无菌药品附录的灭菌要求课件

DH2011-04-03WX无菌药品附录对灭菌设备和

灌装设备要求灭菌参数、蒸汽质量指标与灭菌效果的相关性主要内容新版GMP2010对蒸汽的要求企业的期望和要求Q&A参考资料新版相关条款通则要求第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。附录第二十九条第29条无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。

空气阻断功能=AirbreakWHO原文：4.24Drainsshouldbeofadequatesizeandshouldbeprovidedwithanairbreakorasuitabledevicetopreventback-siphonage,whenappropriate.Drains不是水池，而是设备的排水管。水池不需要空气阻断功能。改进方向的建议已灭菌品和未灭菌品的有效隔离，要求提高灭菌车的安全性。干热灭菌柜的HEPA过滤器，应当考虑如何用PAO进行检漏。灭菌程序的编写，要有可靠的可追溯性。如洁净区安装灭菌柜，如何排水、汽？对蒸汽质量的测试？粉液双式袋如何防止微生物污染？单层传输！提高无菌粉分装的准确性和无菌安全性SensorsforspecialpurposesGeneralsensors温度探头的亮点八线制探头的应用，可将控制与记录分开，减少误差，方便应用在新版GMP要求：用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头分别设置。Pentronic双芯八线制温度传感器正符合此新版法规要求。国内代理：嘉华特防止混淆的安全措施封签品名批号瓶数日期封签品名批号瓶数日期灭菌包装1、用链将灭菌车封好，加封签，有封签号2、确认产品灭菌3、化学指示带一式二份：进灭菌记录及随产品进包装记录4、包装区复核封签完好，开始灯检操作WHOSterilizationbymoistheat6.4湿热灭菌法…仅适用于水浸润性材料或水溶液。…程序控制系统应独立于温度记录仪表，并配置独立的温度显示器。灭菌过程中，温度显示器的读数应与灭菌曲线记录对照。…腔室底部装有排水口的灭菌柜，有必要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌程序中含抽真空，则应定期对腔室进行检漏试验。水的三相曲线···固体/冰液体/水蒸汽压力（大气压）温度℃100℃121℃123蒸发吸热冷凝放热在2个大气压下，水沸点为121℃在1个大气压下，水沸点为100℃对热焓图的解释水加热时，水温升高，直至达到给定压力（hf）下的沸点达到沸点时，水沸腾变成蒸汽，所耗能量称蒸发潜热/LatentheatofEvaporation，沸腾时，温度保持不变，输入的能量“贮存”于蒸汽中，加大能量，只能加大生成蒸汽的速率。

121℃下将水转化成蒸汽所需的能量，是将水加热至沸点的5倍多。

在B点，水为100%；C点蒸汽达到了100%--此蒸汽称为干蒸汽。在本文中，饱和是指沸点(饱和温度/saturationtemperature)，并不是指干燥状态。如果没有水汽而继续加热，蒸汽就成为过热。再加100j/g的能量，约过热50℃。x表示50%的水变为蒸汽，即得50%蒸汽与水的混合物。已知压力和蒸汽量，即可算出蒸汽样品的drynessfraction-蒸汽干度。如将蒸汽从高压降至低压，能量水平不变。如蒸汽开始含有大量的水分，压力下降时，蒸汽干度↑。如蒸汽已或接近干饱和蒸汽，则可能出现过热蒸汽。温度℃020406080100120140160-20121卡/g2,707焦耳/g水2,707-508=2,199J能量2个大气压下水的加热曲线每升1℃，需要1卡50%水-蒸汽混合物饱和蒸汽过热蒸汽干燥度=1.0潜热=540卡/g····每升高1℃，约需20卡/g干燥度=0潜热=0

本表水-蒸汽均取1g计过热蒸汽降低1℃，只能放出1.5千焦尔/摩尔的能量，但饱和蒸汽相变要放出39.6千焦尔/摩尔的热量，是过热蒸汽下降1℃的26.4倍。如过热蒸汽为145℃，进入系系统并没发生相变，而一般的干热灭菌却在170℃以上，可以肯定，此时的蒸汽是达不到干热/湿热灭菌灭菌要求的。标准灭菌程序相关曲线灭菌不同阶段能量转移阶段过程描述占总能量的%过热蒸汽放热以1g水/蒸汽计算设过热蒸汽为124℃，下降到121℃放出能量=20*（124-121）=60卡60÷606=10%蒸汽相变121℃的蒸汽全部变成冷凝水，放出热量为：2199÷4.1868=525（卡）525÷606=87%冷凝水从121℃下降到100℃=21卡100℃以下因灭菌率L太低，不予考虑21÷606=3%全过程能量60卡+525卡+21卡=606卡（1克）结论蒸汽灭菌，近90%能量来自蒸汽潜热切不可忽视蒸汽相变的巨大作用注：124℃通常为蒸汽温度上限SteamTests

