国内外原料药市场的发展趋势及监管现状

国内外原料药市场的发展趋势及监管现状

主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师

12/12/20221李宏业重点议题国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药和制剂的注册方式EDQM简介EMEA简介ICH/VICH简介FDA简介原料药注册程序国内外原料药的现场检查要求12/12/20222李宏业国内外原料药市场的发展趋势仿制药全球机会地域与经济增长•先进发达国家的人口老龄化•发展中国家的经济与人口增长加上老龄化医疗保健经费压缩的政治压力逐渐导致更加有利的立法和规定来支持仿制药生产和使用名列前几位的仿制药公司整合：现今巨大的全球公司提升了对仿制药的信心原料药市场在今后5-10年中将会有5-10%数量上的增长，但是由于日益激烈的竞争只有1-2%价值上的增长12/12/20223李宏业国内外原料药市场的发展趋势全球制药业的循环往复发展特点全球制药业的波动性•2006-2008年期间许多销售规模很到的产品在主要市场都失去了独家保护•来自于已建立和正在成长的印度公司将加入分享市场的循环，中国也正在加入12/12/20224李宏业国内外原料药市场的发展趋势2006-2008年度不同区域年平均市场增长美国市场增长8-9%（2005年为5-6%），全球市场年增长43%。欧盟市场增长4-5%（2005年为4-5%），降低05%个百分点。中国市场增长为17-18%，达到130-140亿美元印度国内市场在数量上每年增长8-9%。12/12/20225李宏业国内外原料药市场的发展趋势药品市场增长预测现在起到2013年，全球平均每年的药品销售增长率为4-7%。市场价值将超出9750亿美元。整体市场增长率处于个历史上缓慢增长期。美国市场2009年为4.5%的增长，2010年的增长为3-5%。受经济危机影响，药品需要自行支出的国家诸如俄罗斯、墨西哥、韩国等增长速度大幅度下滑，药品主要由政府支出的国家诸如德国、日本、西班牙的增长速度受影响较小。12/12/20226李宏业国内外原料药市场的发展趋势药品市场增长预测中国市场继续保持每年20%以上的市场增长，现在起到2103年，中国药品市场将为世界药品市场增长贡献21%。七个药品市场增长国为：巴西、俄罗斯、中国、印度、墨西哥、韩国和土耳其。药品市场增长七国2010年整体增长率为12-14%，今后5年为13-16%。12/12/20227李宏业国内外原料药市场的发展趋势向美欧市场供货的竞争印度公司瞄准美欧市场中国经常是印度供应链的一部分为数不多的私营中国公司-落后于印度3-5年越来越多的新印度公司尝试向美国客户销售更低成本的原料药和制剂产品美国客户利用印度的供货来从他们主要的制剂供应商那里获取更好价格，而且必须寻找更低成本的原料药以保持竞争力。竞争结果导致：盈利受制于整个供应链，新进者占有很小的制剂市场份额，促进制剂外包12/12/20228李宏业国内外原料药市场的发展趋势

大药厂应对仿制药竞争：增加外包和合同研发与制造印度和中国原料药/中间体生产厂家受益传统的美欧合同制造商遭遇风险对印度基于研发的传统合同制造商有更大的长期影响注重合同研发与制造的印度公司也许把重点从原料药转向仿制药12/12/20229李宏业国内外原料药市场的发展趋势美国市场仿制药业务成功要素产品储备销售与推广原料药市场或商机速度和低成本12/12/202210李宏业国内外原原料药市市场的发发展趋势势产品储备备强势的和和增长的的具备竞竞争力的的产品储储备产品选择择：建立立支持公公司发展展战略的的产品储储备，包包括大药药、新药药产品，，独特药药专注研发发加业务务开发和和转让的的执行，，以建立立能及时时批准上上市的产产品储备备仿制药公公司可持持续的市市场领先先源于高高效运行行、内部部研发能能力和高高度擅长长原料药药采购吸引人的的产品储储备可以以加强现现有产品品的销售售12/8/202211李宏业国内外原料药药市场的发展展趋势销售与推广与当地客户健健全的关系，，对客户的了了解和满足客客户需求的能能力在纯粹的仿制制药市场上具具备完善的产