巴比妥类药物的第二军医大学

药物结构与分析方法Ⅰ

巴比妥类药物的分析

AnalysisofBarbiturates“巴比妥”，于1864年由A.VonBaeyer合成;1903年1月，巴比妥申请专利保护，并由拜尔制药公司开始生产和销售，商品名“佛罗那”；1911年，拜尔公司生产药效更佳催眠药“苯巴比妥”，商品名“鲁米那”（Luminal）；1923年，美国EliLilly公司科学家合成出异戊巴比妥（阿米妥Amytal）；1929年，美国肖恩尔（Shonle）合成“司可巴比妥钠”（速可眠Seconal）。巴比妥类药物的发展史Contents化学结构1理化性质2典型药物3分析方法4巴比妥类药物的基本结构通式

巴比妥类药物的基本结构：母核部分，即巴比妥酸的环状丙二酰脲结构，此结构是巴比妥类药物的共性部分，可用于与其他类药物相区别；取代基部分，即R1和R2，根据取代基的不同形成各种具体的巴比妥类药物，具有不同的理化性质，可用于各种巴比妥类药物之间的相互区别。巴比妥类药物的分析-H++H+pK2=12-H++H+pK1=8酮型keto-form烯醇型enol-form巴比妥类药物的弱酸性理化性质1、与银盐的反应理化性质丙二酰脲类鉴别反应2、与铜盐的反应丙二酰脲类鉴别反应铜盐反应产物SS*硫代巴比妥生成绿色沉淀巴比妥类呈紫堇色或生成紫色沉淀理化性质丙二酰脲类类的鉴别反反应ChP2010（附录Ⅲ））取供试品约约0.1g，加碳酸酸钠试液1ml与水水10ml，振摇2min，，滤过，滤滤液中逐滴滴加入硝酸酸银试液，，即生成白色沉淀，振摇，沉沉淀即溶解解；继续滴滴加过量的的硝酸银试试液，沉淀淀不再溶解解。取供试品约约50mg，加吡啶啶溶液(1→10)5ml，溶解后后，加铜吡吡啶试液1ml，即即显紫色或生成紫色沉淀。特殊取代基基或元素反反应苯环反应不饱和烃反反应硫元素的反反应理化性质（一）不饱饱和取代基基的反应--司可巴巴比妥钠（二）芳香香取代基的的反应--苯巴比妥妥（三）硫元元素的反应应典型药物苯巴比妥镇静催眠药药、抗惊厥厥药，ChP2010收载苯苯巴比妥、、苯巴比妥妥片、苯巴巴比妥钠及及注射用苯苯巴比妥钠钠。苯巴比妥的的生产工艺艺苯巴比妥的的质量标准准苯巴比妥的的质量标准准苯巴比妥的的质量标准准苯巴比妥的的质量标准准专属鉴别试试验苯环取代反反应与硫酸-亚亚硝酸钠反反应显显橙黄色橙橙红红色与甲醛-硫硫酸反应接界面显玫玫瑰红色红外光谱本品的红外外光吸收图图谱应与对对照的图谱谱（光谱集集227图图）一致。。一般鉴别试试验丙二酰脲类类的鉴别试试验（ChP2010附附录Ⅲ）银盐反应;铜盐反应应鉴别酸度乙醇溶液的的澄清度有关物质中性或碱性性物质干燥失重水分及其他他挥发性物物质炽灼残渣非挥发性无无机杂质检查特殊杂质苯巴比妥特特殊杂质的的来源ⅢⅡⅠ酸度检查方法：：取本品0.20g，，加水10ml，煮煮沸搅拌1分钟，放放冷，滤过，取滤滤液5ml，加甲基基橙指示液液1滴，不得显红色色。Ⅱ中间体Ⅱ乙乙基化不完完全时，ⅡⅡ会与尿素素缩合产生生苯基丙二二酰脲杂质质，能使甲甲基橙指示示剂显红色色。乙醇溶液的的澄清度检查方法：：取本品1.0g，加加乙醇5ml，加热热回流3分分钟，溶液液应澄清。。利用苯巴比妥酸酸杂质在乙醇溶液液中溶解度度小的性质质进行检查查，严格控控制其限量量。