小儿药物的肝脏代谢和肝损害

小儿药物的肝脏代谢和肝损害朱启镕复旦大学附属儿科医院药物性肝病

（Druginducedliverdisease,DILD）药物性肝病确切的发病率很难有精确数字；相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略；每种药物造成药物性肝损害的概率为1/1万～10万；20世纪60～70年代，美国、丹麦报道住院黄疸中2％与药物有关；

80年代以来国外多处肝病中心报告：

拟诊肝炎中药物性肝病占10％～40％急性肝衰中由药物引起占15％～40％儿科医院近3年拟诊肝病中检出

病毒性肝炎病例情况肝炎类型200320042005甲型肝炎15/20080.7524/30900.7826/10852.40乙型肝炎161/21157.61205/32346.34327/35479.22丙型肝炎14/20088.948/30901.9528/34437.26丁型肝炎14/19980.7012/30720.391/10640.09戊型肝炎10/19940.533/30732.574/10750.37总计269/211512.82401/323412.39404/344311.83高度重视小儿药物性肝损害随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增加；症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝大等；亚临床型药物性肝病发生率远比有症状和黄疸者高；临床滥用药物，尤其抗生素、激素；

要高度警惕药物性肝损小儿肝脏的代谢和生理特点正常成人肝脏约占体重的1／40～1／50，胎儿新生儿肝脏体积相对较大，达体重1／20；儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大，但其相对体积和重量却不断减少；肝脏是体内代谢最主要的器官，有多种多样代谢功能。肝脏有双重血供(肝A、V)接受：氧、营养物和初代谢物；

