生物化学肝的生物化学课件

肝的生物化学肝的生物化学1

3、只在肝中进行的代谢：尿素循环，酮体生成

1、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸生成、酮体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋白(清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、α1-抗胰蛋白酶等)合成

、核苷酸的从头合成、生物转化、激素灭活、维生素加工

2、肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的原因：骨骼肌中缺少葡萄糖6磷酸酶

一、肝在物质代谢中的中心作用第一节肝在物质代谢中的作用

3、只在肝中进行的代谢：尿素循环，酮体生成1、主2二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因

肝功能临床表现

原因

糖代谢

低血糖

肝糖原储存下降，糖异生减弱

脂类代谢

厌油腻及脂肪泻分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍脂肪肝极低密度脂蛋白合成减少蛋白质代谢

肝昏迷尿素合成能力下降水肿或腹水清蛋白合成减少凝血慢及出血倾向凝血酶原、纤维蛋白原合成减少维生素代谢

出血倾向、夜盲症VK、VA的吸收、转运与代谢障碍激素代谢

蜘蛛痣、肝掌肝对雌激素的灭活功能降低二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因肝功能临床表3第二节生物转化作用(biotransformation)一、生物转化的基本概念及特点

非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用

1、原料：非营养性物质内源：激素、胆色素、胺，等外源：药物、毒物、食品添加剂等2、部位：肝（主要）、肠，等

第二节生物转化作用(biotransformation)一43、酶促反应类型的特点（1）多样性：氧化、还原、水解、结合（2）连续性：两相反应

4、产物特性（结果、作用、意义）（1）极性加强（2）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）两相反应第一相反应：氧化、还原、水解第二相反应：结合二、生物转化反应类型

1、氧化反应

3、酶促反应类型的特点4、产物特性（结果、作用、5

酶系亚细胞定位组成特点加单氧酶系（混合功能氧化酶系、羟化酶）微粒体（滑面内质网）NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素P450、NADPH可被诱导合成（苯巴比妥、利福平，等）单胺氧化酶系线粒体脱氢酶系细胞液、线粒体2、还原反应

3、水解反应

4、结合反应（conjugation）：最重要的生物转化方式

极性化合物＋内源结合物→强极性化合物

酶系亚细胞定位组成特点加单氧酶系（混合功能氧化酶系、6生物化学肝的生物化学课件7生物化学肝的生物化学课件8二、胆汁酸的生成

1、初级胆汁酸的生成

原料：胆固醇

部位：肝（微粒体、细胞液）

限速酶：7α羟化酶

2、次级胆汁酸的生成：肠

3、胆汁酸的肠肝循环（enterohepaticcirculation）

由肠重吸收的胆汁酸（初级/次级，结合/游离），经门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道

重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动吸收游离胆汁酸（小肠、大肠）；几乎不吸收石胆酸二、胆汁酸的生成1、初级胆汁酸的生成原料：胆固醇部9第四节胆色素代谢与黄疸

胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素

胆红素是人胆汁的主要色素

一、胆红素的生成与转运

1、胆红素的来源：铁卟啉化合物（血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等）

2、胆红素的生成过程

部位：单核吞噬细胞微粒体

限速酶：血红素加氧酶

第四节胆色素代谢与黄疸胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢103、胆红素在血中的转运：清蛋白－胆红素磺胺药、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸类等有机阴离子可与胆红素竞争结合清蛋白分子上的高亲和力结合部位，使胆红素游离出来，进入脑组织而出现中毒症状（如核黄疸）

主要与清蛋白结合，少量与α1球蛋白结合

二、胆红素在肝细胞内的代谢

1、肝细胞对胆红素的摄取

载体蛋白（配体蛋白，ligand）：Y（优先结合胆红素）、Z蛋白3、胆红素在血中的转运：清蛋白－胆红素磺胺药、脂肪酸、胆11生理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少Y蛋白

苯巴比妥药消除生理性新生儿黄疸的机理：诱导Y蛋白生成

2、胆红素的结合反应

主要原料：葡萄糖醛酸

主要产物：双葡萄糖醛酸胆红素（胆红素葡萄糖醛酸二酯）

苯巴比妥类药物可诱导葡萄糖醛酸基转移酶的生成

生理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少Y蛋白苯巴比妥药消除生12间接胆红素与直接胆红素的区别：

