ATPIII补充说明与调脂治疗领域的研究

主要内容国人血脂异常与心血管病的现状降脂目标的确立积极调脂的获益他汀类的安全性问题国人血脂异常与心血管病的现状血脂异常已成为中国的严重健康问题

在2000-01年进行的以我国15,540名年龄在35至74岁流行病学研究表明：24%处于血清总胆固醇增高的边缘(200-240mg/dl);9%血清总胆固醇增高(>240mg/dl)17%LDL-C在130-159mg/dl;5%LDL-C在160-189mg/dl,有2.7%LDL-C>190mg/dl19%HDL-C降低(<40mg/dl)仅有8.8%男性和7.5%女性知道自己的血脂情况;仅有3.5%的患者得到治疗HeJ,etal,Circulation2004;110:405中国胆固醇控制现状－治疗率和控制率

治疗率控制率治疗率控制率(%)男性女性HeJ,etal.Circulation.2004;110:405-11(35-74岁年龄组TC>=240mg/dL)降脂目标的确立TC200-239mg/dlLDL-C130-159mg/dlTC240mg/dlLDL-C160mg/dl无高血压,其他因素数<3低危低危高血压,或其他因素数3低危中危高血压,且其他因素数

1中危高危冠心病及其等危症高危高危**血脂异常危险分层*危险因素包括:男性、吸烟、低HDL、肥胖**急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危

即将发表《中国成人血脂异常防治指南》如何个体化：危险分层和治疗目标10年危险性LDL-C(mg/dl)802.071002.61303.41604.1190LDL-C(130-159)：高血压或危险因素

≥3无高血压且危险因素<3LDL-C≥

160：高血压或危险因素≥3LDL-C(130-159)：高血压且危险因素≥1冠心病或等危症（糖尿病，周围血管病颈动脉病和腹主动脉瘤）ACS或冠心病+糖尿病5%低危5-10%中危10-15%高危15%极高危一级预防二级预防

即将发表《中国成人血脂异常防治指南》冠心病二级预防最新指南AHA/ACC2006年5月

circulation2006;113:2363-2372

JACC2006;47:2130-2139所有病人均应检测空腹血脂，ACS者在24小时内检测。LDL-C目标:<100mg/dl（2.6mmol/L)。进一步降低至<70mg/dl(1.8mmol/L)是合理的。

冠心病二级预防最新指南若LDL-C>100mg/dl,开始药物治疗治疗中LDL-C>100mg/dl,强化降LDL-C治疗（可能需要联合用药）若基线LDL-C70-100mg/dl,将LDL-C降至<70mg/dl是合理的若LDL-C基线高，不能将LDL-C降至<70mg/dl,则可将LDL-C降低50%积极调脂获益的临床证据PROVEIT【普伐他汀或阿托伐他汀疗效评估及抗炎治疗(TIMI22)

】:研究目的急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？强效调脂（LDL-C降至<70mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至<100mg/dL）带来更显著临床获益？PROVEIT:LDL-C与基线相比的降低程度LDL-C（mg/dl）随访时间120100806040200基线30天4个月8个月16个月研究结束阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP<0.001

ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-1021％49％62mg/dL95mg/dL106mg/dLPROVEIT结果：主要终点事件发生率0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.主要是：需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术他汀类药物调脂以外的作用独特的稳定斑块作用不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂对中心脂质的消耗和稳定作用抑制巨噬细胞等独特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1减少炎症反应恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善血管反应REVERSAL研究结果：

阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展进展逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg阿托伐他汀80mg*与基线相比有显著进展P=0.001#与基线相比无显著差异P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024对比两种不同他汀的不同剂量对ACS病人冠脉斑块的影响-大剂量（80mg）阿脱伐他汀阻止斑块进展的作用明显优于常规剂量普伐他汀40mg-可能机制：更明显降低LDL-C降脂以外的作用：更明显降低CRP（抗炎症作用）动脉粥样硬化斑块的进展可通过有效的干预（足够剂量的他汀）阻断甚至逆转冠心病是可预防(Preventable)、可逆转（Reversible)的REVERSAL的主要贡献ACS急性期怎么办？此时尚未测定血脂水平不知LDL-C是否达标等待血脂结果再开始治疗？置病人于危险中？积极调脂（20mg阿托伐他汀）获得稳定斑块-降脂以外作用ATPIII补充报告对ACS患者的建议应在24小时内测血脂并尽早开始降脂治疗降LDL-C治疗可扩展到LDL-C<100mg/dL的患者应强化降脂治疗(intensivetherapy)基线LDL-C不高的患者，LDL-C<70mg/dL为可选择的治疗目标基线LDL-C高的患者需要更高剂量的他汀，或他汀与其它药物联合应用对具体患者治疗的选择应兼顾安全性和有效性NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39TNT主要终点:首个主要心血管事件降低22%0.150.100.050.00主要心血管事件（%）年0123456HR=0.78(0.69-0.89)P<0.001LaRosaNEJM200535210mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀22％0.040.030.010.00致死或非致死性脑卒中(%)年0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.0020.02TNT:致死和非致死性脑卒中降低25%LaRosaNEJM200580mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀25％