从消化道吸收物质→门静脉→肝脏

代谢作用转化解毒肝脏胆道系统小肠沟通（起消化及排泄作用）

肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道肝脏的酶类有约数百种，在各种物质代谢中起重要作用

使其在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素类的代谢肝脏的功能：合成、分泌、生物转化、排泄营养物质有毒物质十二指肠乳头胰腺胆囊十二指肠水平部十二指肠头部胆总管胆囊管十二指肠末端左肝管右肝管左肝右肝肝总管胰腺管儿童期，有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱药物类代谢随年龄增长而渐转成熟肝脏对对药物物的代代谢口服药药必须是是脂溶溶性或或具有有一定定程度度亲脂脂性药物才才能通通过肠肠道细细胞膜膜进入入体内内否则不不被吸吸收以以原形形肠道道排出出静脉、、肌注注药物物同样必必须具具有脂脂溶性性或亲亲脂性性才能与与血浆浆蛋白白结合合，否否则很很快经经肾脏脏从尿尿排出出唯独肝肝脏是是代谢谢亲脂脂性药药物的的场所所代谢途途径药物→药物蛋蛋白结结合物物→肝血窦窦→狄氏间间隙→肝细胞胞→进入肝肝细胞胞生物物转化化→具备药药效作作用→入血循循环→达到血血药浓浓度→半衰期期→再被肝肝细胞胞（生生物转转化））→水溶性性代谢谢物→血循环环（溶溶入血血浆））→肾脏→尿排出出→肝细胞胞→有毒药药物或或有毒毒代谢谢物→肝脏解解毒→血循环环→肾→尿肝脏生生物转转化→肝细胞胞毛细细胆管管→胆汁→进入肠道→肝细胞→生物转化→呈肝脏有毒毒性化合物物→发生药物性性肝病药物在肝脏脏代谢分三三个阶段（（相）第一阶段：：生物激活（（氧化、还还原、水解解）反应→改变药物结构→从脂溶性改改为水溶性性化合物第二阶段：：使第一阶段段形成代谢谢产物与极极性配体共共价结合[如葡萄萄糖醛酸、、硫酸盐、、谷胱甘肽肽(GSH)和氨基酸等等]→增加药物或或代谢产物物的水溶性性→体内发挥药药效→经半衰期→分子量≤300D→肾脏排出第三阶段：：分子量＞400D代谢物→肝细胞转运运机制代谢谢→胆汁排出药物性肝病病的发病机机制病因乱用药物中药、西药药、草药和和补药都是是药，吃得得不当都可可吃出问题题，尤其草药及及补药缺乏乏警觉性，“补肝””拼命吃药药成DILD95～97年一项调查查中草药占药药肝的20～30％％寻求偏方慢性病求偏偏方盼治愈愈，可能会会伤害肝脏脏至少600种药物可可引起药肝肝，在成人爆爆发性肝衰衰中占10～20％％，成人慢肝中中的1/4～2/3属药肝（（尤其老年年）个体的遗传传因素ADR发生因素药物因素：：药理作用、、药物杂质质、药物生生物利用度度改变；机体因素：：种族、性别别、年龄、、病理情况况、遗传因因素；给药方案：：途径、用药药间隔、给给药剂量、、连续用药药时间、速度；药物相互作作用：配伍、吸收收过程、竞竞争血浆蛋蛋白、代谢谢和排泄过程程的相互作作用机制：非免疫学机机制：药物及代谢谢产物直接接对肝细胞胞作用肝细胞内：：光面内质网网上一组混混合功能氧氧化酶(P450)系肝细胞质：：丰富的谷胱胱甘肽－S－转移酶系（（GSTs））药物代谢物物＋结结合解解毒排排泄还原型谷胱胱甘肽（GSH）坏死解毒、排泄泄机制低下下或缺陷→活性代谢物物>阈值→肝细胞凋亡免疫学机制制：药物及代谢谢产物“过过敏”或启启动T细胞抗原识识别反应危害DILD按轻重程度度：急性肝炎、、慢性肝炎炎、肝纤维维化、肝硬化，最最严重为爆爆发性肝炎炎；（起病1～～2周内死死亡）肝脏既是药药物代谢场场所，也是是药物毒性性反应的靶靶器官某类药：时间过长、、剂量过大大、个体特特异病人导导致肝损；原有肝功能能不全：药损加重肝肝损机率更更大、产生生危害更大。。临床表现DILD1～数周潜伏伏，大都没没有症状，，继续服用用中拖成大大病；早期可有发发热，随后后消化道症症状、黄疸疸、皮肤骚骚痒、皮疹等，ALT、AST及AKP升高为特征征。四种临床常常见型肝炎型：恶心、呕吐吐、乏力、、轻微或无无黄疸、肝肝肿大、转转氨酶高；；脂肪肝型：：症状同上，，病理肝细细胞内大量量脂肪沉积积；肝内胆汁淤淤积型：黄疸，无发发热、皮疹疹，转氨酶酶不高；胆汁淤积伴伴炎症型：：发热、恶心心、呕吐、、乏力、黄黄疸等，转转氨酶中度；ADR潜伏期5’’～30’’，21%;30’’～≤24h34%;>24h～7d39%；；7～14d,6%；常见药物引引起的药物物性肝损注意点某药物在正正常剂量时时不会引起起肝损，超剂量时发发生；某药单用正正常量不发发生，两种种或两种以以上合用即发生生，甚至后果严严重；一般认为中中草药比较较安全，近近年中草药或中中成药引起不少，甚至至造成死亡亡。儿科几类药药物引起DILD举例(一)类别药名肝损类型抗生素

四环素脂肪肝青霉素、羧苄西林ALT升高氨苄西林肝细胞型阿莫西林/克拉维酸淤胆型、肉芽肿苯唑西林、氮唑西林淤胆型氯霉素、头孢菌素类、磺胺类肝细胞型红霉素、林可霉素（洁）、罗红、甲红、阿齐混合型(淤胆＋细胞)儿科几类药药物引起DILD举例(二)类别药名肝损类型抗真菌药两性霉素、酮康唑肝细胞型灰黄霉素、氟胞嘧啶淤胆型抗病毒药利巴韦林、阿糖胞苷、更昔洛韦、干扰素、ZDV肝细胞型退热、镇痛,对乙酰氨基酚（扑热息痛）、消炎药阿司匹林、消炎痛、肝细胞型、慢活肝双氯芬酸钠（扶他林）、布洛芬爆发性肝炎ALT升高儿科几类药药物引起DILD举例(三)类别药名肝损类型抗癫痫药苯妥英钠肝细胞型丙戊酸钠(得巴金)、卡马西平淤胆型、混合型抗结核药异烟肼、对氨基水杨酸钠(PASNa)、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇肝细胞型抗肿瘤药甲氨喋呤(MTX)、硫鸟嘌呤(6-TG)硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)）