产品上市运行行和进出供应应链的管理12/8/202212李宏业国内外原料药药市场的发展展趋势原料药保持内供原料料药或健全的的采购合作关关系避免对原创药药厂和带知识识产权的仿制制药厂的侵权权早做准备，在在独家保护到到期前7-10年完善注册申报报所需的技术术包和支持数数据，并回复复来自不同市市场药监机构构的缺陷性高效运行，内内供原料药是是克服或挑战战专利的一个个具备竞争力力的选择，有有利于首个申申报/首个上上市和解决复复杂的技术问问题内供原料药可可以降低成本本12/8/202213李宏业国内外原料药药市场的发展展趋势原料药-中国竞争力中国在制剂进进入规范市场场的准备度方方面落后印度度3-7年，，但是具备快快速的原料药药增长能力和和增长迅速的的原料药销售售。印度仿制药公公司朝制剂方方面的整合促促使原料药需需求流向中国国中国是向印度度提供中间体体的供应商，，有助于印度度降低成本提提高竞争力中国是一个成成长中的原料料药直销规范范市场的力量量，特别是在在简单产品、、老产品以及及发酵产品方方面12/8/202214李宏业国内外原料药药市场的发展展趋势速度和低成本本低成本是仿制制药业务模式式的一个既定定部分在竞争方面有有一定的重要要性但是被过过分夸大高成本公司不不具备竞争力力，但是低成成本公司不能能仅依靠低成成本参与竞争争仿制速度对仿仿制药市场是是至关重要的的12/8/202215李宏业国内外原料药药市场的发展展趋势原料药是规范范市场仿制药药竞争力的基基础具备内部或外外部的研发产产品储备的原原料药合作伙伙伴的仿制药药公司具有较较高的长期增增长期望缺乏建立产品品储备能力的的仿制药公司司最可能需要并并购，并购对对象应该是具具备产品储备备、较低的科科研资源成本本、较强的规规范能力和非非侵权工艺开开发能力的优优良原料药厂厂家缺乏内供原料料药的仿制药药公司必须与与健全的原料料药厂家结成成盟约关系或或引进制剂注注册申报文件件资料与印度/中国国原料药厂家家不具备紧密密合作关系的的仿制药公司司不会有兴旺旺的发展前景景12/8/202216李宏业国内外原料药药注册方式中国药品生产企业业，独立申报报，获得产品品批准文号；；欧洲从属于制剂申申报，EDMF文件和CEP程序，，美国从属于制剂申申报，DMF文件12/8/202217李宏业欧洲药管结构构与药品注册册体制欧盟理事会官方药品控制制实验室网络欧洲理事会EDQM欧洲议会成员国药管当当局欧洲药典欧洲药品评价价署EMEA认证与检查欧洲委员会注册发证检查官方药品控制实验室国家药典?18欧洲药管结构构与药品注册册体制上市许可申请请（MAA）仅对制剂药,不针对API3个申请程序序集中程序互认程序和非非集中（分散散）程序成员国程序12/8/202219李宏业欧洲药管结结构与药品品注册体制制集中程序一份申请递递交EMEA由EC在EMEA评估结果基基础之上授授权一个MAH，在所有欧洲洲国家都有有效。1MAH1MA特定的适用用范围：强制：AIDS、、癌症、神经经退化性疾疾病、糖尿尿病、免疫疫性疾病、、病毒性疾疾病、疑难难病等。可选择：从从未上市的的新物质等等12/8/202220李宏业欧洲药管结结构与药品品注册体制制非集中程序序对所有欧洲洲国家递交交相同的申申请由一个欧洲洲国家进行行评估其它国家承承认评估结结果，1MAH有xMA(证书可能一一致)12/8/202221李宏业欧洲药管结结构与药品品注册体制制成员国程序序适用于老的的或者区域域性的药品品在目标国家家各递交一一份申请在每个国家家都要评估估一次1个上市许可可持有人可可能有多个个证书。1MAH持有xMA(证书可能不同)12/8/202222李宏业FDA对对要求的的注册管管理NDA:新药药申请INDA:研研究用新新药申请请ANDA:简简略新药药申请NADA:新新动物药药申请12/8/202223李宏业FDA对对要求的的注册管管理NDA申申请:适用:新新化合物物用作药药用已批准的的药增加加适应症症在美国第第一次作作为药用用改变剂型型或给药药途径.12/8/202224李宏业FDA对对要求的的注册管管理NDA申申请程序:临临床前研研究--INDA申请请—临床床研究——NDA申请——批准或或拒绝临床前研研究:实实验室研研究和动动物研究究—确定定生物活活性和安安全性临床研究究:I期期:20-80例健康康人--安全性性和剂量量等;II期:100-300例病病人—疗疗效和副副作用等等;III期期:1000-3000例病病人—疗疗效和副副作用确确证12/8/202225李宏业FDA对对要求的的注册管管理ANDA申请:“仿制””一种非非专利药药.