心血管药理-抗血栓药

抗血栓药

一、血栓形成的种类和机制

血栓:动脉血栓(白血栓）静脉血栓(红血栓）影响血栓形成的主要因素:1.血管壁改变:内皮细胞损伤,抗栓↓2.血液成分改变:血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成3.血流改变:

血流缓慢或停滞、漩涡形成BloodVesselInjuryIXIXaXIXIaXXaXIIXIIaTissueInjuryTissueFactor

VIIVIIa＋TFⅡⅡaFibrinogenFibrinmonomerFibrinpolymerⅤIIIa内源性凝血系统外源性凝血系统肝素抑制的

凝血因子维生素K拮

抗剂抑制的凝血因子第一步：凝血酶原激活物的形成第二步：凝血酶的形成纤维蛋白原转化为纤维蛋白二、血栓的溶解

纤溶酶原激活剂（t-PA,u-PA)

纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-1)

纤溶酶原纤溶酶

α2抗纤溶酶

纤维蛋白纤维蛋白降解

纤维蛋白溶解系统三、抗血栓药的分类抗凝血药

抗栓抗血小板药溶血栓药溶栓抗血栓药的作用部位组织因子血凝瀑布凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白血栓形成血小板聚集激活GPIIb/IIIa胶原TXA2ADPATⅢAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitorsHirudinArgatrobanXaHeparinLMWHThrombo-lytics(一)抗凝血药

Ⅰ.肝素类

肝素(heparin)

一种粘多糖硫酸酯，平均分子量

15kD。

特点:

