京诺产品知识培训课件

京新药业市场部陈丹

内容提要一、指南&专家共识进展二、疗效

1.降LDL-C疗效

2.逆转斑块、最终获益

3.PCI围手术期应用三、安全性

1.联合用药安全性

2.肝脏安全性

3.肌肉安全性

4.肾脏安全性

5.对血糖的影响四、不良反应处理方法内容提要一、指南&专家共识进展二、疗效

1.降LDL-C疗效

2.逆转斑块、最终获益

3.PCI围手术期应用三、安全性

1.联合用药安全性

2.肝脏安全性

3.肌肉安全性

4.肾脏安全性

5.对血糖的影响四、不良反应处理方法1.JClinLipidol.

2014Jan-Feb;8(1)29-602.StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0023.4.中华心血管病杂志，2014年8月，第42卷，第8期，633-636降低ASCVD风险和事件被指南一致推荐为治疗的最终目标ASCVD2014年CCEP血脂异常防治专家建议4中华心血管病杂志2014年8月第42卷第8期ChinJCardiol，August2014，Vol.42No.8·指南与共识·2014中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组中华心血管病杂志编辑委员会血脂与动脉粥样硬化循证工作组中华医学会心血管病学分会流行病学组2013IAS全球血脂异常诊治建议12013ACC/AHA降低成人ASCVD风险胆固醇治疗指南22014NLA血脂异常管理建议(草案)3直到2013年，ASCVD成为指南管理的新焦点3.

ASCVD高危人群中-高强度他汀LDL-C目标值<100mg/dL2.糖尿病人群：糖尿病+ASCVD糖尿病+高血压或其他危险因素糖尿病中-高强度他汀LDL-C目标值<70mg/dLLDL-C目标值<70mg/dLLDL-C目标值<100mg/dL1.确诊ASCVD人群：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA或外周动脉疾病中-高强度他汀LDL-C目标值<70mg/dL疾病管理患者教育疾病管理患者教育疾病管理患者教育1.StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0022DiabetesCareVolume2014;37Suppl1:S14-803.识别治疗管理识别治疗管理识别治疗管理高血压+一项其他危险因素慢性肾病（3或4期）聚焦ASCVD和ASCVD高危人群1.StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0022.DiabetesCareVolume2014;37Suppl1:S14-803.血脂异常的治疗进入了预防ASCVD的新时代降低胆固醇降低ASCVD风险内容提要一、指南&专家共识进展二、疗效

1.降LDL-C疗效

2.逆转斑块、最终获益

3.PCI围手术期应用三、安全性

1.联合用药安全性

2.肝脏安全性

3.肌肉安全性

4.肾脏安全性

5.对血糖的影响四、不良反应处理方法1.ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-8182..瑞舒伐他汀最大治疗剂量

强效降低LDL-C>50%瑞舒伐他汀拥有坚实的、全身性的斑块证据动脉粥样硬化是全身性、系统性疾病颅内动脉

SookyungRyoo,etal.2014

Episteme研究SAMMPRIS

研究劲动脉

METEOR研究

ORION研究

CHARON研究

REACH研究

JART研究

CHALLENGER研究

．．．．．．主动脉弓

KanekoK,etal.2014冠状动脉

ASTEROID研究

COSMOS研究

SATURN研究

ARTMAP研究

YELLOW研究

CHALLENGER研究

．．．．．．2007年11月8日，由于METEOR研究的结论，FDA批准了瑞舒伐他汀延缓动脉粥样硬化进展适应症JART延长研究背景：JART研究结果显示，瑞舒伐他汀强化降脂治疗12个月较普伐他汀的常规治疗更有效延缓IMT进展目的：评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗24个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度方法：主要终点—平均IMT自基线至24个月的变化高血脂症患者：LDL-C≥140mg/dL；最大IMT≥1.1mm；≥20岁；排除在研究开始前1个月内曾接受他汀治疗的患者瑞舒伐他汀组

7.7mg平均日剂量目标LDL-C：一级预防<80mg/dL二级预防<70mg/dL普伐他汀组

14.5mg平均日剂量目标LDL-C：基于2007年日本动脉粥样硬化学会（JAS）指南随机化研究停止瑞舒伐他汀组*目标LDL-C：一级预防<80mg/dL二级预防<70mg/dL锻炼和饮食治疗0每个时间点评估：IMT、血脂、GSM、SBP/SBP、安全性导入期判断患者合格NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-331224逆转斑块-颈动脉JART延长研究结果：

常规剂量瑞舒伐他汀有效逆转动脉粥样硬化进展NoharaR,etal.CircJ.2012;76(1):221-9NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33瑞舒伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=7.9mgARTMAP研究：研究设计主要指标：斑块总体积（TAV）变化百分比次要指标：TAV变化、PAV变化、最严重的10mm节段斑块总体积（TAV）变化10mg瑞舒伐他汀(n=128