程序:ANDA申请––(等等效性研研究)––批准准或拒绝绝BA/BE:12/8/202226李宏业FDA对对要求的的注册管管理原料药信信息:NDA/ANDA/INDA/NADA评评价的重重要部分分12/8/202227李宏业药品进入美美国的程序序与步骤A.原料药药美国代理人人寻找;美国代理人人对产品质质量和生产产设施的确确认;DMF制制作与归档档;终端用户的的寻找;终端用户对对产品质量量和生产设设施的确认认;终端用户提提起ANDA申请;FDA审查查DMF;FDA对生生产设施的的符合性检检查与483表;批准与拒绝绝.12/8/202228李宏业药品进入美美国的程序序与步骤B.制剂药药NDA程序序:申请人人申请/辅辅助申请ANDA程程序:申请请人申请/辅助申请请12/8/202229李宏业药品进入美美国的程序序与步骤ANDA主主要评价：：化学与微生生物学标签生物等效（（BE)法律冲突12/8/202230李宏业药品进入美美国的程序序与步骤对GENERIC的的要求—与与被仿制药药“一样””：活性成分剂型给药途径含量规格使用方法与与条件标签12/8/202231李宏业药品进入美美国的程序序与步骤ANDA一一般程序形式审查－－－法律冲冲突审查－－－受理－－－化学与与微生物学学审查－－－标签审查查－－等效效研究审查查－－工厂厂GMP检检查－－批批准12/8/202232李宏业12/8/202233李宏业EDQM简简介12/8/202234李宏业EDQMEuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines，，CouncilofEurope(Strasbourg)欧洲议会欧欧洲药品质质量管理局局（法国斯特特拉斯堡市市）12/8/202235李宏业EDQM组组织机构图图局长执行理事会会质量保证I部：科科学秘书II部：：出版与数数据库III部部：实验室室IV部：：OMCL网络药典评审外联：EMEA/ICH印刷出版电子出版理化检验免疫/微生生物检验生物标准品品OMCL网网络样品接收/购买/发发放CRS/BRPCEP证书公共关系/图图书室翻译内务/财财务秘书处12/8/202236李宏业EDQM促进成员国科科学资源的利利用；在自己的实验验室（OMCL）内证实实分析方法建立药品的质质量标准（通通则，药典正正文），供EP药典委员员会使用保证标准为全全世界通用，，而各家又有有其独特杂质质含量新标准为所有有人使用制备EPCRS12/8/202237李宏业EDQM组织国际合作作研究促进动物福利利与WHO/FDA协调生生物制品检验验方法与JP/USP协调国际际质量标准开发自己的检检验中心（OMCL）执行CEP证证书程序利用CEP，，避免重复评评估组织科学会议议12/8/202238李宏业EMEA简介介12/8/202239李宏业EMEAEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProductsEuropeanUnion(London)欧洲药品评审审局（位于伦伦敦）主要职责：对对欧盟成员国国药品销售申申请做出评估估，向欧盟提提供评审意见见，以便签发发销售证书，，并协调成员员国之间的争争议。（成员员国内，人用用与兽用药品品）12/8/202240李宏业业EMEA构构成EMEA管理委委员会会CPMPCVMPCOMP执行理理事秘书处处CPMP：：人用用药；；CVMP：兽兽用用药；；COMP：孤孤儿药药；12/8/202241李宏业业EMEA秘秘书处处执行理理事财务部部管理事务批准后后评价，，人用药药批准前前评价，，人用药药兽药管理与检查查管理部部EMEAEC服服务外联与网络12/8/202242李宏业EMEA评估统一一程序仲裁非统统一程序序协调医药药纠纷协调成员员国检查查向公司提提出建议议12/8/202243李宏业EMEA合作伙伴伴EuropeanCommission各国管理理当局和和专家EDQM12/8/202244李宏业ICH/VICH简介介12/8/202245李宏业ICH/VICH简介介定义：三三方（EU-日日本-美美国）体体系项目目；目的：协协调及统统一药品品注册的的技术事事宜；全称：InternationalCooperationonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationof(Veterinary)MedicinalProducts.