1.抗凝血作用迅速、强大,使ATⅢ灭活Ⅱa

和Ⅹa的速率提高1000倍；体内体外均有效。

2.抗血栓形成对静脉血栓显著,与抗凝、抗血小板、影响血管内皮功能、降低血粘度有关。

3.其他：降血脂、抗炎、抗血管平滑肌增殖。

4.口服不吸收，常静脉或皮下给药。抗凝机制与AT-Ⅲ结合，灭活活凝血酶（（Ⅱa）及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、XIIIa。HeparinⅫXIIaXIaIXaXaⅦaⅪⅨⅩⅦ，ⅢⅩ+++++Prothrombin(ⅡⅡ)Thrombin(Ⅱa)FibrininsolubleFibrinsolublefibrinogen++XIIIXIIIa+FibrinclotMechanismofheparinThisreactionhappensinnormalphysiologicalstate,butit’sveryslowandweak.Inthepresenceofheparin(whichactsasancatalyst),itwillbeacceleratedbymorethan1,000times应用：1.血栓栓塞性性疾病：肺肺栓塞、深深部静脉血栓。主主要防止血血栓形成与与扩大。2.不稳定性心心绞痛、AMI二级预防3.心血管手术术或血液透透析时防体体外循环血栓形形成存在问题:1.抗凝效果个个体差异大大,剂量难掌握握2.需实验室监监测部分凝凝血激酶时时间（PTT）,防过量出血血。3.治疗指数小小4.不能口服5.作用不持久久不良反应:1.血小板减少少症5%，发生于用用肝素1～4ｄ者轻，７～～1０d者为免疫反反应（肝素素－PGF4－IgG复合物）。。可逆。2.出血过过量或与抗抗血小板药药并用时易易发3.骨质疏松、、过敏、偶偶见皮肤坏坏死。低分子量肝肝素(lowmolecularweightheparine,LMWH)常用药:依诺肝素(enoxaparin)洛吉肝素(logiparin)洛莫肝素(looparin)替地肝素(tedelparin)Lowmolecularweightheparin肝素与低分分子肝素主主要特征比比较特征肝肝素LMWH单糖数40~5013~22分子量（kDa）5~304~7平均（kDa）155生物利用度度(iH)15%~20%95%活性抗FⅡa++++++抗FⅩa+++++++++抗FⅩa/抗FⅡa12~4活化纤溶作作用++++致血小板减减少++++出血+++被鱼精蛋白白中和+++应用:同肝素,可用于肝素素禁忌者。。优点：1.抗栓作用强强于抗凝作作用，出血血少。2.剂量易掌握握,一般不需监监测抗凝活活性。3.作用时间长长,sc每日1～2次4.促tPA释放，增强强纤溶作用用3.安全性较高高,血小板减少少症发生率率低。Ⅱ.维生素K拮抗剂华法林(warfarin)、醋硝香豆素素(acenocoumarol)、双香豆素(dicoumarol)抗凝机理:竞争性抑制制VitK依赖性凝血血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成成。作用特点:(1)口服生物利利用度高，，仅体内有有效(2)生效慢(2～7d),维持久。(3)用于血栓栓栓塞病可做做维持治疗疗Ⅲ.凝血酶直接接抑制剂水蛭素(hirudin)作用:(1)为凝血酶特特异性抑制制剂,与凝血酶1:1结合,灭活之。(2)抑制血小板板聚集，抗抗血栓强。。用于各种种血栓性性疾病重组水蛭蛭素(recombinanthirudin)水蛭肽(hirulog)阿加曲班班(argatroban)合成的凝凝血酶直直接抑制制剂,高亲合力力与凝血酶酶催化部部位结合合,抑制其活活性。抑制结合合的凝血血酶能力力较LMWH高1000倍。生效迅速速，由肝肝清除，，不影响响肾功能能。与阿司匹匹林合用用治疗急急性脑血血栓、外周动脉脉闭塞症症、PTCA、AMI。达比加群群酯（dabigatranetexilate）合成的非非肽类直直接凝血血酶抑制制剂。口服经胃胃肠道吸吸收，转转化为有有抗凝活活性的dabigatran，结合于于凝血酶酶的纤维蛋白特特异结合合位点，，阻止纤纤维蛋白白原裂解为纤纤维蛋白白。