稳定期怎么办？

稳定冠心病患者LDL-C水平更低一些，病人获益多一些！Lowerisbetter!长期、强化降脂给病人带来更大的获益试验时间LDL-C降低(mmol/l)0.5(0.2-0.7)1.0(0.8-1.4)≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.02658项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多LawMR.BMJ,2003;326:1423ESTABLISH：试验设计强化降脂组：阿伐他汀20mg入选患者：亚洲ACS患者70例PCI后常规治疗组：

降脂饮食为主（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68斑块体积改变6个月间平均百分比改变OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001一级预防的重要性

和

重点干预人群？重点干预人群考虑因素心血管病总体危险干预后获益的证据重点干预人群高血压患者近一半高血压患者合并高胆固醇ASCOT研究证据糖尿病患者糖尿病是冠心病的“等危症”CARDS研究证据多重危险因素患者高危或中危(PAD,AAA,TIA…)HPS研究证据阿托伐他汀组和安慰组血压控制一致收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)基线 164/95治疗后 138/80LLA结束LLA结束SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58年1301401501601700123阿托伐他汀安慰剂总胆固醇和LDL-C的降低20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)总胆固醇(mmol/L)LDL-C(mmol/L)年1.3mmol/L1.1mmol/L1.2mmol/L1.0mmol/LLLA结束2460123阿托伐他汀10mg安慰剂12340123SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-583.442.283.305.485.274.184.132.21降低36%

ASCOT:非致死性MI和致死性CHDHR=0.64(0.50-0.83)阿托伐他汀10mg 事件数100安慰剂 事件数154p=0.0005SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，降脂部分比计划提前近2年结束年降低27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀10mg 事件数89安慰剂 事件数121结果SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT:脑卒中的发病率阿托伐他汀治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束ASCOT研究的重要性：

首次证实阿托伐他汀10mg降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中降压治疗阿托伐他汀10mg降脂治疗40%脑卒中16%冠心病27%脑卒中36%冠心病降LDL-C药物在糖尿病患者

冠心病一级预防领域的新证据阿托伐他汀糖尿病协作研究

CARDS是第二个由于显著的临床获益

而提前结束的阿托伐他汀试验

治疗后阿托伐他汀组患者LDL-C水平3.0mmol/L(117mg/dL)2.0mmol/L(77mg/dL)中位LDL-Cmmol/LColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.3.0mmol/L117mg/dL2.0mmol/L77mg/dL亚组[mmol/L(mg/dL)]

安慰剂n(%)阿托伐他汀n(%)

危险性比率(CI)LDL-C≥3.1(120)66(9.5)44(6.1)0.62(0.43,0.91)LDL-C<3.1(120)61(8.5)39(5.6)0.63(0.42,0.94)P=.96HDL-C≥1.35(54)62(8.4)36(5.2)0.59(0.39,0.89)HDL-C<1.35(54)65(9.6)47(6.4)0.66(0.45,0.95)P=.71TG≥1.7(150)67(9.6)40(5.5)0.56(0.38,0.82)TG<1.7(150)60(8.4)43(6.1)0.71(0.48,1.05)P=.40TC≥5.4(200)71(10.1)44(6.2)0.59(0.41,0.86)TC<5.4(200)56(7.9)39(5.5)0.67(0.45,1.01)P=.67

主要终点的临床获益与基线血脂水平无关.2.4.6.811.2阿托伐他汀更好

安慰剂更好ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.肌肉和肝脏相关不良事件2(0.1%)10(0.7%)CK≥x10ULN17(1.2%)14(1.0%)ALT≥3xULN6(0.4%)4(0.3%)AST≥3xULN0(0%)0(0%)横纹肌溶解1(0.1%)1(0.1%)肌病不良事件事件类型阿托伐他汀N=1428n(%)安慰剂N=1410n(%)ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.

ATPIII补充说明强调高危和中等高危患者

治疗强度至少要达到LDL-C降低30-40%

现有他汀达到LDL-C降低30－40％所需剂量（标准剂量）*药物剂量，mg/日LDL降低，％阿托伐他汀10†

39洛伐他汀40†

31普伐他汀40†

34辛伐他汀20－40†

35－41氟伐他汀40－8025－35瑞舒伐他汀5－10‡

39－45*所估计的LDL-C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书†这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6％‡对于瑞舒伐他汀，最大剂量为40mg；5mg的疗效是在FDA报告的10mg疗效基础上减去6％估计的。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比

治疗前LDL-C标准化为4.8mmol/L后的绝对降低和百分比降低

每日剂量(mg)他汀510204080阿托伐他汀1.51,31%1.79,37%2.07,43%2.36,49%2.64,55%氟伐他汀0.46,10%0.74,15%1.02,21%1.30,27%1.58,33%洛伐他汀--1.02,21%1.40,29%1.77,37%2.