药品（兽兽药）注注册技术术要求国国际协调调合作组组织成立：1991年11月ICH；1996年4月月VICH12/8/202246李宏业ICH/VICH工作作目标在法规管管理局与与工业界界之间，，就三方方技术要要求的差差异性进进行的建建设性对对话；促促进更加加广泛的的统一；；不影响药药品安全全性前提提下，统统一研发发技术要要求，增增加人用用、兽用用、原材材料来源源；在三方领领域内为为统一药药品注册册技术要要求做出出实质性性的建议议；等等。12/8/202247李宏业ICH/VICH指导导委员会会（SC）成员EU欧盟USA日本2–4人2–4人2–4人观察员澳洲，新西兰，（1-3人）秘书处12/8/202248李宏业ICH/VICH组组织织结结构构专家家工工作作组组质量量安全全毒性性临床床生物物抗菌菌剂剂耐耐药药性性药不不眠眠症症生物物蠕虫虫目标标动动物物12/8/202249李宏宏业业FDA简介介12/8/202250李宏宏业业FDA的的任任务务及时时审审理理新新药药，，从从而而促促进进大大众众健健康康力力求求安安全全有有效效，，从从而而保保护护大大众众健健康康12/8/202251李宏业FDA的使命命1、公民健康康机构：食品品、药品、医医疗器械2、消费者保保护机构：FDA管理的的产品占美国国人年消消费的25％％

3、执法法机构：食品品、药品管理理监督，参与与海海关管管理12/8/202252李宏业原料药注册程程序欧洲EDMF/ASMF欧洲药物档案案，一个制剂剂一个申请分为公开部分分，保密部分分按照CTD文文件的格式进进行编写12/8/202253李宏业原料药注册程程序欧洲CEP证证书程序欧洲药典适用用性证书与EDMF相相比，大大减减少了管理负负担：只需集中申报报、审阅一份份文件；变动更加容易易：只需向一一家管理机构构申报；便于对文件进进行微小变动动：每5年更新一一次；减少了客户的的书面工作，，省略了DMF缺陷信信。12/8/202254李宏业美国DMF文文件DMF（drugmasterfile）是由个人（（DMF持有人）提交交的FDA的资料，允许许持有人能够够在申请INDA、NDA、ANDA等时可以引用用DMF的内容，或允允许持有人授授权给其它人人作为FDA申请的支持文文件而不必公公开其内容。。原料药注册程程序12/8/202255李宏业原料药注册程程序DMF是提交给FDA的、提供有关关一种或多种种人用药的生生产、处理、、包装和储存存过程中所使使用的设施设设备、工艺方方法和物料用用品的详细机机密资料的技技术文件。法法律或FDA规则并不强制制要求提交DMF，是否提交完完全由持有人人自行决定。。DMF中的资料可用用于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口药申请请或对上述文文件的修订和和补充。DMF也可以不公开开地结合进新新药申请或补补充中。12/8/202256李宏业原料药注册程程序DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口药申请请。FDA不对其做出批批准或不批准准的决定。只只有在进行IND、NDA、ANDA或出口药申请请审查时，FDA才对DMF的技术内容进进行审查。12/8/202257李宏宏业业原料料药药的的FDA申申请请与与药药物物档档案案（（DMF））原料料药药申申请请递递交交II型DMF。目前前申申请请的的文文件件编编写写采采用用CTD格格式式。。DMF文文件件的的基基本本内内容容：：（1））一一般般信信息息。。（2））生生产产。。