药动学Tmax约2h,t1/28h,多次给药药3天达Css，主要经经肾排泄泄，CYP影响小，，PPBR35%，不宜与与其他药药物产生生相互作用。应用预防髋关关节或膝膝关节置置换术后后静脉血栓形成成，疗效效与依诺诺肝素相相似。直接凝血血酶抑制制剂的优优点(1)抗凝不需需ATⅢ,可用于缺缺乏ATⅢ又需抗凝治疗疗者。(2)不影响内内皮细胞胞功能,不致血小小板↓,血小板减减少者抗抗凝可用用。(3)对与纤维维蛋白(或血块)结合的凝凝血酶也有有抑制作作用,抗栓强而而持久。。(4)抗凝弱于于肝素,出血的不不良反应应少。(5)监测手段段简便,可测凝血血酶时间间进行活性性监测。。(6)药物间相互作用用少(7)sc、im生物利用用度高,吸收完全全,维持长。。可口服服者用药药方便。。Ⅳ.选择性FⅩa抑制剂利伐沙班班（rivaroxaban)FⅩa活性位位点的的选择择性抑抑制剂剂。直接、、可逆逆、竞竞争性性抑制制FⅩa而阻止血栓形形成。。抑制FⅩa活性的的作用用与血血浓度度相关关性高。。给药药后3h左右达达最大大抑制制效果果。BloodVesselInjuryIXIXaXIXIaXXaXIIXIIaTissueInjuryTissueFactorVIIVIIa＋TFⅡⅡaFibrinogenFibrinmonomerFibrinpolymer内源性性凝血血系统统外源性性凝血血系统统FⅩa抑制剂剂药动学学口服吸吸收快快，生生物利利用度度达60%~80%。PPBR90%，用药后后2.5~4h达Cmax，餐后后给药Cmax更高，，且AUC更大。空腹：：808ug/h，餐后后1107ug/h。消除除半衰衰期7h，多剂量给给药无无明显显蓄积积。30%以原形形由尿尿中排排出，，主要要经CYP3A4代谢。口服用药，有有剂量依赖赖性。5mg可抑制20%的FⅩa活性，60~80mg时其抑制率升至60%~75%，作用可持续续8~12h。用于成人人全髋或或全膝关关节置换换术后预防静静脉血栓栓形成。。出血的不不良反应应低。开发中的的口服FⅩa抑制剂ApixabanEribaxabanBetrixabanLY517717YM150(二)抗血小板板药作用：抑制血小小板粘附附、聚集集和释放放，阻抑血栓形形成。（1）抑制血血小板花花生四烯烯酸代谢谢的药物物（2）增加血血小板内内cAMP的药物（3）抑制ADP活化血小小板的药药物（4）血小板板膜糖蛋蛋白Ⅱb/ⅢⅢa受体阻断断药按作用机机制分四四类：：Ⅰ.抑制血小小板花生生四烯酸酸代谢的药药物PlateletmetabolismprocessmembranephospholipidPLA2AACOXendoperoxideTXA2TXA2synthetasePGI2PGI2synthetaseAC+-ATPcAMP5’-AMPPDEADP-Aspirin-Dipyridamole-Ridogrel-PGI2+环氧酶（（COX）抑制剂剂阿司匹林林(Aspirin,Asp)作用:1.抗血小板板作用：：机制:小剂量抑抑制血小小板中COX-1，↓TXA2生成。血小板不不能合成成COX，Asp对其抑制制作用可可持续5～7d。而对EC的COX的抑制作作用仅1～1.5d。2.防治AS性心脑血血管病：：作用(1)抗血小板聚聚集(2)抗血栓形成成(3)改善受损血血管EC功能：↑Ach的扩血管作用用(4)保护LDL免被氧化应用:防治冠心病病和缺血性性脑血管病病。不仅在抗栓栓疗法中居居重要地位位,亦是AMI溶栓治疗中中必不可少少的辅助药物。1．慢性稳定定性心绞痛痛：瑞典SAPAT研究2000名稳定性心心绞痛患者者服Asp75mg/d，发生AMI和猝死较对对照组↓34%。2．不稳定性性心绞痛：：5项临床研究究，总人数数3000余名，服Asp75mg/d～130mg/d，3个月或1年，AMI发生率和猝猝死率约↓↓50%。Asp对不稳定心心绞痛的疗疗效显著优优于肝素，，两药并用用优于Asp单用。3．AMI（1）治疗Asp为AMI溶栓治疗的的常规辅助助药。