例进行IVUS分析)n=355例

18岁以上具有PCI临床指征一支冠状动脉管腔狭窄20%-50%及损伤长度大于10mm

以往4周无他汀治疗对基线胆固醇水平无特殊要求随访:周:基线指标脂质耐受性IVUS

QCA

耐受性脂质耐受性

12034412526合格评估IVUS

QCA

脂质20mg阿托伐他汀(n=143例进行IVUS分析)2012ElsevierInc.Allrightsreserved.(AmJCardiol2012)；doi:10.1016/j.amjcard.2012.01.399逆转斑块-冠状动脉LeeCW,etal.AmJCardiol.2012Jun15;109(12):1700-4斑块体积百分比（PAV）斑块总体积（TAV）病变最严重10mm节段斑块体积P=0.001P=0.359P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001ARTMAP研究：

瑞舒伐他汀10mg治疗6个月可真正逆转斑块进展瑞舒伐他汀20mg早期干预

可改善急性卒中患者颅内动脉硬化瑞舒伐他汀20mg/d（n=15）急性卒中患者颅内动脉粥样硬化结果：瑞舒伐他汀20mg/d早期干预可显著改善症状性颅内粥样硬化斑块，使颅内粥样硬化斑块负担和活化均减退，与治疗前相比，作为斑块负担标志的管壁面积在治疗后显著减少（5.74±2.63mm2vs.4.64±2.58mm2;P=0.027）；作为斑块活化标志物的管壁内面积增强亦在治疗后显著减少(P=0.013)。随访期间无患者终止他汀治疗。在治疗前和治疗后3-6个月使用高分辨MRI评估他汀对症状性颅内斑块的影响逆转斑块-颅内动脉JUPITER卒中亚组：

瑞舒伐他汀20mg可预防多种类型卒中EverettBM,etal.

Circulation.2010;121:143-150.JUPITER卒中亚组：

瑞舒伐他汀降LDL-C<70mg/dL或≥50%可有更多心血管获益RidkerPM,etal.Lancet2009;373:1175-82rate:：血管事件发生率欧美人群亚洲人群ROMA1ROMA22Korean-30d3Korean-12m4Primitivestudy5ZhengzhongWang,etal6YuanGao,etal7瑞舒伐他汀40mgvs.安慰剂瑞舒伐他汀40mgvs.阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀40mgvs.安慰剂瑞舒伐他汀40mgvs.安慰剂瑞舒伐他汀20mgvs.瑞舒伐他汀2.5mg瑞舒伐他汀20mgvs.安慰剂瑞舒伐他汀20mg+10mgVs.阿托伐他汀80mg+40mgP=0.003P=0.003P=0.001P=0.035P=0.002P=0.037P<0.01P=0.017P=0.0181.SardellaG,etal.CatheterCardiovascInterv.2013Jan1;81(1):E3-432.SardellaG,etal.IntJCardiol.2013Oct9;168(4):3715-203.YunKH,etal.IntJCardiol.2009Nov12;137(3):246-514.YunKH,etal.IntJCardiol.2011Jan7;146(1):68-725.TakanoH,etal.AmJCardiol.2013Jun15;111(12):1688-936.ZWang,etal.JournalofCardiovascularPharmacologyandTherapeutics201318(4):327-337.高远,等.中国医科大学学报.2013,42(3):235-239PCI围手术期瑞舒伐他汀强化治疗研究汇总急性冠脉综合征中国单中心、前瞻性、随机对照研究主要目的：评估不同负荷剂量的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗对非ST段抬高ACS患者PCI围手术期应用的效果终点：6个月随访天数:RPCI术前12h瑞舒伐他汀20mg+PCI术前2h瑞舒伐他汀10mg+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/d(N=94)PCI术前12h阿托伐他汀80mg+PCI术前2h阿托伐他汀40mg+PCI术后阿托伐他汀40mg/d(N=94)PCI24hCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-aCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-a心脏不良事件研究纳入了203例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受过他汀治疗高远,等.中国医科大学学报.2013,42(3):235-2393个月心脏不良事件心脏不良事件定义为：心脏性死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建（PCI或外科CABG治疗）头对头急性冠脉综合征患者应用负荷剂量

的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的效果对比急性冠脉综合征主要结果主要终点结果：瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组相比，术后3个月、6个月患者的心脏不良事件发生率更低，主要表现为减少再发心肌梗死的发生率。瑞舒伐他汀组(n=94)阿托伐他汀组(n=94)P值3个月

