许庆锐-糖盐水类注射液变更技术要求

糖盐水类注射液

变更技术要求2012年11月广州广东省食品药品监督管理局审评认证中心许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第1页!

？什么是糖盐水类注射液

？会涉及哪些变更？该怎么做

-相关法规文件

-国内的基本情况

-审评的基本思路与要点2许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第2页!主要内容糖盐水的定义及涉及的补充申请（国家局审批）涉及的相关法规文件现阶段糖盐水审评的基本情况糖盐水的审评基本思路与要点常见问题分析及建议审评报告的讲解许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第3页!涉及的相关法规文件《药品注册管理办法》局第28号令《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）《关于启用糖盐水类注射液审评模版的事宜》（CDE电子刊物628模板）《糖盐水品种近期处理原则（修订稿）》（CDE2012年5月28日最新）许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第4页!现阶段糖盐水审评的基本情况灭菌注射用水有783个，葡萄糖注射液有3953个，葡萄糖氯化钠注射液有1147个，氯化钠注射液有5073个许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第5页!现阶段糖盐水审评的基本情况2011年10月至2012年8月不批准合计273个

品种类别变更药品规格

改变影响药品质量的生产工艺

变更直接接触药品的包装材料或者容器

合计氯化钠注射液

18153366葡萄糖注射液

92781123葡萄糖氯化钠注射液

6155778灭菌注射用水

3306合计3660177273许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第6页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格

国家局2004年7月26日发布的《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》(食药监注函(2004)91号)①装量规格：大输液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，水针一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格；500ml以上规格，应为收入中国药典或已上市的规格；若为从未上市的新装量规格，应提供合理依据，否则不予批准。②浓度规格：应为收入中国药典或已上市的浓度规格；若为从未上市的新浓度规格，应提供合理依据，否则不予批准。许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第7页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）处方描述

①葡萄糖注射液：本品处方由葡萄糖和注射用水组成，pH调节剂盐酸和/或氢氧化钠以及活性炭等工艺中使用的辅料也应列入处方。还可能会做充氮处理，氮气也可列入处方中。②除去上述情况外，如果添加其他辅料，不予认可。许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第8页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）生产工艺-灭菌工艺①生产工艺的描述应详细具体，应包括工艺步骤的概括介绍、生产流程图、生产设备信息、关键工艺及参数。②应包含活性炭吸附热原的操作步骤，活性炭用量应有研究资料支持，且应在常规用量之内。③本品的灭菌工艺的F0应不小于8；

残存概率法(8≤F0<12)的灭菌工艺，应提供对微生物负荷进行监测等的工艺研究资料；

过度杀灭的灭菌工艺，可不要求对微生物负荷进行监测。④如果存在过量投料，应有合理依据。⑤批生产记录中的工艺流程应与申报的工艺流程一致。许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第9页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）生产工艺-残存概率法（8≤F0＜12）

关键的工艺风险控制点：1、灭菌前微生物污染水平的监测：每100ml药液中污染菌不超过100CFU。污染菌的耐热性不影响规定的无菌保证水平。2、提供滤液至灭菌前的最长放置时间、滤膜或滤芯的使用期限和完整性的检查情况等资料。灭菌工艺验证：1、提供了灭菌工艺验证研究资料并且符合条件的，审评认可。1）热分布；2）热穿透；3）微生物挑战试验：若热穿透试验证明不同位置的产品间、不同装载量间、不同装量规格间的热穿透特性有显著差别，应至少选择灭菌F0值最低的位置、装载量和装载规格（即最差条件）进行微生物挑战试验。

2、对于变更灭菌工艺、更换不同灭菌原理的灭菌柜、改变灭菌车装载方式等可能影响产品无菌保证水平的工艺变更，要求同上。其他工艺变更，无需提供灭菌工艺验证资料。许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第10页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）制剂的质量研究和质量标准①不低于现行版中国药典的要求，如果按中国药典2005年版进行检验，缺少渗透压摩尔浓度检查，在省所复核时按中国药典2010年版检验合格的情况下，一般也予以认可。②本品执行现行的中国药典标准，原则上不给于注册标准。③相同的三批样品，企业自检结果如果与省所检验结果存在显著差异，无合理依据情况下一般不予以认可。许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第11页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）原辅料的质量控制①合法来源证明文件应包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。②辅料的信息应全面，供备案。许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第12页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）直接接触药品的包装

①直接接触药品的容器密封系统和包装组件应提供所有的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件及标准。②相容性研究：如果所有包装组件已用于已上市同品种，一般不再要求进行。③对于以玻璃输液瓶、胶塞作为包材的品种，应容器密封性研究，通常在稳定性研究中一并考察，样品需倒置，考察方法通常有微生物挑战法和溶液染色法。④对于某种包装组件有多家供应商的情况，应针对每一种组合提供相关的合法来源证明性文件和研究资料。

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（以葡萄糖注射液变更为例）稳定性

①本品稳定性研究应包括加速试验和长期试验，一般不要求进行影响因素试验。②考察指标需全面，一般需包括性状、pH值、可见异物、5-羟甲基糠醛、无菌、含量，无菌可在试验的始末点考察，对于半透性包材，还应考察失水率。③对于半透性包装材料，例如三层共挤输液用袋等，加速试验和长期试验的相对湿度有别于一般情况，需重点关注，应符合中国药典的规定。④加速试验和长期试验的时间应不少于6个月，否则不予批准。如果各项考察指标在放置期间无明显变化，有效期可根据长期试验的实际时间而确定，一般不超过24个月。⑤贮藏条件一般为密闭保存。