ISIS-2试验（17000例），Asp162.5mg/d服1个月，能显显著降低血血管性死亡亡率，未增增加重度出血血并发症。。单用链激激酶可降低低血管性死亡率25%，并用Asp则降低42%。另对32个临床试验验的分析，，Asp显著降低冠脉再闭塞塞率和缺血血性事件的的再发生率率。（2）二级预防防①70000名心血管高高危患者用用Asp治疗，非致死性心心梗的危险险性↓1/3，血管性死死亡危险性↓1/6。Asp与双嘧达莫莫并用，疗疗效↑。②20000名有MI病史者经Asp治疗2年，血管性事件的的危险性↓↓。③46000名有MI病史者，在在用ASP基础上加用氯吡格格雷，心梗梗死亡率↓↓。（3）一级预防防①40～84岁健康男性性22000人，服Asp（325mg/d，隔日一次次）5年预防AMI试验结果：：Asp非常显著↓↓50岁以上人MI发生的危险险性，但死死亡率未降降低。②5项一级预防防研究的荟荟萃分析结结果显示,小剂量阿司司匹林使首首次心肌梗梗死发生率率降低32%。③2005年发表的女女性健康研研究(WHS)显示,小剂量阿司司匹林使健健康女性首首次缺血性性卒中发生生率下降24%,老年女性心心肌梗死和和卒中发生生率下降34%和30%。小剂量阿司司匹林能显显著降低心心血管疾病病高危患者者心肌梗死死的发病危危险,可用于冠心心病高危患患者的一级级预防。老年人若存存在明确的的心脏危险险因子，可可在医生指指导下长期期服用。4．缺血性脑脑卒中和短短暂性脑缺缺血发作（1）急性期治治疗IST、CAST试验证实，，Asp可显著↓脑脑卒中患者者再次发生生脑血管意意外，以及及以死亡和和非致死性性脑卒中为为综合终点点的危险性性，并不↑↑出血性脑脑卒中的危危险性。（2）二级预防防脑卒中或短短暂性脑缺缺血发作者者长期服Asp可↓脑卒中中再发生的的危险性，，非致死性性脑卒中和血管性性事件亦↓↓。小剂量Asp与双嘧达莫莫合用，疗疗效↑。（3）一级预防防妇女健康研研究：隔日日服Asp100mg，缺血性脑卒中明显显↓（尤其其65岁以上）。。对于5年冠心病风风险≥10%的人群,每预防1例心脑血管管事件的花花费分别为为:阿司匹林3500英镑基本降压治治疗(苄氟噻嗪+阿替洛尔)12500英镑强化降压治治疗(苄氟噻嗪+阿替洛尔+依那普利)18300英镑辛伐他汀61400英镑氯吡格雷60000英镑2003年Marshall阿司匹林是是拥有最多多的循证医医学证据、、最广的适适应证和最最佳成本效效益比的抗抗血小板药药物。《新英格兰医医学杂志》述评：“阿司匹林在在防治心脑脑血管疾病病的抗血小小板治疗中中处于基石石(cornerstone)地位”。5．血管手术术后维持血血管通畅冠脉搭搭桥术术后12h内服Asp100mg/d，连服服1年。PTCA术后24h开始服服Asp100mg/d，连服服1年以上上。临床应应用剂剂量：：AMI150～300mg预防心心脑血血管病病75mg～150mg/d禁忌证证：哮喘、、胃溃溃疡、、胃肠肠道出出血、、血友友病、视视网膜膜出血血及CHF。阿司匹匹林抵抵抗服用阿阿司匹匹林的的过程程中发发生心心脑血血管事事件,或者血血小板板功能能检测测发现现血小小板聚聚集功功能未未达到相相应的的抑制制状态态。主要原原因；；剂量不不足或或患者者依从从性差差（制制剂质质量、生生物利利用度度，自自行减减少剂剂量或或不能能坚持持长期服用用）。。其他原原因:ADP等诱导导血小小板聚聚集途途径；；环氧氧酶-2的作用用；合合并应应用其其他非非类固固醇类类抗炎炎药；；花生四四烯酸酸代谢谢酶的的多态态性和和吸烟等。规范使使用阿阿司匹匹林(1)选择合合适人人群:阿司匹匹林适适应证证为冠冠心病病中高高危人人群的的一级级预防防及血血栓性性事件件的二二级预预防。。对于于非血血栓性性血管管事件件(心内膜膜赘生生物等等)无治疗疗作用用。(2)使用最最佳剂剂量:长期使使用的的最佳佳剂量量为每每日100mg,剂量小小于75mg/日则疗疗效不不确定定。(3)坚持长长期使使用:要选用用高质质量的的肠溶溶剂型型,减少不不良反反应,提高患患者依依从性性。TXA2合成酶酶抑制制剂达唑氧氧苯（（dazoxiben）作用：：选择性性抑制制TXA2合成酶酶，TXA2合成↓↓，PG内过氧氧化物物及PGI2生成增增加。。