未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳

未来GMP对无菌制剂的要求吴军2010.11深圳1未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第1页!目录：部分：无菌生产现状分析第二部分：未来GMP修订的思路第三部分：GMP对无菌生产难点的关键点理解第四部分：GMP(征求意见稿）对制药企业的影响与对策2未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第2页!部分：无菌生产现状分析3未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第3页!USP注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%4未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第4页!

无菌操作中的污染

活性污染种类源头污染控制的监测（FDAEU/PIC）常规设施设计用高效过滤空气来清洗非活性的污染（粒子）主要源于设备，衣物，水和外部空气5未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第5页!厂房/房间人员无菌工艺生产线工艺人流物流布局HVAC/公用工程*日常无菌保证培养基灌装QA/QC消毒操作偏差&环境控制趋势RichardL.Friedman,M.S.药物评价及研究中心法规办公室，美国FDA*包括设计及维护6未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第6页!目前主要存在的问题：设施方面环境控制与监测灭菌工艺除菌过滤工艺研究与验证无菌生产操作（更衣/消毒/员工操作）微生物实验室控制7未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第7页!与国外GMP无菌要求差异：事中控制环境的洁净度和卫生管理清洁人员培训环境监控原材料的质量质量标准的制定取样质量检测质量控制与记录清洁SOP在线灭菌电子记录包装、储存和运输适宜的存储条件8未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第8页!第二部分：未来GMP修订的思路9未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第9页!GMP修订的原则原则一：力求结构严谨，原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。

10未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第10页!新版GMP的主要特点强调了指导性、可操作性和可检查性；强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系各个关键环节的基本要求强调验证是质量保证系统的基础验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原则制定11未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第11页!第三部分：GMP对无菌生产难点的关键点理解12未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第12页!主要变化项目范围的变化洁净等级划分与控制要求的变化轧盖间的环境要求环境控制的方式和监控手段的变化无菌生产风险控制的手段的完善灭菌前微生物负荷控制的手段无菌模拟灌装要求的具体化。。。。13未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第13页!节：范围条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

14未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第14页!第三章洁净级别与监测第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表

。15未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第15页!（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区静态的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。C级洁净区静态和动态空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。D级洁净区静态空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。（2）在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的采样头。（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。16未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第16页!理解：动态参数：在层流区域的风速和均一性非层流系统的换气次数和自净时间压差的要求

静态参数环境洁净级别温度相对湿度在生产区域所控制的关键参数：17未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第17页!ISPE对欧美标准的对比表文献标准说明级别ISPE无菌指南环境级别578CNC+局部监测*CNC欧盟附录-12009-03PIC/S2007级别规定ABCD不规定静态微粒最大允许数/m30.5µm35203520352,0003,520,000－5µm20(ISO4.8)292,90029,000－动态微粒最大允许数/m30.5µm352035203520,000Notdefined－5µm20(ISO4.8)2,90029,000Notdefined－微生物最多允许数/m3﹤1﹤10﹤100﹤200－CGMP-2004动态微粒最大允许数/m30.5µmISO5100级ISO71万级ISO8十万级不规定**ISPE微生物最多允许数/m3﹤1﹤10﹤100不规定－1、欧美空气洁净度稍有差异。2、美国：微粒只有“动态”，但考虑到良好设计规范，定期测定静态粒子水平，以考核系统总体完好性。3、尽管在ISPE指南中讨论并在制药行业中采用非级别控制（ControlledNotClassified）的术语，美国没有与欧盟相同的D级。如空气比较干净，不定级的控制区（CNC）不用高效过滤器在静态可达到ISO8的要求。有关空气过滤器的详细信息，见本指南第3章。因此，需监控而不定级别的控制区，相当于欧盟的D级。4、无级别要求厂房的空气质量，如口服剂、包装、贮藏、密闭的生物药品、大多数原料药（无菌原料除外）以及原料药中间体的生产厂房，在相关的ISPE中有详细的阐述。法规上要求测试静态，以大粒子水平作为诊断系统、设备故障的手段欧美级别大体一致，有一些区别，D区与我国非无菌药品有差异18未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第18页!理解：A级：高风险操作区灌装区，胶塞料桶，敞口安瓿瓶，敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。

通常用层流设计维护该区的环境状态。≥0.5um的粒子数<3500/m3静态和动态下都要进行粒子计数浮游菌<1CFU/m3无菌操作19未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第19页!洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产示例B级背景下A级处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装

