2022年小核酸药物行业发展报告

2022年小核酸药物行业发展报告目录contents小核酸药物行业概述01小核酸药物行业环境02小核酸药物行业现状03小核酸药物格局与发展趋势04PART01小核酸药物行业概述核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA两大类。小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）碎片。小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，目前小核酸药物主要包括RNAi药物和ASO药物，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括:siRNA、miRNA和piRNA等。ASO是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。目前，获批上市的药物主要为两大类，小分子和抗体药物。小分子化药和抗体药物均是通过与靶点蛋白结合发挥治疗作用，但可成药的靶点蛋白数量有限。与这类传统药物相比，小核酸药物以mRN或其它RNA为靶点，在mRNA水平上实现对疾病的治疗，具有多重的优势。行业定义小核酸药物行业定义发展历程1234前期探索期ASO技术和RNAi技术先后于二十世纪70年代和90年代被发现，首个小核酸药物于1998年上市，2006年，RNAi技术获得诺贝尔奖；震荡发展期稳健快速发展期由于小核酸药物的不稳定性、潜在的免疫原性及高效的体内递送技术的缺乏，小核酸药物的发展一度陷入低谷期；2013年以后，GalNAc缀合技术和增强的稳定化修饰技术为代表的新技术的出现极大地促进和推动了小核酸药物的快速复苏，药品上市加速。产业链上游87%90%67%98%小核酸药物行业上游龙头企业已开始对产业链进行延伸，逐渐进军原材料生产领域，以规避高额进口原料的成本支出，攫取上游毛利。此外，伴随着上游原料生产企业的重组进程加快以及中国市场参与者技术水平的提高，小核酸药物行业上游原材料供应有望朝着专业化和规模化的方向继续发展，逐渐抢夺外资企业在行业内的话语权。产业链中游小核酸药物行业中游企业原材料大部分依靠进口，主要原因是下游消费终端为保障科研成果，对行业产品的质量稳定性要求较高，因此，中游科研用制备厂商更倾向于选择仪器先进、供应链稳定的进口原材料供应商。企业产品价格主要受市场供求关系的影响。由于小核酸药物企业的产品毛利较高，原材料价格波动不会对企业的盈利能力产生重大影响。产业链下游小核酸药物行业下游企业市场空间广阔、销售范围广、用户分散、单批数量少、销售单价高等特点。随着全球范围内生物医药行业研究的深入及产业化程度的提升，中国行业产品种类进一步丰富，应用领域持续增加，个性化、高端化的产品将逐渐获得更广阔的应用空间。PART02小核酸药物行业发展环境经济环境80%60%40%20%0%100%12月11月10月9月8月7月6月5月4月65%为客户服务是我们存在的唯一理由，客户需求是我们发展的原动力。我们坚持以客户为中心，快速响应客户需求，持续为客户创造长期价值进而成就客户。为客户提供有效服务，是我们工作的方向和价值评价的标尺，成就客户就是成就我们自己为客户服务是我们存在的唯一理由，客户需求是我们发展的原动力。我们坚持以客户为中心，快速响应客户需求，持续为客户创造长期价值进而成就客户为客户服务是我们存在的唯一理由，客户需求是我们发展的原动力。我们坚持以客户为中心，快速响应客户需求，持续为客户创造长期价值进而成就客户我们的分析社会环境101小核酸药物目前主要分为反义寡核酸药物（ASO）、RNA干扰药物（siRNA，miRNA），由于miRNA目前尚无获批药物，故本报告将集中于ASO与siRNA这两类小核酸药物的分析。从获批情况上来看，自小核酸类第一个药物Vitravene上市以来，小核酸行业已经历了20年的时间，迄今为止一共有10个RNA的药物上市，而且由于行业技术以及监管的逐步成熟，近年来小核酸类药物的审批有了明显的加速。2015年以前小核酸领域仅有2款药物上市，在2018年至今，已经先后有6款药物上市。02目前，从治疗领域来看，小核酸药物研发的重点治疗领域包括杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点，故未来将在多个领域大展身手，在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域中将有不俗表现。目前小核酸药物已有多款药物获批，并且在商业上取得了一定的成功。成功的代表药物是ASO药物Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，截至2019年底，其累计销售额为47亿美元；另外，目前批准的两种siRNA药物Patisiran和Givosiran也都取得了极好的销售额，Patisiran在2019年上市的第一年销售额已超过5亿美元。