特点：：对AA诱导的的血小小板聚聚集作作用弱弱。对心绞绞痛等等的疗疗效弱弱于Asp。利多格格雷（（ridogrel）抑制TXA2合成酶酶阻断TXA2受体体作为为溶溶栓栓辅辅助助药药，，不不优优于于Asp。Ⅱ.增加加血血小小板板内内cAMP的药药物物特点点：：抗Pt作用用强强，，抑抑制制多多种种诱诱导导剂剂引引起起的的Pt聚集集和和释释放放。。尚尚可可抑抑制制Pt激活活初初期期的的变变形形和和Pt的粘粘附附性性。。依前前列列醇醇钠钠（（前前列列环环素素，，prostacyclin）作用用：：是活活性性最最强强的的Pt聚集集内内源源性性抑抑制制物物，，并抗抗血血栓栓形形成成及及扩扩血血管管（（A）。。作用用快快、、短短（（5min）。。机制制：：与Pt膜特特异异受受体体相相互互作作用用，，激激活活AC，促进进cAMP生成成。。应用用：：1.体外外循循环环防防微微血血栓栓形形成成和和出出血血倾倾向向。。2.气雾雾吸吸入入法法治治疗疗肺肺动动脉脉高高压压。。不良良反反应应：：低血血压压。。双嘧嘧达达莫莫(dipyridamole,潘生生丁丁)作用用:1.抑制制Pt粘附附于于受受损损血血管管壁壁,优于于Asp2.高剂剂量量增增加加cAMP,↓↓Pt内Ca2+而抗抗Pt聚集集,弱于于Asp3.体内内抗抗血血栓栓作作用用强强4.扩张冠脉脉机制:1.抑制PDE,↑cAMP2.抑制腺苷苷再摄取取,↑腺苷活性性。腺苷可激激活AC,↑↑cAMP3.↑↑内源性PGI2活性应用:1.人工心瓣瓣膜与与Asp或华法林林合用防防血栓栓塞塞。2.周围血管管病与与Asp联用疗效效高于单单用Asp。3.不能耐受受Asp的患者。。4.脑卒中和和短暂性性脑缺血血发作。。Ⅲ.抑制ADP活化Pt的药物噻氯匹定定(ticlopidine)作用:1.强效抗Pt聚集,生效慢(48～72h生效,5～6d达高峰),持续长(停药后维维持数天天)。2.抗血栓形形成机制:抑制Pt膜ADP受体,抑制ADP诱导的GPⅡbⅢa受体活化而抑抑制血小小板聚集集。应用:血栓栓塞塞性心脑脑血管病病二级预预防,可↓脑卒中和和MI发生。起起效慢(250mg,Bid,2～4d生效,8～11d作用最强强,14～21d血浓度稳定定)。不宜用用于AMI溶栓前。。不良反应应:粒细胞减减少(2.4%),血小板减减少性紫紫癜(0.02%)等。氯吡格雷雷(clopidogrel)特点:1.抗血小板板作用强强于噻氯氯匹定2.保护血管管内膜、、增强tPA的溶栓作作用3.降低血液液粘稠度度和纤维维蛋白原原水平4.生效快(2h,3～7d达峰值)5.安全性高高。无粒粒细胞减减少、消消化道出血的不不良反应应少。Ⅳ血小板膜膜糖蛋白白Ⅱb/ⅢⅢa受体阻断断药GPⅡb/Ⅲa单克隆抗抗体阿伯西马马(abciximab)作用:竞争性、、特异性性阻断纤纤维蛋白白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合合而抗血血小板聚聚集。0.2mg/kg,80%Ⅱb/Ⅲa受体被阻阻断。抗血栓作作用强于于Asp和肝素。。应用:PTCA辅助药预预防防急性缺缺血性并并发症AMI预防冠脉脉血栓再再形成不良反应应:出血(14%),血小板减减少症(5.2%)。依替巴肽肽（Eptifibatide）结构中含含KGD三肽,与GPⅡb/Ⅲa受体高特特异性结结合。抗抗Pt聚集强、、快(5min达峰值)、短(停滴后2～４ｈ恢恢复)。应用：1.PTCA辅助用药药6400例大规模模临床研研究,↓死亡率和和AMI发生率。。2.AMI溶栓辅助助用药增增加加冠脉流流量,改善ST段抬高。。3.不稳定心心绞痛与与Asp、肝素并并用。>10900例临床研研究,心脏缺血血危险率率显著降低。。(三)溶血栓药药为内源性性或外源源性纤溶溶酶原激激活剂,直接或间间接激活活纤溶酶酶原转化化为纤溶溶酶,降解血栓栓中的纤纤维蛋白白,使血栓溶溶解。溶血栓药药纤溶酶原原纤纤溶酶酶纤维蛋白白纤纤维蛋蛋白降解解溶血栓药药的作用用环节链激酶(streptokinase,SK)作用:间接激活活纤溶酶酶原SK-纤溶酶原原纤溶酶原原纤纤溶酶特点