间接胆红素（游离胆红素）

直接胆红素（结合胆红素）

是否与葡萄糖醛酸结合

未结合

结合

和重氮试剂反应慢或间接反应

快、直接反应

水中的溶解度小

大

细胞毒性大

小

通过肾随尿排出

不能

能

能否与清蛋白结合

能

不能

间接胆红素与直接胆红素的区别：间接胆红素（游离胆红素）直13三、胆红素在肠中的变化

粪便颜色的主要来源：粪胆素

尿中主要的色素：尿胆素

尿三胆：尿胆素原、尿胆素和尿胆红素

胆素原的肠肝循环

四、黄疸形成机制及鉴别

溶血性黄疸…………胆红素来源增加

胆道阻塞性黄疸……胆红素去路不畅

肝性黄疸…………胆红素加工受阻

三、胆红素在肠中的变化粪便颜色的主要来源：粪胆素尿中主要14一、肝在糖代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径回顾：肝内进行那些糖代谢途径？一、肝在糖代谢中的作用糖异生、回顾：肝内进15Metabolicpathwaysforglucose-6-phosphateintheliver.Hereandinthefollowingfigures,anabolicpathwaysareshownleadingupward,catabolicpathwaysleadingdownward,anddistributiontootherorganshorizontally;thenumberedprocessescorrespondtodescriptionsinthetext.肝的代谢中心作用葡萄糖-6-磷酸代谢Metabolicpathwaysforglucose16血糖糖原合成糖原分解肝糖原甘油三脂非糖物质糖异生肝细胞血液肝的代谢中心作用维持血糖浓度血糖糖原合成糖原分解肝糖原甘油三脂非糖物质糖异生肝细胞血液肝17不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解↑饥饿状态以糖异生为主※脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态18二、肝在脂类代谢中的作用

回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。二、肝在脂类代谢中的作用回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些19肝的代谢中心作用脂类代谢中的作用肝的代谢中心作用脂类代谢中的作用20肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂

分解脂肪酸的β氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收21肝的代谢中心作用脂类代谢中的作用脂肪肝肝的代谢中心作用脂类代谢中的作用脂肪肝22三、肝在蛋白质代谢中的代谢在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。三、肝在蛋白质代谢中的代谢在血浆蛋白质代谢中的作用23肝的代谢中心作用氨基酸代谢中的作用肝的代谢中心作用氨基酸代谢中的作用24四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性维生素→辅酶的组成成分四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收25五、肝在激素代谢中的作用激素的灭活(inactivationofhormone)激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。*主要方式：生物转化五、肝在激素代谢中的作用激素的灭活(inactivatio26生物化学肝的生物化学课件27RH+NADPH+H++O2NADP++H2O+ROH加单氧酶系（RH：作用物；ROH：氧化产物）图1加单氧酶系的反应过程Fe3+细胞色素P450Fe3+RHO2-NADPH+H+FADH2底物RHe-e-2H+H2OROH2HO2细胞色素P450Fe3+（氧化型）RH（氧化型）Fe2+细胞色素P450RH（还原型）细胞色素P450RHFe2+O2（还原型）NADPH-细胞色素还原酶（氧化型）（产物）e-细胞色素b5NADHNADH-细胞色素b5还原酶？细胞色素P450肝的生物转化作用一、氧化反应RH+NADPH+H++O2NADP++H2O28肝的生物转化作用细胞色素P450肝的生物转化作用细胞色素P45029图2多环芳烃的生物转化过程多环芳烃环氧化物加单氧酶系加氧酚类谷胱甘肽结合物二氢二醇衍生物加水水化酶谷胱甘肽转移酶分子重排非酶促反应结合反应谷胱甘肽（GSH）肝的生物转化作用加单氧酶反应实例图2多环芳烃的生物转化过程多环芳烃环氧化物加单氧酶系加氧酚30RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H202单胺氧化酶苯甲醇苯甲醛苯甲酸CH2OHCHO醇脱氢酶醛脱氢酶COOHNAD+NADH+H+NAD+NADH+H+RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+31硝基苯亚硝基苯羟氨基苯NO2NO硝基还原酶硝基还原酶NHOHH2O2HH2O2HNH2硝基还原酶H2O2H苯胺NH2偶氮还原酶H2O2H偶氮还原酶H2O2H偶氮苯苯胺肝的生物转化作用硝基苯亚硝基苯羟氨基苯NO2NO硝基还原酶硝基还原酶NHOH32O+HO(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙醇酯酶（快）+H2O普鲁卡因对氨基苯甲酸O+H2N(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙胺酰氨酶（慢）普鲁卡因酰胺对氨基苯甲酸+H2O肝的生物转化作用O+HO(CH2)2N(C2H5)2酯酶（快）+H2O普331.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应*葡萄糖醛酸34