（3））结结构构确确证证。。12/8/202258李宏宏业业原料料药药的的FDA申申请请与与药药物物档档案案（（DMF））DMF文文件件的的基基本本内内容容：：（4））原原料料药药控控制制（5））对对照照品品（6））包包装装容容器器和和密密封封方方式式（7））稳稳定定性性12/8/202259李宏业业原料药药现场场检查查要求求及及常见见问题题12/8/202260李宏业业主要议议题现场检检查的的程序序现场检检查的的检查查重点点与检检查实实践现场检检查的的常见见问题题12/8/202261李宏业业FDA对原原料药药检查查的依依据对于非非无菌菌原料料药和和无菌菌原料料药的的非无无菌部部分的的现场场检查查：Q7用用于于活性性药物物成分分(原原料药药)的的GMP指指南GuidanceforIndustryQ7GoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients12/8/202262李宏业业FDA对原原料药药检查查的依依据对于无无菌原原料药药无菌菌部分分－－除除菌过过滤后后CurrentGoodManufacturingPractice（（cGMP）.发表在在联邦邦法规规（CodeofFederalRegulations)的的第第210和和第211条款款中.12/8/202263李宏业业欧洲EDQM对对原料料药检检查的的依据据对于非非无菌菌原料料药和和无菌菌原料料药的的非无无菌部部分的的现场场检查查：Q7用用于于活性性药物物成分分(原原料药药)的的GMP指指南EUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials12/8/202264李宏业业欧洲EDQM对对原料料药检检查的的依据据对于无无菌原原料药药无菌菌部分分－－除除菌过过滤后后EUGMP附附录录112/8/202265李宏宏业业2009年年欧欧洲洲EDQM检检查查回回顾顾不符符合合的的生生产产现现场场呈呈现现逐逐年年上上升升的的趋趋势势，，2007年年18%，，2008年年21%，，2009年年34%。。这这是是在在EDQM能能力力范范围围内内，，利利用用所所有有不不同同渠渠道道的的现现有有信信息息以以及及按按照照风风险险为为本本方方法法主主评评估估，，所所鉴鉴别别出出的的具具有有不不符符合合要要求求的的生生产产现现场场的的结结果果。。2009年年审审查查了了29个个生生产产地地（（16个个在在中中国国，，10个个在在印印度度，，2个个在在欧欧洲洲，，1个个在在亚亚洲洲））10个个生生产产地地点点不不符符合合要要求求CEP证证书书悬悬停停：：10个个CEP文文件件停停止止审审查查：：8个个吊销销CEP：：2个个12/8/202266李宏宏业业检查查组组成成员员美国国FDA现现场场检检查查：：1或或2名名检检查查员员，，4-5天天FDA每每次次派派一一位位检检查查官官到到我我国国原原料料药药厂厂进进行行2－－3日日的的检检查查。。近近年年来来，，改改为为每每次次派派两两人人(一一位位检检查查官官和和一一位位药药物物审审查查化化学学家家或或微微生生物物学学家家)到到药药厂厂进进行行4－－5日日的的检检查查。。预预备备会会议议约约2－－3小小时时现现场场检检查查约约2.5－－3日日文文件件检检查查约约1－－1.5日日总总结结会会议议约约半半天天。。12/8/202267李宏宏业业检查查组组成成员员欧洲洲EDQM现现场场检检查查：：欧洲洲药药典典成成员员国国内内的的检检查查：：2名名PhEur成成员员国国检检查查员员+1名名被被检检查查者者所所在在国检检查查员员非欧欧洲洲药药典典成成员员国国的的检检查查：：1或或2名名PhEur成成员员国国检检查查员员+被被检检查查者者所所在在国国地地方检检查查员员（（邀邀请请参参加加））1名名EDQM证证书书处处官官员员12/8/202268李宏宏业业检查查时时流流程程重大大缺缺陷陷中止止或或取取消消证证书书通知知相相关关部部门门现场场检检查查书书面面通通知知确认认安排排确确认认行行程程递交交SMF检查查日日程程和和文文件件实施施检检查查宣读读检检查查发发现现确确认认整改改/正正式式缺缺陷陷信信