B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放

C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤

D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌20未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第20页!压差：

GMP要求压差从洁净级别最高的到最低房间的压差逐级递减。不同级别区域的压差：0.05inchwg=12.5PaFDA：至少10-15PaEU附件1：10-15Pa（指南值）21未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第21页!气流：应该对气流流型进行评价，避免乱流或涡流引起的空气聚集造成污染对关键区域的气流流型应该进行在位分析以证明关键区域的气流流型为单向流在动态下存在气流扫过产品的作用气流流型的研究应该有良好的文件记录验证对无菌操作影响的评估和设备设计录像记录评价最初的气流有益于环境监测和人员监测程序的修订22未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第22页!温度与湿度：在洁净区的活动-由于洁净服本身的原因造成的不适，洁净区的温湿度不宜过高.美国GMPs要求温度和湿度控制.确定关键点HVAC设计的目的产品保护的需要交叉污染的控制人员职业安全保护23未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第23页!第三章洁净级别与监测第十条应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，产品本身产生粒子或液滴的，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。24未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第24页!理解以前的习惯性误解我国标准的100级洁净区不能与国际标准的B级对应相等两者的前提、配套环境和测试与监控要求都存着相当的差别微生物控制限度的实质含义欧盟对A区微生物控制的核心含意：不得检出不应机械的理解为无菌标准的一个表达式对层流区的监控要求25未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第25页!理解：为了确定A区的级别，每个采样点至少取样1m3。A级区尘埃粒子为ISO4.8，以≥5um的尘粒为限度标准。B级（静态）尘埃粒子参照ISO5中两种粒径的尘粒限度。C级（静态和动态）尘埃粒子分别为ISO7和ISO8。D级（静态）尘埃粒子级别为ISO8。EN/ISO14644-1规定了划分级别的方法，它根据所考虑最大粒径相应的级别，规定了最少取样点的位置和取样量的大小，并规定了对所获得数据的评估方法。ISO14644-1对不同洁净级别明确规定了不同的取样量。A级（静态和动态）每个点采样1m3【35分钟】。B级（静态）690升【25分钟】B级（动态）28.3升【1分钟】C级和D级28.3升【1分钟】26未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第26页!第三章洁净级别与监测第十二条应制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。27未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第27页!理解：关于扎盖工序：1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。第三十五条轧盖会产生大量微粒，应设置单独的轧盖区域并安装适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应能证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。第七十六条小瓶压塞后应尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应采取适当措施防止产品受到污染。28未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第28页!理解：121.缺塞或加塞出现移位的小瓶在轧盖前即作报废处理。当轧盖操作台需要人为干预时，应有适当措施阻止直接接触小瓶，以最大限度的降低微生物污染的风险。122.限制进出隔离系统和隔离操作器可能有利于实现所需的条件和降低对轧盖操作的人为干扰。29未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第29页!理解关于无菌灌装轧盖操作欧盟的要求是：对容器的密封应采用经验证的方法。熔封性容器，如玻璃或塑料安瓿，应进行100%的完好性检查。应根据适当的方法对其它容器的样品进行密封完好性检查。半压塞冻干的小瓶，从半压塞开始至轧盖应始终处在A级的保护之下。WHO无菌灌装小瓶的轧盖无百级保护的要求。新GMP提出的要求接近WHO。根据反馈意见，轧盖间的环境保护级别为C、D级做背景的局部A级层流保护。但需明确一个概念：轧盖前的产品事实上处于密封系统尚未最终完成的状态。30未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第30页!典型的无菌轧盖生产线AA高效滤器灌装31未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第31页!第六章人员第二十四条工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：D级洁净区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，避免带入洁净区外的污染物。C级洁净区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。A/B级洁净区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内。应戴口罩，防止散发飞沫。必要时应戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能阻留人体散发的微粒。32未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第32页!第七章厂房第二十七条洁净厂房的设计，应尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应能使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。第三十一条应按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的阶段。33未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第33页!第八章设备第三十八条无菌药品生产的洁净区空气净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。第三十九在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。第四十二条进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。34未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第34页!第十章生产管理第四十七条生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应采取措施降低污染。第四十八条无菌生产工艺的验证应包括培养基模拟灌装试验35未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第35页!1.灌装数量少于5000支时，不得检出污染品；2.灌装数量在5000至10000支时：（1）有1支污染，需调查，可考虑重复试验（2）有2支污染，需调查后，进行再验证。3.灌装数量超过10000支时：(1)有1支污染，需进行调查；(2)有2支污染，需调查后，进行再验证4.发生任何微生物污染时，均应进行调查。36未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第36页!第十三章无菌药品的最终处理第七十六条小瓶压塞后应尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应采取适当措施防止产品受到污染。第九十五条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，避免产品遭受污染。。熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应作100%的检漏试验，其他包装容器的密封性应根据操作规程进行抽样检查。37未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第37页!现状：无菌制造生产工艺存在的风险和隐患：无菌转移没有相应保护。以传递窗及酒精消毒替代灭菌柜。直接接触药品的包装容器经末次清洗后途经10万级环境进入隧道烘箱。胶塞清洗环境达不到无菌保护要求。在没有特定限制条件下将流通蒸汽灭菌法应用于一部分小容量注射剂，而且应用到了大容量注射剂。万级区与低级别区相连的传递柜不设气锁装置，也没有相应的保护措施。38未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第38页!GMP(征求意见稿）对无菌生产企业的影响系统现状对策清洁技术清洁技术没有设计手段和方法没有验证SOP的不严谨性QbD的引入设备选型厂房设计的辅助区域的设计适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用工艺和生产缺乏工艺分析和学习没有工艺转移控制PBR与工艺验证的不同步，并缺乏深度工艺参数的控制与追随工艺的分析与理解关键质量属性指定工艺验证策略修订设备的选型与工艺参数控制BPR修订39未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第39页!下一步的建议意识与观念的转化硬件改造的战略分析、评价与决策法规变化的充分理解与分析现状的调研工作策略的制定与计划制定概念设计或规划设计的先期开展40未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第40页!下一步的建议工艺完善工艺的分析工艺阶段目标关键参数设定值与目标值的确定工艺验证的再验证的发起工艺分品种、批量、工艺不同阶段的取样与评价关键参数的评价与确定批记录的修改41未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第41页!从“欣弗”事件给我们的启示？药品生产的目标是什么？药品风险意识有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?