糖原尿苷二磷酸（UDP）

1—磷酸葡萄糖尿苷三磷酸（UTP）ATP（UDPG）焦磷酸化酶

二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG）+PPiUDPG脱氢酶二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）结合作用底物UDP葡萄糖醛酸苷结合产物NAD+

NADH+H+ATP肝的生物转化作用葡萄糖醛酸结合反应糖原35+HOOHOHHOHHOHCOOHHPiUMP＋UDP葡萄糖醛酸基转移酶UDPGA+HOOHOHHOHHOHCOOHHPiUMP苯甲酸葡萄糖醛酸基转移酶苯甲酰β葡萄糖醛酸苷（酯型）肝的生物转化作用葡萄糖醛酸结合反应+HOOHOHHOHHOHCOOHHPiUMP＋UDP葡萄糖36雌酮2.硫酸结合反应*硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸转移酶

(sulfatetransferase

)

举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮2.硫酸结合反应*硫酸供体*催化酶举例＋PAPS373′磷酸腺苷5′磷酸硫酸（PAPS）3′磷酸腺苷5′磷酸（PAP）肝的生物转化作用结合反应3′磷酸腺苷5′磷酸硫酸3′磷酸腺苷5′磷酸肝的生物转化作用38＋H3CO~SCoA＋HSCoA氨苯磺胺乙酰辅酶A乙酰氨苯磺胺辅酶A乙酰转移酶3.酰基化反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A＋H3CO~SCoA＋HSCoA氨苯磺胺乙酰辅酶A乙酰氨394.谷胱甘肽结合反应环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸4.谷胱甘肽结合反应环氧萘406.甲基化反应尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)6.甲基化反应尼克酰胺41影响生物转化作用的因素“轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导”1、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；老年人的生物转化能力下降，用药需谨慎。2、女性的转化能力一般高于男性3、长期服用某一药物会出现耐药性。肝的生物转化作用影响生物转化作用的因素“轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱42胆固醇游离胆汁酸例：胆酸胆固醇游离胆汁酸例：胆酸43脱氧胆酸石胆酸胆汁酸代谢胆汁酸的结构类型COOH例：鹅脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸胆汁酸代谢胆汁酸的结构类型COOH例：鹅脱氧胆44胆汁酸代谢结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH胆汁酸代谢结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸45生物化学肝的生物化学课件46胆固醇7-α羟胆固醇7-α羟化酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶A胆酸鹅脱氧胆酸

羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶A结合H2OCOASHH2OCOASH胆汁酸代谢初级胆汁酸的生成胆固醇7-47胆固醇7α羟胆固醇7α羟4胆固烯3酮7α,12α二羟4胆固烯3酮7α羟化酶（限速步骤）转位羟化转位侧链氧化转位侧链氧化胆汁酸代谢初级胆汁酸的生成胆固醇7α羟胆固醇7α羟4胆固烯3酮7α,12α二羟4胆固烯483α,7α,12α三羟5β胆烷酸3α,7α二羟5β胆烷酸胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶A链断裂水解2HS~CoAHS~CoACH3CO~CoA链断裂2HS~CoACH3CO~CoA水解HS~CoA胆汁酸代谢初级胆汁酸的生成3α,7α,12α三羟5β胆烷酸3α,7α二羟5β胆烷酸胆酰49胆酸鹅脱氧胆酸图4游离型初级胆汁酸的合成胆汁酸代谢初级胆汁酸的生成胆酸鹅脱氧胆酸图4游离型初级胆汁酸的合成胆汁酸代谢初级胆汁50牛磺酸HSCoA甘氨酸HSCoA胆酰辅酶A牛磺胆酸甘氨胆酸图5结合胆汁酸的生成胆汁酸代谢牛磺酸HSCoA甘氨酸HSCoA胆酰辅酶A牛磺胆酸甘氨胆酸图51肠菌水解、脱羟牛磺胆酸脱氧胆酸肠菌水解、脱羟甘氨鹅脱氧胆酸石胆酸图6次级胆汁酸的生成胆汁酸代谢次级胆汁酸的生成肠菌水解、脱羟牛磺胆酸脱氧胆酸肠菌水解、脱羟甘氨鹅脱氧胆酸石52图7胆汁酸的肠肝循环胆固醇结合胆汁酸游离胆汁酸0.4~0.6g/day20~30g/day小肠肝脏（代谢池3~5g）门静脉大肠排泄0.4~0.6g/day肠菌作用重吸收95%胆汁酸代谢胆汁酸的肠肝循环图7胆汁酸的肠肝循环胆固醇结合胆汁酸游离胆汁酸20~30g537-α羟胆固醇7-α羟化酶

羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶A结合胆固醇初级胆汁酸（—）维生素C（+）甲状腺素（+）胆汁酸代谢胆汁酸的代谢调节7-α54胆红素的来源

血红蛋白

非血红蛋白

肌红蛋白细胞色素过氧化氢酶过氧化物酶含铁卟啉化合物衰老红细胞无效造血胆红素代谢胆红素的来源胆红素的来源肌红蛋白含铁卟啉化合物衰老红细胞胆红素代谢胆红素55图8血红素的结构αβγδ血红素分解代谢胆红素代谢图8血红素的结构αβγδ血红素分解代谢胆红素代谢56血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白O2Fe2＋＋CO2H血红素加氧酶胆绿素还原酶αβγδVMVMMPPM血红素MVMPPMMVO2NADPHNADP＋CO＋Fe2+胆绿素α加氧酶胆红素αMVMPPMMVNADPHNADP＋胆绿素α还原酶MVMPPMMV(M：-CH3P：-CH2CH2COOHV：-CH=CH2)胆红素代谢胆红素的生成血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白O2Fe2＋＋CO2H血红素57生物化学肝的生物化学课件58胆红素的转运网状内皮系统细胞膜清蛋白胆红素胆红素清蛋白复合物血液细胞膜组织细胞胆红素有机阴离子（—）肝细胞胆红素代谢胆红素的转运胆红素的转运网状内皮系统细胞膜清蛋白胆红素胆红素清蛋白复合物59肝细胞对胆红素的摄取胆红素—清蛋白清蛋白胆红素Y和Z胆红素—Y胆红素—Z葡萄糖醛基转移酶胆红素Y和Z葡萄糖醛酸胆红素肝细胞肝细胞

肝血窦

内质网UDPG胆汁主动转运胆红素代谢胆红素在肝中的代谢肝细胞对胆红素的摄取胆红素—清蛋白清蛋白胆红素Y和Z胆红素—60胆红素葡萄糖醛酸酯的合成胆红素葡萄糖醛酸二酯胆红素代谢胆红素葡萄糖醛酸酯的合成胆红素葡萄糖醛酸二酯胆红素代谢61清蛋白-间接胆红素清蛋白间接胆红素直接胆红素连接蛋白Y和Z2UDP葡萄糖醛酸2UDP血液胆汁摄取结合排泄图11胆红素在肝脏内的代谢过程葡萄糖醛酸转移酶直接胆红素肝细胞连接蛋白-间接胆红素（滑面内质网）连接蛋白胆红素代谢清蛋白-间接胆红素清蛋白间接胆红素直接胆红素连接蛋白Y和Z262胆红素在肠中的变化直接胆红素葡萄糖醛酸

胆红素肠道细菌胆素原还原重吸收肝门静脉体循环肾胆汁胆汁粪胆素原粪氧化粪胆素尿胆素原尿胆素氧化

尿胆红素代谢胆红素在肠中的变化直接胆红素葡萄糖醛酸胆红素肠道细菌胆素原63胆红素中胆红素中胆素原粪胆素原（尿胆素原）粪胆素（尿胆素）胆素原与胆素的生成胆红素代谢胆素的生成胆红素中胆红素中胆素原粪胆素原粪胆素胆素原与胆素的生成胆红素64胆素原肠肝循环的过程胆素原肠肝循环的过程65影响尿胆素原排泄的因素影响因素尿胆素原排出量