环胞苷(Cyclo-C)、柔红霉素、阿

霉素、去甲柔红霉素、丝裂蒽醌肝细胞型、淤胆型中草药引起起肝损药名川栋子、雷雷公藤、黄黄药子、贯贯众、肝细胞（或或/和）冬青叶、苍苍耳子、细细辛淤胆，严重重致重肝上海市药品品不良反应应监测报告告－ADR(Shanghaiadversedrugreactionsmonitoring,SADRM）2003年年7月报告告2002.10.17～3003.7.4共共计1423起奥美拉唑（（洛赛克））口服2例例肝肝损害害环磷酰胺注注射剂静脉1例例肝肝损害害板兰根冲剂剂口服1例例肝肝功异异常庆大霉素缓缓释片口服1例例肝肝功异异常2004年年11月报报告2004.1.1～～3004.8.24共共计1289起阿莫西林口服2例例肝肝损害害利福平片口服1例例ALT异烟肼片口服1例例ALT吡嗪酰胺口服1例例ALT2005年年5月报告告2004年各各类抗生素素引起的ADR合计3075起青霉素667起其他β-内酰胺类（（泰能、美美罗培南））7起头孢菌素类类1053起氨基甙类118起起大环脂类165起起林可胺类（（克林、林林可）282起氯霉素类（（氯、甲砜砜）3起四环素类（（米诺环素素）3起多肽类（磷磷、万古））69起磺胺类15起喹诺酮类693起起我国抗生素素的滥用严严重我国门诊感感冒患患者75％用抗抗生素外科手术应应用抗生素素高达95％我国住院患患者抗生素素应用率为为79％英国22％％，各国平均水平30％2000年年某医院住住院患者抗抗生素应用用占80.2%联合用2种种以上占占58％％结果：细菌菌耐药问题题突出，药药物不良反反应增加上海市药品品不良反应应监测中心心2004（5）：7－－92004年度上海市市因各种中中药从民族族药引引起ADR共计451起，其中穿心莲内酯酯注射液（（莲必治））静滴滴29起红花注射液液静静滴滴21起清开灵（黄黄芩苷注射射液）静静滴43起丹参注射液液静静滴滴34起黄芪注射液液静静滴滴30起严重者：高高热、皮疹疹、过敏性性休克、喉喉水肿、急性肾衰和和肝功能异异常2004年年度肝胆系系统药物引引起ADR共计88起起茵栀黄注射射液静静滴17例苦黄注射液静静滴4例甘利欣（甘甘草酸二钠钠）静滴6例肝炎灵注射液肌肌注7例苦参素注射液静静滴4例胆维他片剂剂口口服服7例阿拓莫兰（（注射用谷谷胱甘肽））静滴4例主要症状：：发热、皮皮疹（荨麻麻疹）、瘙瘙痒、哮喘喘样发作，，颜面水肿、、心动过速速、胸闷。。诊断一.ADR8条评分标准准项目肯定否定未知时间相关性＋1－10临床用药经验＋100相关既往史＋100其他因素＋1－20实验室证据＋100停药反应＋100激发试验＋2－10专家意见＋1－10评分标准：：7～10分为肯定定；4～6分很可能能，1～3分可能，，≤0分为可疑二.DILD诊断依据ADR判断基础上上有以下三项项可确诊：：1.用药药后1～4周内出现现肝损害表表现2.有肝肝内胆汁淤淤积或/和和肝细胞损损害临床表表现或病理理3.药物物敏感性试试验（＋）），或激发发试验（＋＋）（即：：相同药物物再次应用用又可引引起肝损损害）预防防重点在于于预防，，要注意意以下情情况：1.药物物治疗期期间（尤尤其新药药）监视视各种不不良反应应：定期测定定：血象、尿尿液、肝肝生化(胆红素素、转氨氨酶、AKP和胆汁酸酸)；2.对既既往有药药敏史或或过敏体体质，用用药，尤尤其新药药要特别别注意；；3.对有有肝、肾肾疾病者者，新生生儿和营营养不良良儿，药药物使用用和剂量量应慎重考虑；；4.治疗疗期出现现不明原原因黄疸疸或肝功功异常，，立即停停药；5.对有有药物性性肝损史史患儿，，应避免免再用相相同或化化学结构构类似药药物。治疗原则则1.立即即停止有有关或可可疑药物物的使用用；2.卧床床休息，，服用B族维生素素、维生生素C和E；3.深度黄疸疸者应静静滴10％葡萄萄糖、VitC和维持电电解质平平衡；4.根据据药物性性质给予予相应的的解毒剂如乙酰氨氨基酚L－乙酰半胱胱氨酸解解毒5.明显显淤胆者者可试用用熊去氧氧胆酸口口服3～～10mg/kg.d(50mg/片)6.还原原型谷胱胱甘肽(泰能)可对一一些DILD有效0.6g/4ml0.3～0.6g/d静滴或肌肌注（小小儿）肝病时营营养与饮饮食原