有关物质检查方法：：取本品，加加流动相溶溶解并稀释释制成每1ml中含含1mg的的溶液，作作为供试品溶液液；精密量取取1ml，，置200ml量瓶瓶中，用流流动相稀释释至刻度，，摇匀，作作为对照溶液。照高效液液相色谱法法（附录ⅤⅤD）试试验，用辛辛烷基硅烷烷键合硅胶胶为填充剂剂；以乙腈腈-水（25:75）为流动动相，检测测波长为220nm;理论板数按苯巴比妥妥峰计算不不低于2500，苯苯巴比妥峰峰与相邻杂杂质峰的分离度应符合要求求。取对照照溶液5μμl注入液液相色谱仪仪，调节检检测灵敏度度，使主成成分色谱峰峰的峰高约约为满量程的15%；精密量取取供试品溶溶液与对照照溶液各5μl,分分别注入液液相色谱仪仪，记录色谱图图至主成分分峰保留时时间的3倍倍，供试品溶溶液色谱图图中如有杂杂质峰，单个杂质峰面积不得得大于对照照溶液主峰峰面积（0.5%），各杂质峰面面积的和不得大于对对照溶液主主峰面积的的2倍（1.0%）。中性或碱性性杂质中间体Ⅰ副产物2-苯基基丁酰胺、、2-苯基基丁酰脲或或分解产物物等杂质，，不溶于NaOHTS而溶溶于醚;而而苯巴比妥妥具有酸性性，溶于NaOHTS。提提取重量法法测定杂质质含量。检查方法：：取本品1.0g，置置分液漏斗斗中，加氢氢氧化钠试试液10ml溶解后后，加水5ml与乙乙醚25ml，振摇摇1分钟，，分取醚层层，用水振振摇洗涤3次，每次次5ml，，取醚液经经干燥滤纸纸滤过，滤滤液置105℃恒重重的蒸发皿皿中，蒸干干，在105℃干燥燥1小时，，遗留残渣渣不得过3mg。炽灼残渣不得过0.1％。（ChP2010附附录ⅧN）干燥失重取本品，在在105℃℃干燥至恒恒重，减失失重量不得得过1.0％。（ChP2010附附录ⅧL）检查123含量测定银量法溴量法紫外-可见见分光光度度法4高效液相色色谱法银量法ChP2010测定定苯巴比妥取本品约0.2g，，精密称定定，加甲醇40ml使使溶解，再再加新制的的3%无水碳碳酸钠溶液液15ml，，照电位滴定法法（附录VIIA），，用硝酸银银滴定液（（0.1mol/L）滴定。。每1ml硝酸银滴滴定液（0.1mol/L））相当于23.22mg的C12H12N2O3。银量法ChP2010测定定异戊巴比妥妥取本品约0.2g，，精密称定定，加甲醇40ml使使溶解，再再加新制的的3%无水碳碳酸钠溶液液15ml，，照电位滴定法法（附录VIIA），，用硝酸银银滴定液（（0.1mol/L）滴定。。每1ml硝酸银滴滴定液（0.1mol/L））相当于22.63mg的C11H18N2O3。溴量法ChP2010测定定司可巴比妥妥钠取本品约0.1g，精密密称定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇摇使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L））25ml，再再加盐酸5ml，立即密密塞并振摇1分钟，在暗处静置15分钟后，，注意微开瓶瓶塞，加碘化钾试液10ml，立立即密塞，摇匀后，用用硫代硫酸钠钠滴定液（0.1mo/L）滴定，，至近终点时，，加淀粉指示示液，继续滴定至蓝蓝色消失，并并将滴定的结结果用空白试验校正正，即得。每1ml溴滴定定液（0.05mol/L）相当于于13.01mg的C12H17N2NaO3。