尿的pH↑↑↓↓胆红素的形成量

↑↑↓↓肝细胞功能受损↑胆道梗阻↓胆红素代谢胆素原的影响因素影响尿胆素原排泄的因素影响因素尿胆素原排出量↑↑↓↓↑↑↓↓66高胆红素血症：血中胆红素浓度高于1.0mg/dl

。黄疸形成的机制分类高胆红素血症发生机理高未结合胆红素血症肝前性胆红素形成过多溶血性（红细胞破坏

）非溶血性(血红素合成过多)肝性肝细胞处理胆红素的能力下降（肝炎、肝硬化等

）胆红素的摄取障碍胆红素结合障碍高结合胆红素血症肝细胞对胆红素的排泄障碍肝细胞混合性机理肝后性肝外排泄障碍胆道梗阻高胆红素血症分类发生机理黄疸：血清胆红素含量高于2mg/dl，扩散进入组织，组织黄染隐性或亚临床性黄疸：2mg/dl>胆红素浓度>1.0mg/dl，肉眼不能观察到巩膜或皮肤黄染高胆红素血症：血中胆红素浓度高于1.0mg/dl。黄疸形成67黄疸时血、尿、粪的改变指标正常阻塞性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸总量直接间接<1mg/dl00.8mg/dl<1mg/dl>1mg/dl↑↑

>1mg/dl

↑↑>1mg/dl↑↑尿颜色尿胆红素尿胆素原尿胆素正常—少量

深++↓

较深—↑

深++不一定

粪便颜色正常陶土色(完全梗阻)深变浅/正常

各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变黄疸时血、尿、粪的改变指标正常阻塞性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄68溶血性黄疸

肝性黄疸

阻塞性黄疸

血清胆红素总量

增加

增加

增加

游离胆红素

增加

增加

不变

结合胆红素

不变

增加

增加

尿胆红素

没有（阴性）

有（阳性）

有（阳性）

溶血性黄疸肝性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素总量增加增加69重要内容：1、重要名词：biotransformation；enterohepaticcirculation2、主要在肝中进行的物质代谢途径及肝脏疾患出现的相关临床症状的生化机理

。3、生物转化的基本概念及特点

。

4、加单氧酶系的组成、亚细胞定位及特点。5、结合反应中内源性结合物的活性形式。6、初级胆汁酸生成的特点。7、胆红素的来源及其在肝中的加工方式，间接胆红素与直接胆红素的区别。8、黄疸的类型、形成机制及鉴别方法。重要内容：70肝的生物化学肝的生物化学71

3、只在肝中进行的代谢：尿素循环，酮体生成

1、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸生成、酮体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋白(清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、α1-抗胰蛋白酶等)合成

、核苷酸的从头合成、生物转化、激素灭活、维生素加工

2、肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的原因：骨骼肌中缺少葡萄糖6磷酸酶

一、肝在物质代谢中的中心作用第一节肝在物质代谢中的作用

3、只在肝中进行的代谢：尿素循环，酮体生成1、主72二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因

肝功能临床表现

原因

糖代谢

低血糖

肝糖原储存下降，糖异生减弱

脂类代谢

厌油腻及脂肪泻分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍脂肪肝极低密度脂蛋白合成减少蛋白质代谢

肝昏迷尿素合成能力下降水肿或腹水清蛋白合成减少凝血慢及出血倾向凝血酶原、纤维蛋白原合成减少维生素代谢

出血倾向、夜盲症VK、VA的吸收、转运与代谢障碍激素代谢

蜘蛛痣、肝掌肝对雌激素的灭活功能降低二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因肝功能临床表73第二节生物转化作用(biotransformation)一、生物转化的基本概念及特点

非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用

1、原料：非营养性物质内源：激素、胆色素、胺，等外源：药物、毒物、食品添加剂等2、部位：肝（主要）、肠，等

第二节生物转化作用(biotransformation)一743、酶促反应类型的特点（1）多样性：氧化、还原、水解、结合（2）连续性：两相反应

4、产物特性（结果、作用、意义）（1）极性加强（2）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）两相反应第一相反应：氧化、还原、水解第二相反应：结合二、生物转化反应类型