无菌生产风险控制技术是一项系统工程药物开发工艺开发设施、设备生产过程控制QC检验42未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第42页!药品中微生物污染的特殊性是能繁殖的活细胞生物。数量少而分布不均匀。多数处于受损伤状态。生存环境的多样性及复杂性。43未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第43页!污染类型举例来源（举例）处理方法（举例）非活性（粒子）金属斑点衣物纤维仪器人员衣物外部空气供水悬浮粒子由高效过滤器过滤接触部分清洁和灭菌纯化水系统活性（微生物）细菌酵母，霉菌人员水外部空气仪器工具辅料活性物质有限的无菌核心区干扰悬浮粒子由高效过滤器过滤溶液无菌过滤（0.2um）蒸汽灭菌或零件的辐射灭菌内毒素（通常与空气中的细菌无关）来源于某种有机体细胞壁（经常水生的）潮湿的设备或更换零件，或暴露一段时间后的容器/密封容器加热的苛性钠溶液高温（大于200度）时间视情况而定ISPE：无菌设施设计规范P1644未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第44页!无菌制剂GMP检查范围注射剂产品工艺研发、设计和转移注射剂溶液配制操作注射剂溶液除菌过滤注射剂培养基灌装湿热灭菌操作与控制干热灭菌柜和除热源操作干热隧道灭菌和除热源操作无菌操作区域更衣注射剂包装容器灌装与密闭操作冻干注射剂产品操作注射剂检验和取样操作45未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第45页!与国外GMP无菌要求差异：事前控制生产过程的风险分析与评估过程设计处方设计灭菌工艺设计工艺设计工艺审查检验方法设计实验室控制设施、设备设计、安装与验证洁净等级在线清洁与灭菌装置工艺验证（公用系统、无菌工艺、检验方法）46未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第46页!生产过程中质量控制要点：事后控制OOS处理质量调查污染菌种鉴别、分离、存放产品处理47未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第47页!GMP修订的指导思想在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依；在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；在系统性上体现内容相辅，完整严密；在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。48未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第48页!新版GMP框架GMP基本要求无菌药品原料药生物制品血液制品中药制剂放射性药品医用气体中药饮片确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料49未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第49页!符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法50未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第50页!附录一：无菌产品章范围第二章原则第三章洁净级别及监测第四章隔离操作技术第五章吹罐封技术第六章人员第七章厂房第八章设备第九章消毒第十章生产管理第十一章灭菌工艺第十二章灭菌方法第十三章无菌药品的最终处理第十四章质量控制51未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第51页!对无菌制剂企业的影响洁净区级别划分静态-动态的变更，送风量加大A区风速：国际上已统一为0.45米/秒±20%无菌生产区：将无菌万级修改为A/B；洁净区功能的调整冻干半压塞瓶传输(B+A)；轧盖(C+A，欧盟最低：D+A)可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉无菌药品生产的监控要求对C、D级，按质量风险管理监测受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、SVP…52未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第52页!第二节：原则第七条应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险