死亡001.00

MI1.06%(1)7.45%(7)0.030

靶血管血运重建1.06%(1)3.19%(3)0.613

MACE2.13%(2)10.64%(10)0.0176个月

死亡001.00

MI2.13%(2)10.64%(10)0.017

靶血管血运重建3.19%(3)5.32%(5)0.470

MACE5.32%(5)15.96%(15)0.018高远,等.中国医科大学学报.2013,42(3):235-239急性冠脉综合征内容提要一、指南&专家共识进展二、疗效

1.降LDL-C疗效

2.逆转斑块、最终获益

3.PCI围手术期应用三、安全性

1.联合用药安全性

2.肝脏安全性

3.肌肉安全性

4.肾脏安全性

5.对血糖的影响四、不良反应处理方法从药代动力学看药品安全性问题产品名称说明书联合用药安全性肝脏安全性肾脏安全性阿托伐他汀代谢：由细胞色素P4503A4代谢成邻位和对位羟基衍生物及其它氧化物清除：主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；肝功能不全患者：慢性酒精性肝病患者中阿托伐他汀及其活性产物的血浆浓度显著升高（Cmax约16倍，AUC约11倍）肾功能不全患者：肾脏疾病对阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度及降脂效果无任何影响瑞舒伐他汀代谢：发生有限代谢（约10%），瑞舒伐他汀是细胞色素P450代谢的弱底物，参与代谢的主要同工酶是CYP2C9代谢：发生有限代谢（约10%）排泄：10%通过尿液排出，尿中约5%为原形特殊人群-肾功能不全：严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血药浓度增加3倍，血液透析患者稳态学药浓度比健康志愿者高约50%与其他通过CYP3A4代谢的他汀类药物相比，瑞舒伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用1.BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–5642.CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277代谢途径独特，确保极少发生药物间相互作用2014年《他汀类药物安全性评价专家共识》中南大学湘雅二医院

赵水平中国是乙肝大国，肝脏安全性不容忽视与欧美国家不同，我国约有2千万人患有慢性乙型肝炎，在这些人群中他汀的肝脏安全性值得临床医生关注。鉴于医学法律问题，除非市售他汀处方说明书做出更改，否则目前不建议停止监测肝功能。

安全性-肝脏肝酶增高发生风险与他汀剂量关系对55项双臂的与安慰剂对比的研究和80项双臂或多个活性对照组的研究，共246,955例患者进行分析，评估不同他汀在安慰剂对照或活性对照中的危害。NaciH,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2013Jul1;6(4):390-9≤5mg>5-≤10mg>10-≤20mg>20mg瑞舒伐他汀最大治疗剂量，不增加

肝酶增高的患者比例肝转氨酶>3×ULN患者比例（%）阿托伐他汀80mg/d（N=1538）安慰剂（N=1548）肝转氨酶>3×ULN患者比例（%）阿托伐他汀80mg/d（N=2365）安慰剂（N=2366）ALT>3×ULN患者比例（%）瑞舒伐他汀20mg/d（N=8901）安慰剂（N=8901）MIRACL研究1SPARCL研究2JUPITER研究3P<0.001P<0.001P=0.341.SchwartzGG,etal.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.2.

AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-59.3.RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008Nov20;359(21):2195-207肌痛：出现不伴CK（肌酸激酶）升高的肌肉疼痛表现为肌肉疼痛；肌肉酸软；肌肉僵直；肌肉压痛；运动时或运动不久后肌肉痉挛（非夜间痉挛）。肌炎：伴CK升高的肌肉疼痛。（1）轻度：大于3×ULN

（2）中度：大于或等于10×ULN

（3）重度：大于或等于50×ULN临床横纹肌溶解：肌坏死伴肌红蛋白尿或急性肾衰竭（血清肌酸酐升高≥0.5mg/dl）。他汀类药物相关肌肉不良事件的种类

安全性-肌肉高龄患者（尤其大于80岁），女性多见；体型瘦小、虚弱者；多系统疾病（如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见）；特殊状态：感染、创伤、围手术期、强体力劳动；

多种药物合用或饮食（如酗酒）：他汀多数经过肝脏细胞色素CYP450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀的血药浓度，增加肌病发生风险，这些药物主要包括奈法唑酮、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁（＞1.14L/d）；他汀用量：大剂量他汀较小剂量他汀导致CK严重升高（大于10倍ULN）的风险明显增加；

特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等；遗传因素：有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）因单核苷酸多态性引发功能缺陷，可导致他汀药效和毒副作用存在个体差异，已明确为重要遗传影响因素。他汀相关肌病的易患因素：

他汀主要均经过肝脏细胞色素

(CYP)P-450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀的血药浓度，增加肌病发生的风险。

接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和（或）联合使用多种药物的患者。因此，选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险。

2014年《他汀类药物安全性评价专家共识》中华心血管病杂志

赵水平

安全性-肌肉

美国FDA及新药申请局的数据表明，现有他汀类药物均无明显的肾毒性他汀所引起的尿蛋白应是一种类效应。有报道提及瑞舒伐他汀应用伴随蛋白尿增加，但经多项研究反复证实，此种蛋白尿为一过性，延长服用者蛋白尿可消失，即使是大剂量、长时期服用瑞舒伐他汀，也不会对肾功能造成损害!