社会环境2WEAREPROFESSIONAL传统小核酸药物行业市场门槛低、缺乏统一行业标准，服务过程没有专业的监督等问题影响行业发展。互联网与电烙铁的结合，缩减中间环节,为用户提供高性价比的服务。90后、00后等各类人群，逐步成为小核酸药物行业的消费主力。行业驱动因素为促进行业科技创新事业发展，全面提升科技创新能力，中国逐步加大行业经费投入、落实税收优惠、鼓励科研人才发展，全面推动科研事业发展，同时带动科研服务市场增长，广泛运用于各个研究领域，未来市场空间将进一步释放研究资源投入稳健增长小核酸药物产业处于快速增长时期，由于小核酸药物行业的产品及服务模式特性，使其供给市场与需求市场存在较强的相互依赖、相互促进关系，小核酸药物市场在良好的供需作用机制下保持稳定发展供需平衡促进市场发展从应用领域来看，小核酸药物行业产品广泛的运用于医学、药学、检验学、卫生免疫学、食品安全、农业科学等民营领域商业应用领域不断拓展在市场发展中，行业企业为争取竞争优势，尤其是大中型企业，越来越重视自主研发实力，在企业科研方面投入逐年增长，企业科研服务市场逐步打开，未来科研用检测试剂的服务主体趋于多元化行业竞争促进行业正向发展PART03小核酸药物行业现状行业现状从临床在研管线类型来看，据统计，全球小核酸药物进入临床管线的共有近108个。包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA、saRNA等。其中，ASO是当前临床研发数量最多的核酸药物，约占38%，siRNA也是核酸药物领域的研究热点之一，约占32%。此外，aptamer、sgRNA、miRNA及saRNA的研发尚处于早期阶段，数量较少。关键字为客户服务是我们存在唯一理由，客户需求是我们发展的原动力。我们坚持以客户为中心。行业热点热点一小核酸药物应用领域广泛热点二科研服务市场持续增长热点三行业产品质量整体提高小核酸药物行业热点小核酸药物行业具有市场空间广阔、销售范围广、用户分散、单批数量少、销售单价高等特点。小核酸药物行业技术提升，多元化科研服务平台持续扩张，促进高价值服务企业品牌形成。行业产品化发展，集研发、生产、销售于一体的综合性科研服务企业逐渐增多。小核酸药物行业产品质量有待提升制约小核酸药物行业发展。行业内产品质量参差不齐，导致研究结果可靠性难以保证，产品丧失市场竞争力。小核酸药物行业难形成统一的监督管理规范,产品质量主要靠企业自主检测保障，监管难度大。中国小核酸药物行业产品主要集中在中低端领域，高端领域被外资企业垄断，产品品质有待进一步提升。行业现状LDLC（低密度脂蛋白胆固醇）升高是导致心血管疾病发生的主要危险因素。PCSK9蛋白是LDLR重要的负调控蛋白，通过抑制PCSK9，能减少肝细胞LDLR的降解，使肝脏始终可以高效地处理LDLC，从而降低血浆中的LDLC。Inclisiran是使用Alnylam公司的GalNAc递送系统设计的一款靶向PCSK9的siRNA，Inclisiran通过特异性结合PCSK9蛋白的mRNA前体并导致其降解来抑制PCSK9的表达，从而导致血浆LDL-C浓度显著且持久地降低。2020年12月在欧盟首次获批，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常，Leqvio成为了全球第一个也是唯一一个小干扰RNA（siRNA）降胆固醇（LDL-C）疗法。脊髓性肌萎缩症（SMA）:SMA是一种遗传性的神经肌肉病，由于脊髓前角及延髓运动神经元变性，导致肌无力和肌萎缩。SMA在全球活产新生儿中的发病率是10万分之6，据估计中国每年新发患者数大约为850，患者总人数在25000左右。发病原因主要是SMN1基因（位于染色体5q）突变或缺失，造成SMN蛋白缺乏，进而引起的SMA。Nusinersen（诺西那生钠）:2016年首次上市，由Ionis研发，是一种反义寡核苷酸（ASO），诺西那生钠注射液可以改变SMN2前mRNA的剪接，从而增加完整长度SMN蛋白的产生。2019年中国获批上市，且于2021年纳入国家医保目录。诺西那生钠可用于出生3天的婴儿到80岁的老人，适用人群非常广泛。截止到2021年，全球有11000人使用过诺西那生钠。