蒸汽质量EuropeanStandardEN285：

1996欧洲标准EN285：1996

“DrySaturatedSteam”干饱和蒸气标准：不凝性气体

Non-condensablegases<3.5%v/v干燥值Drynessvalue>0.9；>0.95(金属负载)过热检测SuperheatTest<25℃不同质量的蒸汽蒸汽质量描述在灭菌中应用示例说明工业蒸汽所有蒸汽使用点，不适用于灭菌直接与注射剂产品接触的工器具及设备部件密封系统已验证的液体产品；与产品不接触的口罩、工作服、实验室灭菌柜等纯蒸汽蒸汽的冷凝水符合注射用水标准与注射剂产品接触的过滤器、工器具、灌装部件、软管、密封系统尚没经验证的液体产品。环氧乙烷灭柜的蒸汽加湿、升温；工业蒸汽常见添加剂名称用途亚硫酸盐或肼用于去除由锅炉原水带入的氧。多数锅炉系统，即使是那些带脱氧器的锅炉系统，都会加入亚硫酸盐、肼或其他去氧剂，以去除可溶性氧并减少对锅炉系统的腐蚀。防垢剂防止硬水在锅炉系统中形成垢渍。防腐蚀化合物可以加入的其他化学品，如通过控制水的pH值来减少腐蚀。法规要求的检查项目从灭菌角度考虑但药典没有收载的纯蒸汽特性包括：微量不冷凝气体过热相干燥度这些特性对于灭菌工艺十分重要。因为蒸汽过热、干燥度影响相变，即影响灭菌的效果；不冷凝气体则阻碍热传递，以另一种形式影响灭菌效果。过热Q：根据HTM2010第3部分给出的方法，过热值不超过25℃

不理解，“过热值”是一个温度值吗？A：温度太高了，影响蒸汽冷凝-相变，大量的潜热不能及时放出并影响灭菌效果，局部出现“干热灭菌”。干燥值干燥度是检测蒸汽中携带液相水的总量。例如，一个干燥值为95%的蒸汽，其释放的潜热量约为饱和蒸汽的95%。换言之，除了引起被灭菌品过湿外，灭菌能力也有所下降。干燥度值可以通过检测加以确定，所得的数值多为近似值。根据HTM2010第3部分规定的方法，干燥值不低于0.9（或装载物为金属时，不低于0.95）

冷凝水和不可冷凝气体的影响冷凝水与蒸汽有相同的温度，但是阻碍热传导润湿/阻塞过滤器不凝集气体与冷凝过程中释放的蒸汽相混合阻碍热传导

蒸汽薄层空气冷凝水不锈钢表面热传导水和空气对灭菌的影响需要考虑灭菌过程中，水对灭菌效果的影响导热系数定义：1m厚材料，两侧表面的温差为1度(K,℃)，在1小时内，通过1平方米面积传递的热量，单位为瓦/米•度(W/m•K，此处为K可用℃代替)材料导热系数导热效果比较绝热性比较铜0.96500mm~2m铁0.20104mm~41cm水0.0021mm~4mm空气0.0000490.0254mm0.1mmEN285的关键参数平衡时间，即热穿透点热电偶与达到腔室温度所需的时间对于腔室＜800L的设备而言，平衡时间应＜15秒；对于更大的腔室而言，则应＜30秒。

如果平衡时间超标，则说明：空气排除不净，或蒸汽穿透不够，或不凝性气体过多多孔装载的确认要求温度检测-最大和最小负载温度平衡时间：15秒；腔室≥800L：30秒在保温阶段装载中心和腔室排放口温度：适宜的灭菌温度：121℃-124℃之间温度波动值：不超过±1℃不同装载间的温差：不超过

±2℃指示和记录的温度与腔室排放点温差：≤1℃指示及记录的压力与测试的腔室压差在0.05barRef:Sterilization-Steamsterilizers-DINEN2852008-06-1439371

Leakratetest

泄漏率检测AirDetector空气探测器空气探测器用于检测当灭菌腔室中在排除空气或引入蒸汽过程中空气残留量或引入非凝性气体时，导致标准检测温度和平衡时间起始状态下腔室的温度超过2K的检测结果不一致。应每周进行建议限度不超过每分钟1.3mbarTestPacks

检测盒BowieDick,LantorcubeandBrown’stestpacks布维-狄克检测盒(BowieDick),Lantorcube和布朗检测盒(Brown’stest)在初始和常规检测中起着重要作用。这类检测是非常重要的诊断方法，能尽早作出失效警告。它们并不能代替对装载的温度测试。这些测试盒也许能合格，但装载方式和条件可导致灭菌不合格的结果。布维-狄克检测盒

ISO11140-5:2007卫生保健品的灭菌化学指示剂，检查残留空气影响蒸汽穿透的效果，但不能替代物理测试及生物指示剂蒸汽干燥测定法原理：测定蒸汽样品中的能量。已知蒸汽的压力，将已知量蒸汽通入已知量冷水，测试水温的升高值，然后计算。D=蒸汽干燥值，T1=水终点温度；T0=水起始温度，C=水的比热；Mw=起始水量A=瓶的比热；Ts=蒸汽平均温度；L=蒸汽潜热；Mc=冷凝水质量蒸汽及其类型设备蒸汽PlantSteam由锅炉生产通常含有锅炉添加物不作进一步处理且无化学及生物学质量要求的蒸汽。工厂蒸汽，民用蒸汽，工业蒸汽]工艺蒸汽ProcessSteam工艺蒸汽与工业蒸汽相类似，不同点在于工艺蒸汽采用受控的水源中无挥发性填加物（胺或肼）。工艺蒸汽可适用于容器灌封后液体产品的湿热灭菌。纯蒸汽/清洁蒸汽PureSteam其冷凝水符合美国药典“注射用水”（WFI）专论要求的蒸汽。主要蒸汽类型及应用HTM（HealthTechnicalMemorandom）-2031蒸汽质量的分类蒸汽质量描述在灭菌中应用示例说明工业蒸汽所有蒸汽使用点，不适用于灭菌直接与注射剂产品接触的工器具及设备部件密封系统已验证的液体产品；与产品不接触的口罩、工作服、实验室灭菌柜等纯蒸汽蒸汽的冷凝水符合注射用水标准与注射剂产品接触的过滤器、工器具、灌装部件、软管、密封系统尚没经验证的液体产品，环氧乙烷灭柜的蒸汽加湿、升温；Equipmentsterilizer适用对象

设备部件•织物/工作服等•胶塞•工器具•污染废弃