Cochrane荟萃分析表明，他汀对CKD患者的肾功能无不良影响，他汀在CKD人群中使用是安全的，且不同种类他汀在对CKD患者肾功能的影响方面无差异!2014年《他汀类药物安全性评价专家共识》中南大学湘雅二医院

赵水平

安全性-肾脏检测到的不良事件，数量（发生率）任何严重不良事件肌无力/僵硬/疼痛肌病横纹肌溶解

癌症胃肠病肾病变出血肝病JUPITER研究：瑞舒伐他汀长期强化治疗不影响患者肾功能JAmCollCardiol2010;55:1266–73在JUPITER试验基础上进行的二级分析：比较中度慢性肾病患者（N=3267）和基线eGFR≥60ml/min/1.73m2（

N=14528）患者的心血管和终点结果。平均随访时间1.9年（最长达5年）。中国学者进行的Meta分析：

瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对GFR的影响相似WUYetal.CircJ.2012Apr25;76(5):1259-66对照组更好瑞舒伐他汀组更好瑞舒伐他汀组VS对照组（安慰剂，无他汀，或常规治疗）瑞舒伐他汀组（治疗组）VS阿托伐他汀组（对照组）一项比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾功能影响的荟萃分析，入组了16项研究的24278例患者，其中包括瑞舒伐他汀与安慰剂比较、瑞舒伐他汀与阿托伐他汀比较、以及阿托伐他汀与安慰剂比较研究。意大利学者进行的荟萃分析：

瑞舒伐他汀对肾脏影响与阿托伐他汀相似*一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响。SavareseG,etal.IntJCardiol2012May25常用剂量的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀具有相似的肾脏保护作用

经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似*ARIES(2006)DISCOVERY(2004)IRIS(2007)MERCURY(2005)R20mgvs.A10mgR20mgvs.A20mgPATROL(2011)SOLAR(2007)总体(P=0.473)0.0066611501.60(0.74,3.47)6.10(0.25,150.19)5.06(0.24,105.64)0.33(0.01,8.00)4.02(0.45,36.13)0.33(0.01,8.28)0.20(0.01,4.14)1.51(0.83,2.74)58.711.662.798.555.598.3814.12100.00OR(95%CI)权重%研究阿托伐他汀更好瑞舒伐他汀更好他汀致新发糖尿病风险增加是他汀的类效应；他汀类药物增加糖尿病风险主要局限于糖尿病高危人群中【即至少有一项糖尿病危险因素的患者，如空腹血糖受损、BMI>30、代谢综合征或HbA1C（糖化血红蛋白）>6%（42mmol/mol）】。患者基线年龄与新发糖尿病风险增加强相关；他汀与糖尿病的关系受他汀类药物剂量和效能的影响，强化他汀治疗组较中等剂量治疗组糖尿病风险增加12%。对血糖的影响2014年《他汀类药物安全性评价专家共识》中南大学湘雅二医院

赵水平2010年荟萃分析结果显示：他汀9%增加新发糖尿病风险Lancet.

2010;375(9716):735-42平均随访4年中，新发糖尿病发生率PreissD,etal.JAMA2011;305(24):2556-2564.大剂量他汀每治疗1000例，增加2例新发糖尿病比值比(95%CI)大剂量他汀的糖尿病事件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.22)中剂量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大剂量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新发糖尿病PROVEIT-TIMI222004AtoZ2004TNT2005IDEAL2005SEARCH2010OR异质性：I2=0%；P=0.60事件/总体，N(%)中剂量他汀的糖尿病事件率更高比值比(95%CI)大剂量他汀的糖尿病事件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.22)中剂量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大剂量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新发糖尿病PROVEIT-TIMI222004AtoZ2004TNT2005IDEAL2005SEARCH2010OR异质性：I2=0%；P=0.60事件/总体，N(%)中剂量他汀的糖尿病事件率更高2011年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病

风险升高(5项大型临床试验，n=32752)Lancet2010;376(9753):1670–1681

5项强化vs.常规他汀随机试验(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)强化vs.常规他汀治疗(1年时LDL-C差值0.51mmol/L)：

冠脉死亡和非致死性心梗↓13%(P<0.0001)

冠脉血运重建↓19%(P<0.0001)

缺血性卒中↓16%(P=0.005)2010年最新荟萃分析显示：

强化降低LDL-C带来更多的临床获益每225例患者使用他汀4年1