授予证明明信通过12/8/202269李宏业执行检查查（首次次会议））第一天首首次会议议检查官陈陈述检查查范围和和目的企业进行行公司整整体介绍绍（15分钟））－公司总总体情况况公司，，包括历历史沿革革；－公司GMP方方面取得得的成绩绩；－被检查查产品的的相关信信息（从从原料的的供应到到成品的的客户的的介绍，，适当包包括硬件件设施））；确定检查查的日程程和安排排12/8/202270李宏业首次会议议公司QA系统介介绍（45分钟钟）－公司的质量量管理系统，，包括方针和和意识等；－组织机构及及人员介绍（（包括资质和和培训）；－原料，中间间体，成品的的放行程序介介绍；－供应商审计计和批准的原原则，相关的的取样频次；；－文件和记录录（与产品相相关）的说明明－验证方针；；－投诉，召回回的处理程序序；－OOS结果果和偏差结果果的处理程序序；－年度质量回回顾目前生产工艺艺流程介绍12/8/202271李宏业执行检查现场检查（物物料仓库，公公用设施，溶溶剂回收，生生产一般区，，洁净区，实实验室）检查员现场信信息的收集方方式a)记录““日志”（笔笔记本）b)照片（（人员、设备备等）c)文件副副本12/8/202272李宏宏业业执行行检检查查一般般情情况况下下，，检检查查日日程程会会包包括括每每天天的的开开始始和和结结束束时时间间，，午午餐餐时时间间一一般般是是1小小时时；；检检查查日日程程安安排排很很紧紧，，不不排排除除延延长长每每日日检检查查时时间间的的情情况况；；检查查组组每每天天检检查查结结束束，，一一般般情情况况会会将将当当日日发发现现的的主主要要问问题题与与厂厂方方沟沟通通当日日检检查查结结束束一一般般情情况况会会告告知知明明天天的的日日程程安安排排和和检检查查内内容容检查查过过程程中中发发现现问问题题的的及及时时解解决决与与整整改改整改改报报告告的的及及时时反反馈馈12/8/202273李宏业执行检查（（末次会议议）最后一天结结束会议（（检查员内内部碰头会会）检查员将宣宣布检查缺缺陷；公司可就不不能接受的的提法提出出异议和解解释,在在双方取取得一致意意见后，公公司作出接接受检查结结果的表态态。检查官的正正式书面报报告将在检检查结束后后6周内提提供给厂方方，后要求求厂方提供供整改报告告。12/8/202274李宏业检查重点与ICHQ7的的符合性/EUGMP指指南partII与CEP申申请文件的的符合性与CGMP的符合性性，与申报DMF文件的的一致性12/8/202275李宏业FDA系统统检查法对于API，FDA现场检查查按照7356.002F（（APIPROCESSINSPECTION)指指南执行现现场检查。。六大系统包包括：质量系统，，厂房设施施与设备系系统，物料料管理系统统，生产系系统，包装装与贴签系系统，实验验室控制系系统。12/8/202276李宏业质量系统－－必查内容（（1）产品质量回回顾（至少少每年一次次）1)SOP与具具体内容的的逐项对比比检查；2）对于具具体的变更更的回顾，，核对变更更记录。3）检查回顾是否彻彻底，调查查是否充分分，是否有有最终的结结论12/8/202277李宏宏业业质量量系系统统－－必查查内内容容（（2））投诉诉审审查查（（质质量量与与物物料料））1））审审查查台台帐帐，，最最近近一一年年的的，，以以及及以以前前的的记记录录；；2））相相应应品品种种投投诉诉少少，，其其它它品品种种的的审审查查；；3））根根据据台台帐帐，，SOP查查具具体体的的处处理理记记录录；；4））投投诉诉SOP中中的的调调查查，，解解决决的的时时间间规规定定；；5））现现场场取取证证和和解解决决问问题题的的相相关关记记录录检检查查；；12/8/202278李宏业质量系统－必查内容（3）偏差处理1）查重大偏偏差的记录，，调查报告，，处理结果；；2）稳定性实实验失败的处处理；3）出现偏差差后的整改和和预防性措施施（CAPA)4）明确责任任人，跟踪偏偏差完成。12/8/202279李宏业质量系统－－必查内容（（4）变更控制1）由投诉诉和偏差处处理等信息息，进一步步检查变更更控制；2）变更后后的评估，，记录，培培训，跟踪踪。3）已经发发生变化，，没有履行行变更控制制程序。