1、氧化反应

3、酶促反应类型的特点4、产物特性（结果、作用、75

酶系亚细胞定位组成特点加单氧酶系（混合功能氧化酶系、羟化酶）微粒体（滑面内质网）NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素P450、NADPH可被诱导合成（苯巴比妥、利福平，等）单胺氧化酶系线粒体脱氢酶系细胞液、线粒体2、还原反应

3、水解反应

4、结合反应（conjugation）：最重要的生物转化方式

极性化合物＋内源结合物→强极性化合物

酶系亚细胞定位组成特点加单氧酶系（混合功能氧化酶系、76生物化学肝的生物化学课件77生物化学肝的生物化学课件78二、胆汁酸的生成

1、初级胆汁酸的生成

原料：胆固醇

部位：肝（微粒体、细胞液）

限速酶：7α羟化酶

2、次级胆汁酸的生成：肠

3、胆汁酸的肠肝循环（enterohepaticcirculation）

由肠重吸收的胆汁酸（初级/次级，结合/游离），经门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道

重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动吸收游离胆汁酸（小肠、大肠）；几乎不吸收石胆酸二、胆汁酸的生成1、初级胆汁酸的生成原料：胆固醇部79第四节胆色素代谢与黄疸

胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素

胆红素是人胆汁的主要色素

一、胆红素的生成与转运

1、胆红素的来源：铁卟啉化合物（血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等）

2、胆红素的生成过程

部位：单核吞噬细胞微粒体

限速酶：血红素加氧酶

第四节胆色素代谢与黄疸胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢803、胆红素在血中的转运：清蛋白－胆红素磺胺药、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸类等有机阴离子可与胆红素竞争结合清蛋白分子上的高亲和力结合部位，使胆红素游离出来，进入脑组织而出现中毒症状（如核黄疸）

主要与清蛋白结合，少量与α1球蛋白结合

二、胆红素在肝细胞内的代谢

1、肝细胞对胆红素的摄取

载体蛋白（配体蛋白，ligand）：Y（优先结合胆红素）、Z蛋白3、胆红素在血中的转运：清蛋白－胆红素磺胺药、脂肪酸、胆81生理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少Y蛋白

苯巴比妥药消除生理性新生儿黄疸的机理：诱导Y蛋白生成

2、胆红素的结合反应

主要原料：葡萄糖醛酸

主要产物：双葡萄糖醛酸胆红素（胆红素葡萄糖醛酸二酯）

苯巴比妥类药物可诱导葡萄糖醛酸基转移酶的生成

生理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少Y蛋白苯巴比妥药消除生82间接胆红素与直接胆红素的区别：

间接胆红素（游离胆红素）

直接胆红素（结合胆红素）

是否与葡萄糖醛酸结合

未结合

结合

和重氮试剂反应慢或间接反应

快、直接反应

水中的溶解度小

大

细胞毒性大

小

通过肾随尿排出

不能

能

能否与清蛋白结合

能

不能

间接胆红素与直接胆红素的区别：间接胆红素（游离胆红素）直83三、胆红素在肠中的变化

粪便颜色的主要来源：粪胆素

尿中主要的色素：尿胆素

尿三胆：尿胆素原、尿胆素和尿胆红素

胆素原的肠肝循环

四、黄疸形成机制及鉴别

溶血性黄疸…………胆红素来源增加

胆道阻塞性黄疸……胆红素去路不畅

肝性黄疸…………胆红素加工受阻

三、胆红素在肠中的变化粪便颜色的主要来源：粪胆素尿中主要84一、肝在糖代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径回顾：肝内进行那些糖代谢途径？一、肝在糖代谢中的作用糖异生、回顾：肝内进85Metabolicpathwaysforglucose-6-phosphateintheliver.Hereandinthefollowingfigures,anabolicpathwaysareshownleadingupward,catabolicpathwaysleadingdownward,anddistributiontootherorganshorizontally;thenumberedprocessescorrespondtodescriptionsinthetext.肝的代谢中心作用葡萄糖-6-磷酸代谢Metabolicpathwaysforglucose86血糖糖原合成糖原分解肝糖原甘油三脂非糖物质糖异生肝细胞血液肝的代谢中心作用维持血糖浓度血糖糖原合成糖原分解肝糖原甘油三脂非糖物质糖异生肝细胞血液肝87不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解↑饥饿状态以糖异生为主※脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态88二、肝在脂类代谢中的作用