紫外-可见分分光光度法ChP2010测定注射用硫喷妥妥钠取装量差异项项下的内容物物，混合均匀匀，精密称取取适量(约相当于硫喷喷妥钠0.25g)，置500ml量瓶中中，加水使硫硫喷妥钠溶解解并稀释至刻刻度，摇匀，，精密量取适适量，用0.4%氢氧氧化钠溶液定定量稀释制成成每1ml中中约含5µg的溶液，照照紫外-可见见分光光度法法（附录ⅣA），在304nm的波波长处测定吸吸光度；另取硫喷妥对对照品，精密称定，，用0.4%氢氧化钠溶溶液溶解并定定量稀释制成成每1ml中中约含5µg的溶液，同同法测定。根据每支的平平均装量计算算。每1mg的硫喷妥钠钠相当于1.091mg的C11H17N2NaO2S。高效液相色谱谱法ChP2010测定苯巴比妥片照高效液相色色谱法（ChP2010附录ⅤD）测定。。色谱条件与系系统适用性试试验用辛烷基硅烷烷键合硅胶为为填充剂；以以乙腈-水（（30：70）为流动相相；检测波长长为220nm。理论板板数按苯巴比比妥峰计算不不低于2000，苯巴比比妥与相邻色色谱峰的分离离度应符合要要求。测定法取本品20片片，精密称定定，研细，精精密称取适量量（约相当于于苯巴比妥30mg），，置50ml量瓶中，加加流动相适量量，超声处理理20分钟使使苯巴比妥溶溶解，放冷，，用流动相稀稀释至刻度，，摇匀，滤过过，精密量取取续滤液1ml，置10ml量瓶中中，用流动相相稀释至刻度度，摇匀，精精密量取10µl，注入入液相色谱仪仪，记录色谱谱图。另取苯苯巴比妥对照照品适量，精精密称定，用用流动相溶解解并定量稀释释制成每1ml中约含苯苯巴比妥60µg的溶液液，同法测定定。按外标法法以峰面积计计算，即得。。巴比妥类药物物化学结构、、理化性质与分析方法的的关联**共性：母母核（丙二酰酰脲）反应1、弱酸性（（二级电离））---鉴别别/检查查2、重金属离离子反应银盐-------鉴别别/银量法铜盐-------鉴别别分析方法**个性：取代基基反应1、司可巴比比妥（-CH2CH=CH2）碘/溴加成反反应------鉴鉴别/溴量法2、苯巴比妥妥（-C6H5）亚硝基化反应应（橙红色））------鉴别甲醛-硫酸反反应（玫瑰红红色）------鉴别别3、硫喷妥钠钠-C-SNa（（PbS））------鉴别4、硫喷妥钠钠UV光谱特征------含量测定ChP2010收载巴比比妥类药物分析方法典型文献研读读1.胡家炽，黄钦钦鸣，凌大奎奎.国产异异戊巴比妥的的杂质分离和和结构分析.药物分析杂杂志，1994,14（（2）：3-5.2.盖轲轲，郑阿利利，荔瑞琴，，等.毛细细管电色谱法法测定氨茶碱碱和鲁米那片片剂中茶碱和和苯巴比妥的的含量.分析析化学，1999,27（1）：97-100.3.胡德福福，王飞飞.高效液液相色谱法测测定苯巴比妥妥片的含量.中国药业，，2004,13（5））：35-36.4.赵海香香，邱月明，，汪丽萍，等等.气相色色谱-质谱同同时测定猪肉肉中3种巴比比妥药物残留留.分析化学学，2005,33（6）：777-780.5.薛恒跃跃，王玉兰，，于黎明，等等.中药制制剂中添加化化学药品苯巴巴比妥的检测测方法研究.时珍国医国国药，2006,17（（2）：216-217.6.谢华华，贾正平平，王荣荣，等.高高效毛细管电电泳法测定苯苯巴比妥片中中苯巴比妥的的含量.医药药导报，2008,27（12）：：1500-1501.7.戚宝婵婵，潘阳阳，侯