4）公司地地址的变更更，厂房扩扩建；平面面图的变更更；文件的的变更等情情况的重视视；12/8/202280李宏业质量系统－必查内容（5）重加工/返工工1）检查确定定的返工工艺艺；2）实际是否否发生返工；；3）重加工是是否出现；4）结合退货货成品的处理理；12/8/202281李宏业质量系统－必查内容（6）退货与销毁1）检查物料料仓库，退货货的位置，记记录，销毁记录；2）成品的投投诉后的退货货处理；12/8/202282李宏业质量系统－－必查内容（（7）不合格品管管理1）不合格格物料；2）不合格格中间体；；3）不合格格成品；4）与投诉诉，退货，，召回，返返工的结合合检查。12/8/202283李宏宏业业质量量系系统统－－必查查内内容容（（8））培训训/QU人人员员资资格格确确认认1））人人员员的的职职责责以以及及人人员员资资格格的的文文件件规规定定，，特特别别是是QA人人员员；；2））培培训训SOP中中关关于于GMP的的内内容容要要求求（（每每年年持持续续）），，相相应应记记录录中中GMP培培训训；；3））特特定定操操作作培培训训；；4））培培训训每每年年的的逐逐步步增增加加；；5））各各种种变变更更后后的的培培训训。。12/8/202284李宏宏业业质量量系系统统－－必查查内内容容（（9））自检检1））自自检检的的依依据据，，时时间间和和计计划划；；2））自自检检SOP及及自自检检人人员员的的培培训训；；3））交交叉叉自自检检；；4））自自检检的的整整改改与与CAPA；；12/8/202285李宏业业质量系系统－－必查内内容（（10）风险管管理1）风风险的的相应应SOP；；2）风风险分分析报报告；；12/8/202286李宏业业质量系系统－－必查内内容（（11）物料，，中间间产品品，成成品的的放行行1）放放行的的SOP；；2）放放行人人员的的确定定与职职责；；3）放放行人人员的的委托托函12/8/202287李宏业业质量系系统－－必查内内容（（12）成品召召回1）召召回的的SOP；；2）模模拟召召回记记录；；12/8/202288李宏业业物料系系统－－检查查重点点（1）培训/人员员的资资格确确认起始物物料，，容器器的标标识储存条条件（（温温湿度度控制制，防防虫鼠鼠）所有APIs和和物料料的储储存，，包括括已返返工物物料，，在待待验状状态下下直到到经检检验或或测试试并准准予放放行代表性性样品品的取取样，，检验验或测测试应应使用用恰当当的方方法并并与质质量标标准相相对照照12/8/202289李宏业物料系统－检检查重点（2）关键物料供应应商的评价系系统起始物料，中中间体或容器器不符合可接接受要求判断断为不合格起始物料，中中间体或容器器的复验/复检物料、容器先先进先出的原原则不合格物料的的隔离和及时时处理容器和密封物物不应释放，，起反应或吸吸附12/8/202290李宏业物料系统－检检查重点（3）执行变更的控控制系统API的批销销售记录任何偏差的文文件（关键偏偏差的调查应应包含在质量量系统内）计算机化或自自动化工艺的的确认/验证证和安全性用于API生产的工艺用用水是否适用用，包括水系系统设计，维维护，验证和和运行12/8/202291李宏业物料系统－检检查重点（4）用于API生生产的工艺用用气体是否适适用（例如用用来喷入反应应罐的气体）），包括气体体系统设计，，维护，验证证和运行12/8/202292李宏业物料系统仓库现场检查查：1.防鼠设施施；2.初验和取取样问题，取取样SOP；；3.产品的出出入库log；4.关于取样样证的核对；；12/8/202293李宏业业物料系系统仓库现现场（（续前前）：：1.看看各仓仓库的的温度度计的的位置置和具具体温温度标标准，，查校校验的的合格格证；；2.看看物料料标签签是否否有储储存特特殊要要求的的物料料，仓仓库的的温度度分布布图；；3.记记录成成品批批号，，原料料批号号，查查产品品的COA；4.取取样间间，清清洁问问题，，位置置问题题；5.不不合格格品库库的位位置；；6.取取样工工具的的位置置，维维保，，清洁洁问题题；7.提提供近近期的的各仓仓库的的温度度记录录；8.