回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。二、肝在脂类代谢中的作用回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些89肝的代谢中心作用脂类代谢中的作用肝的代谢中心作用脂类代谢中的作用90肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂

分解脂肪酸的β氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收91肝的代谢中心作用脂类代谢中的作用脂肪肝肝的代谢中心作用脂类代谢中的作用脂肪肝92三、肝在蛋白质代谢中的代谢在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。三、肝在蛋白质代谢中的代谢在血浆蛋白质代谢中的作用93肝的代谢中心作用氨基酸代谢中的作用肝的代谢中心作用氨基酸代谢中的作用94四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性维生素→辅酶的组成成分四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收95五、肝在激素代谢中的作用激素的灭活(inactivationofhormone)激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。*主要方式：生物转化五、肝在激素代谢中的作用激素的灭活(inactivatio96生物化学肝的生物化学课件97RH+NADPH+H++O2NADP++H2O+ROH加单氧酶系（RH：作用物；ROH：氧化产物）图1加单氧酶系的反应过程Fe3+细胞色素P450Fe3+RHO2-NADPH+H+FADH2底物RHe-e-2H+H2OROH2HO2细胞色素P450Fe3+（氧化型）RH（氧化型）Fe2+细胞色素P450RH（还原型）细胞色素P450RHFe2+O2（还原型）NADPH-细胞色素还原酶（氧化型）（产物）e-细胞色素b5NADHNADH-细胞色素b5还原酶？细胞色素P450肝的生物转化作用一、氧化反应RH+NADPH+H++O2NADP++H2O98肝的生物转化作用细胞色素P450肝的生物转化作用细胞色素P45099图2多环芳烃的生物转化过程多环芳烃环氧化物加单氧酶系加氧酚类谷胱甘肽结合物二氢二醇衍生物加水水化酶谷胱甘肽转移酶分子重排非酶促反应结合反应谷胱甘肽（GSH）肝的生物转化作用加单氧酶反应实例图2多环芳烃的生物转化过程多环芳烃环氧化物加单氧酶系加氧酚100RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H202单胺氧化酶苯甲醇苯甲醛苯甲酸CH2OHCHO醇脱氢酶醛脱氢酶COOHNAD+NADH+H+NAD+NADH+H+RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+101硝基苯亚硝基苯羟氨基苯NO2NO硝基还原酶硝基还原酶NHOHH2O2HH2O2HNH2硝基还原酶H2O2H苯胺NH2偶氮还原酶H2O2H偶氮还原酶H2O2H偶氮苯苯胺肝的生物转化作用硝基苯亚硝基苯羟氨基苯NO2NO硝基还原酶硝基还原酶NHOH102O+HO(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙醇酯酶（快）+H2O普鲁卡因对氨基苯甲酸O+H2N(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙胺酰氨酶（慢）普鲁卡因酰胺对氨基苯甲酸+H2O肝的生物转化作用O+HO(CH2)2N(C2H5)2酯酶（快）+H2O普1031.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应*葡萄糖醛酸104

糖原尿苷二磷酸（UDP）

1—磷酸葡萄糖尿苷三磷酸（UTP）ATP（UDPG）焦磷酸化酶

二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG）+PPiUDPG脱氢酶二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）结合作用底物UDP葡萄糖醛酸苷结合产物NAD+

NADH+H+ATP肝的生物转化作用葡萄糖醛酸结合反应糖原105+HOOHOHHOHHOHCOOHHPiUMP＋UDP葡萄糖醛酸基转移酶UDPGA+HOOHOHHOHHOHCOOHHPiUMP苯甲酸葡萄糖醛酸基转移酶苯甲酰β葡萄糖醛酸苷（酯型）肝的生物转化作用葡萄糖醛酸结合反应+HOOHOHHOHHOHCOOHHPiUMP＋UDP葡萄糖106雌酮2.硫酸结合反应*硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸转移酶

(sulfatetransferase

)