诺西那生钠——目前销售额最大的小核酸药物Inclisiran——首个覆盖慢性病的小核酸药物市场规模从市场规模来看，随着2016年两款ASO药物的上市，打破了多年药物市场的沉寂。据弗若斯特沙利文，小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年35亿美元，年复合增长率高达217.8%。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。WorkReport行业痛点组织靶向递送差，递送效率低一靶向不足导致靶部位的小核酸药物浓度低，迫使给药剂量增高，脱靶毒性一小核酸药物与非靶RIA结合引发的毒性或者在非靶器官或组织的富集引发的潜在毒性，免疫介导的毒性一免疫反应介导的毒性来源于PKR、TLR3、TLR7等受体对于外源性小核酸的识别，递送系统介导的毒性―—纳米递送成分本身或降解后的成分都可能引发潜在的毒性作用药效学血清稳定性—裸露的RIIA容易被血浆和组织中的核酸酶降解，或被肾脏快速过滤清除排出体外使得小核酸药物在体内循环的时间很短，组织和细胞穿透性低―裸露的FNA由于表面有多负电荷导致无法自由穿过细胞膜，入胞困难，细胞内转运写核内体遘逸一进入细胞以后，小核酸药物容易困在核内体中无法被释放到细胞质中发挥作用，且小核酸药物释放只持续在入胞后相对较短的时间窗内，药代动力学CMC相关RNA化学修饰方法要求严格一小核酸药物与胞内蛋自质的结合遵循严格的机制，对于RNA的修饰需要保持其原有的功能特性，药物规模性生产难度大一小核酸药物的生产过程中，用到的各种庭材料和设备都需要具备大规模的生产能力才能实现产品的商业化。在扩大生产的过程中需考虑产品的生产质量、生产速度和成本等多方面，限制强产品质量问题质量参差不齐高端产品发展落后小核酸药物行业缺乏完备的质量控制和质量保证体系，生产商缺乏统一的生产标准，行业内产品质量良莠不齐，导致产品的可靠性难以保证，丧失产品市场竞争力行业监管难度大中国国家政府秉承创新开放的态度，支持和鼓励科学研究创新，对科学研究试验不设置严格限制，因此，小核酸药物行业不存在统一的监督管理规范，产品质量主要依靠生产企业自主检测，小核酸药物行业产品质量的监管难度加大在中低端产品领域，仍然有较大比例的产品依赖于进口渠道。此外，小核酸药物行业企业缺乏创新研发能力以及仿制能力，加重下游消费端对进口科研用检测试剂的依赖，不利于小核酸药物行业的发展行业发展建议（1）政府方面：政府应当制定行业生产标准，规范小核酸药物行业生产流程，并成立相关部门，对科研用小核酸药物行业的研发、生产、销售等各个环节进行监督，形成统一的监督管理体系，完善试剂流通环节的基础设施建设，重点加强冷链运输环节的基础设施升级，保证小核酸药物行业产品的质量，促进行业长期稳定的发展；（2）生产企业方面：小核酸药物行业生产企业应严格遵守行业生产规范，保证产品质量的稳定性。目前市场上已有多个本土小核酸药物行业企业加强生产质量的把控，对标优质、高端的进口产品，并凭借价格优势逐步替代进口。此外，小核酸药物行业企业紧跟行业研发潮流，加大创新研发力度，不断推出新产品，进一步扩大市场占有率，也是未来行业发展的重要趋势。提升产品质量全面增值服务多元化融资渠道单一的资金提供方角色仅能为小核酸药物行业企业提供“净利差”的盈利模式，小核酸药物行业同质化竞争日趋严重，利润空间不断被压缩，企业业务收入因此受影响，商业模式亟待转型除传统的小核酸药物行业需求外，设备管理、服务解决方案、贷款解决方案、结构化融资方案、专业咨询服务等方面多方位综合性的增值服务需求也逐步增强。中国本土小核酸药物行业龙头企业开始在定制型服务领域发力，巩固行业地位可持续公司债等创新产品，扩大非公开定向债务融资工具（PPN）、公司债等额度获取，形成了公司债、PPN、中期票据、短融、超短融资等多产品、多市场交替发行的新局面；企业获取各业态银行如国有银行、政策性银行、外资银行以及其他中资行的授信额度，确保了银行贷款资金来源的稳定性。小核酸药物行业企业在保证间接融资渠道通畅的同时，能够综合运用发债和资产证券化等方式促进自身融资渠道的多元化，降低对单一产品和市场的依赖程度，实现融资地域的分散化，从而降低资金成本，提升企业负债端的市场竞争力。以远东宏信为例，公司依据自身战略发展需求，坚持“资源全球化”战略，结合实时国内外金融环境，有效调整公司直接融资和间接融资的分布结构，在融资成本方面与同业相比优势突出。PART04小核酸药物格局与发展趋势竞争格局竞争格局1从全球上市的小核酸药物来看，截至目前，全球共有14款小核酸药物获批上市，重磅产品已出现，其中渤健与Ionis开发的Nusinersen是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，2021年Nusinersen全球销售额19.51亿美元，是目前销售额最高的小核酸药物；诺华与Alnylam开发的Inclisiran是一款长效降脂药，一年仅需注射两次，开启了小核酸药物应用于常见慢性病的新篇章。竞争格局2从中国临床在研管线来看，目前国内有14小核酸药物研发进入临床研究阶段。其中6款药物为为ASO药物，7款为基于RNAi的siRNA小核酸药物，1款为基于CRISPR/Cas9的sgRNA药物。这些在研药物多数来自于国外企业，国内的小核酸行业仍然处于发展初期阶段，但由于国内患者群体基数较大、市场发展空间大，未来伴随我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。行业发展趋势20192020202120