。53未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第53页!洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA级(1)352020352020

B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定54未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第54页!理解：对无菌药品生产关键的洁净区域：关键区域：灭菌后的药品，容器，和包材所暴露的生产环境与关键区域相连的辅助区55未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第55页!理解：“静态”静态是指在全部安装完成并已运行但没有操作人员在场的状态。“动态”动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。56未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第56页!理解：相关国家、组织GMP对无菌生产环境要求的项目：环境清洁悬浮粒子微生物污染浮游菌表面微生物压差换气次数和自净时间单向流风速空气过滤（最终滤器）的要求57未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第57页!洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗58未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第58页!厂房设计的要求压差换气次数（自净时间）气流流型温度与湿度59未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第59页!换气次数（自净时间）：欧盟GMP要求换气次数不适用于A级区A级区考虑风速和气流均一性。非层流区域对换气次数没有具体规定。自净时间定义为：表中“静态”的尘粒限度，应在操作完成，人员撤离条件下，经大约15-20分钟（指导值）“自净”后达到。根据混合和稀释的效果一般需要20-35ac/hr。为评估换气次数效果，应该进行自净时间的测试。60未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第60页!61未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第61页!温度与湿度潜在的风险利于环境中霉菌和细菌的生长高湿度引起人员不适对无菌粉末灌装造成影响冻干后和密封前产品降解GMP没有具体规定如果产品没有具体要求，通行：温度为17-23°C相对湿度25-55%62未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第62页!（四）悬浮粒子的监测系统应考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。(五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0µm的悬浮粒子时，应进行调查。（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（八）应按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应达到规定要求。（九）应根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。63未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第63页!理解对层流区的监控要求监控方式：欧盟GMP附录一对比中国新版GMP附录一环境动态监测的方法与国际上认可的方法存在的差距：尘粒监测取样不足浮游菌暴露时间不够菌种鉴别能力较弱等如何把握频繁测定的频率？64未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第64页!第三章洁净级别与监测第十一条应对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不利影响。成品批记录的审核应包括环境监测的结果。对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。

65未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第65页!级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时(2)表面微生物接触碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－66未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第66页!理解：欧盟要求：118.在已加塞小瓶的铝盖完成轧盖以前，无菌灌装小瓶的密封系统是不完整的，因此应当在压塞后尽快完成轧盖。119.由于轧盖设备在轧盖过程中会产生大量的非活性微粒，此类设备应当置于单独的工作台并配置适当的排风装置。120.小瓶的轧盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成，也可以在无菌区外以洁净的方式完成。如果采用后一种方法，小瓶应在A级环境保护下，直到离开无菌操作区，加塞的瓶子应该处在A级空气保护下直到轧盖工作完成。67未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第67页!理解：FDA要求：

如果加塞瓶子的是在轧盖前离开无菌操作区或房间，应该有适当的措施以保证产品的安全性，例如采用临时保护直到轧盖步骤完成。用在线检测仪器检测加塞失败可以提供进一步的保证。68未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第68页!理解：实现的两种基本方法（1）无菌生产（2）有洁净空气保护的洁净工艺对于方法（2），对周围的环境没有具体的规定A级空气气流保护与A级区域是不同的。69未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第69页!典型的清洁轧盖生产线高70未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第70页!第六章人员第二十五条个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。第二十六条洁净区所用工作服的清洗和处理方式应能保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应按相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。71未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳共80页，您现在浏览的是第71页!第七章厂房第三十二条更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的阶段。第三十三条应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。第三十四条应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。72未来GMP对无菌制剂厂房设施的要求201011-吴军深圳