举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮2.硫酸结合反应*硫酸供体*催化酶举例＋PAPS1073′磷酸腺苷5′磷酸硫酸（PAPS）3′磷酸腺苷5′磷酸（PAP）肝的生物转化作用结合反应3′磷酸腺苷5′磷酸硫酸3′磷酸腺苷5′磷酸肝的生物转化作用108＋H3CO~SCoA＋HSCoA氨苯磺胺乙酰辅酶A乙酰氨苯磺胺辅酶A乙酰转移酶3.酰基化反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A＋H3CO~SCoA＋HSCoA氨苯磺胺乙酰辅酶A乙酰氨1094.谷胱甘肽结合反应环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸4.谷胱甘肽结合反应环氧萘1106.甲基化反应尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)6.甲基化反应尼克酰胺111影响生物转化作用的因素“轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导”1、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；老年人的生物转化能力下降，用药需谨慎。2、女性的转化能力一般高于男性3、长期服用某一药物会出现耐药性。肝的生物转化作用影响生物转化作用的因素“轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱112胆固醇游离胆汁酸例：胆酸胆固醇游离胆汁酸例：胆酸113脱氧胆酸石胆酸胆汁酸代谢胆汁酸的结构类型COOH例：鹅脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸胆汁酸代谢胆汁酸的结构类型COOH例：鹅脱氧胆114胆汁酸代谢结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH胆汁酸代谢结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸115生物化学肝的生物化学课件116胆固醇7-α羟胆固醇7-α羟化酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶A胆酸鹅脱氧胆酸

羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶A结合H2OCOASHH2OCOASH胆汁酸代谢初级胆汁酸的生成胆固醇7-117胆固醇7α羟胆固醇7α羟4胆固烯3酮7α,12α二羟4胆固烯3酮7α羟化酶（限速步骤）转位羟化转位侧链氧化转位侧链氧化胆汁酸代谢初级胆汁酸的生成胆固醇7α羟胆固醇7α羟4胆固烯3酮7α,12α二羟4胆固烯1183α,7α,12α三羟5β胆烷酸3α,7α二羟5β胆烷酸胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶A链断裂水解2HS~CoAHS~CoACH3CO~CoA链断裂2HS~CoACH3CO~CoA水解HS~CoA胆汁酸代谢初级胆汁酸的生成3α,7α,12α三羟5β胆烷酸3α,7α二羟5β胆烷酸胆酰119胆酸鹅脱氧胆酸图4游离型初级胆汁酸的合成胆汁酸代谢初级胆汁酸的生成胆酸鹅脱氧胆酸图4游离型初级胆汁酸的合成胆汁酸代谢初级胆汁120牛磺酸HSCoA甘氨酸HSCoA胆酰辅酶A牛磺胆酸甘氨胆酸图5结合胆汁酸的生成胆汁酸代谢牛磺酸HSCoA甘氨酸HSCoA胆酰辅酶A牛磺胆酸甘氨胆酸图121肠菌水解、脱羟牛磺胆酸脱氧胆酸肠菌水解、脱羟甘氨鹅脱氧胆酸石胆酸图6次级胆汁酸的生成胆汁酸代谢次级胆汁酸的生成肠菌水解、脱羟牛磺胆酸脱氧胆酸肠菌水解、脱羟甘氨鹅脱氧胆酸石122图7胆汁酸的肠肝循环胆固醇结合胆汁酸游离胆汁酸0.4~0.6g/day20~30g/day小肠肝脏（代谢池3~5g）门静脉大肠排泄0.4~0.6g/day肠菌作用重吸收95%胆汁酸代谢胆汁酸的肠肝循环图7胆汁酸的肠肝循环胆固醇结合胆汁酸游离胆汁酸20~30g1237-α羟胆固醇7-α羟化酶

羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶A结合胆固醇初级胆汁酸（—）维生素C（+）甲状腺素（+）胆汁酸代谢胆汁酸的代谢调节7-α124胆红素的来源

血红蛋白

非血红蛋白

肌红蛋白细胞色素过氧化氢酶过氧化物酶含铁卟啉化合物衰老红细胞无效造血胆红素代谢胆红素的来源胆红素的来源肌红蛋白含铁卟啉化合物衰老红细胞胆红素代谢胆红素125图8血红素的结构αβγδ血红素分解代谢胆红素代谢图8血红素的结构αβγδ血红素分解代谢胆红素代谢126血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白O2Fe2＋＋CO2H血红素加氧酶胆绿素还原酶αβγδVMVM