予安慰剂，治疗96周，评估组织学特征非酒精性脂肪性肝病诊疗指南基础治疗的前提下，保肝抗炎药物作为辅助治疗适用的患者肝组织学确诊的NASH患者临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和(或)进展性肝纤维化者，例如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1～2种中西药材，疗程通常需要6～12个月以上中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版).胃肠病学和肝病学杂志2010,19(6):483-487脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议保肝抗炎药物作为辅助治疗可用于以下情况：肝活体组织检查确诊的NASH患者临床特征、实验室指标改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和(或)进展性肝纤维化者，例如血清转氨酶持续增高以及合并代谢综合征和2型糖尿病的NAFLD患者拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者中-重度酒精性肝炎患者合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、维生素E、熊去氧胆酸等药物，疗程常需6～12个月以上12中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议.中华肝脏病杂志2013,21(9):652-655多烯磷脂酰胆碱（PPC）具有抗氧化和生物膜保护作用PPC可以显著降低亚硝酸盐（NOx）、丙二醛（MDA）含量，使过氧化物歧化酶（SOD）水平升高多烯磷脂酰胆碱可用于NAFLD辅助治疗DemirbilekS，etal.IntensiveCareMed.2004Oct;30(10):1974-8.SODMDANOxPPC抗氧化作用假手术败血症PPC治疗研究包括45只雌性SD大鼠，分为三组，每组15只：C组，进行假的手术；S组和P组通过盲肠结扎和刺穿治疗败血病，P组在手术前给予PPC胶囊100mg/日，给药10日外科减重手术通过改善肥胖和糖尿病，减少患者肝脏脂肪沉积，从而缓解NASH进展前瞻性研究提示，外科减重手术可以改善包括纤维化在内的NASH患者的组织学表现减重手术LassaillyG,etal.Gastroenterology2015;149:377–388.EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-Alcoho