许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第14页!常见问题分析及建议灭菌工艺资料不符合要求，主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全。①申报资料中缺少灭菌前微生物污染水平测定、热穿透试验和微生物挑战试验研究资料中一项或者多项验证资料而未通过有120个品种，占不批准总数的44.0%（详见下图），其中因灭菌前微生物污染水平测定资料中缺少耐热菌的测定而不通过占50%。②灭菌工艺不符合《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号，以下简称7号文）而未通过的品种有15个，占不批准总数的5.5%，如氯化钠注射液未采用过度杀灭法灭菌工艺。许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第15页!常见问题分析及建议灭菌工艺资料不符合要求，主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全。①明确采用灭菌工艺及验证是否符合7号文的要求。②明确是否要求免除灭菌工艺验证，如需免除，必须满足以下条件：免除灭菌工艺验证的品种与已验证品种的药液性质基本一致、灭菌工艺相同或更苛刻、同一生产线、相同规格（包括包装规格）、相同包材、灭菌车装载方式保持一致；如不免除，应通过工艺验证确定采用灭菌工艺是否符合要求。③对于采用残存概率法的品种应提供灭菌前微生物污染水平测定（包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定）、热分布试验、热穿透试验和微生物挑战试验研究资料；对于采用过度杀灭法的品种，应提供热分布试验、热穿透试验研究资料，可不进行微生物挑战试验。许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第16页!常见问题分析及建议直接接触药品包材为半透性容器的品种，稳定性试验的相对湿度条件不符合《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》和中国药典2010年版二部的要求。

中国药典2010年版实施前，36个品种因加速试验相对湿度不符合要求未通过

中国药典2010年实施后，72个品种因其长期试验相对湿度不符合要求未通过许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第17页!常见问题分析及建议申报品种的规格不符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的要求。

由于规格不符合要求而未通过的品种共有30个，其主要原因为：①申请品种规格或申请增加规格为非常规规格，如：氯化钠注射液150ml:1.35g、200ml：1.8g、300ml：2.7g等。②申请品种规格或申请增加规格不符合药品用法用量的要求，91号文中的相关要求及临床用药需要。许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第18页!糖盐水的定义及涉及的补充申请1、糖盐水类注射液主要包括灭菌注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液和氯化钠注射液这四类品种。2、涉及的变更事项有（国家局审批）：变更药品规格改变影响药品质量的生产工艺变更直接接触药品的包装材料或者容器许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第19页!现阶段糖盐水审评的基本情况已批准上市的化学药共计约12.2万个批准文号糖盐水类注射液品种数量约占10%许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第20页!现阶段糖盐水审评的基本情况2011年10月至2012年8月审评了729个糖盐水类注射液补充申请许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第21页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格处方描述

生产工艺制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制直接接触药品的包装

稳定性

许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第22页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格处方描述

生产工艺制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制直接接触药品的包装

稳定性

许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第23页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格处方描述

生产工艺制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制直接接触药品的包装

稳定性

许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第24页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）生产工艺-过度杀灭法（F0≥12）

1、提供了灭菌工艺验证研究资料并且符合条件的，审评认可。1）热分布：应提供空载热分布和满载热分布的试验报告。在进行满载热分布时，采用其他水溶液代替实际产品是可以接受的。试验包括多个规格时，可采用括号法以合理减少试验次数。2）热穿透：应提供最大和最小装载条件下的热穿透试验。

多种装量规格的产品，应至少分别进行最小和最大装量规格产品的热穿透试验。如果使用其他产品热穿透试验资料支持此次申请，那么该产品与此次申请产品相比应满足以下条件：药液性质基本一致、灭菌工艺与已验证品种相同或更苛刻、同一生产线、相同规格（包括包装规格）、相同包材、灭菌车装载方式保持一致，以证明它们之间没有热穿透差异。2、未提供任何灭菌工艺验证研究资料或提供的热分布和热穿透研究资料不符合条件的，审评不予认可。许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第25页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格处方描述

生产工艺制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制直接接触药品的包装

稳定性

许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第26页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格处方描述

生产工艺制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制直接接触药品的包装

稳定性

许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第27页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格处方描述

生产工艺制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制直接接触药品的包装

稳定性

许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第28页!糖盐水的审评基本思路与要点

（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格处方描述

生产工艺制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制直接接触药品的包装

稳定性

许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第29页!常见问题分析及建议灭菌工艺资料不符合要求，主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全。直接接触药品包材为半透性容器的品种，稳定性试验的相对湿度条件不符合《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》和中国药典2010年版二部的要求。

申报品种的规格不符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的要求。

许庆锐--糖盐水类注射液变更技术要求共34页，您现在浏览的是第30页!常见问题分析及建议灭菌工艺资料不符合要求，主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全。申报资料中缺少一项或者多项验证资料而未通过情况分析：a）有申请人理解只要生产工艺未发生变更，那么申报资料中就不需要描述灭菌工艺和提供灭菌工艺验证资料；b）申报