仓仓库的的卫生生；12/8/202294李宏业物料系统溶剂储存；；溶剂回收系系统；回收溶剂的的批号，COA，质质量标准，，使用位置置；过滤器上的的压力表的的检查，溶剂分装，，清洁SOP；产品批号，，尾料批号号；12/8/202295李宏业厂房设施与与设备系统统－检查重重点（1））设施系统清洁和维护护设施布局，，防止交叉叉污染的人人流和物流流用于高致敏敏物料（如如青霉素，，β-内酰酰胺类，类类固醇类，，激素类，，细胞毒素素类等）的的专用区域域或污染控控制12/8/202296李宏业厂房设施与设设备系统－检检查重点（2）公用设施如蒸蒸汽，气体，，压缩空气，，加热，通风风以及空气调调节应进行确确认并进行恰恰当的监测照明，污水和和垃圾处理，，洗手和盥洗洗设施执行变更的控控制系统厂房的卫生，，包括灭鼠剂剂，杀真菌剂剂，杀虫剂，，清洁和消毒毒剂的使用培训和人员资资格确认12/8/202297李宏宏业业厂房房设设施施与与设设备备系系统统－－检检查查重重点点（（3））设备备系系统统适宜宜的的设设备备安安装装，，运运行行，，性性能能确确认认符合预期期用途的的恰当的的设计，，足够大大小以及及合适的的位置在工艺条条件下，，设备表表面不应应因起反反应，释释放或者者吸收物物料而改改变物料料质量设备（如如反应罐罐，储罐罐）和固固定安装装的工艺艺管路应应进行适适当的标标识12/8/202298李宏业厂房设施与与设备系统统－检查重重点（4））与设备操作作有关的物物质（如润润滑剂，加加热液或冷冷却剂）不不应与起始始物料，中中间体，最最终的APIs以及及容器接触触应审核清洁洁程序、清清洁验证和和消毒方法法，以确认认残留，微微生物，适适宜时内毒毒素的污染染已被减少少到低于按按科学方法法建立的恰恰当的水平平设备确认，，校准和维维护，包括括计算机确确认/验证证和安全12/8/202299李宏宏业业厂房房设设施施与与设设备备系系统统－－检检查查重重点点（（5））用可可追追溯溯到到已已检检定定标标准准的的标标准准来来进进行行校校验验设备备发发生生变变更更时时的的控控制制系系统统任何何偏偏差差的的文文件件（（关关键键偏偏差差的的调调查查应应包包含含在在质质量量系系统统内内））培训训和和人人员员资资格格确确认认12/8/2022100李宏宏业业公用用工工程程系系统统饮用用水水系系统统：：储储罐罐，，清清洁洁记记录录，，检检验验报报告告；；纯化化水水系系统统：：1.系系统统验验证证；；2.系系统统安安装装；；平平面面系系统统介介绍绍；；3.质质量量标标准准和和分分析析方方法法；；4.系系统统的的清清洁洁与与消消毒毒；；5.系系统统的的取取样样点点位位置置和和盲盲管管，，排排空空点点；；6.过过去去6个个月月的的纯纯化化水水的的趋趋势势分分析析报报告告；；7.取样SOP；12/8/2022101李宏业公用工程系系统空调系统：：1.洁净空空气的标准准；2.系统图图；3.控制要要求；4.空调系系统验证；；5.系统监监控；压缩空气系系统：质量量标准，终终端过滤无菌空气系系统12/8/2022102李宏业生产系统－－检查重点点（1）培训/人员员的资格确确认生产工艺规规程建立与与执行工艺变更的的控制关键操作的的明确和控控制关键偏差的的记录与调调查实际收率与与理论收率率的比较对于特定生生产步骤的的生产时限限要求12/8/2022103李宏业生产系统－检检查重点（2）中间体和原料料药的质量标标准合理性过程控制的执执行和记录过程取样的控控制母液回收，批批准的规程，，确定的质量量标准溶剂的回收和和再利用，确确定的质量标标准，再利用用和与原有溶溶剂混合前的的检验多功能的设备备预防交叉污污染的措施12/8/2022104李宏业生产系统－检检查重点（3）工艺验证，包包括计算机系系统批生产记录任何偏差的记记录（关键偏偏差的调查在在质量系统中中涵盖）12/8/2022105李宏业生产现场系统和设备专专用的问题；；生产现场全部部内容，与申申报文件中工工艺描述对照照检查现场；；现场设备的清清洁问题；设备的维保记记录；备品备件的位位置（过滤袋袋）；现场的管理问问题；12/8/2022106李宏业生产现场洁净区1.物料传递递问题；2.洁净度要要求；3.更衣程序序，现场操作作；4.物料的开开口和污染的的防护；5.干燥设备备的检查；6.粉碎设备备检查；7.清洁间检检查；12/8/2022107李宏业包装与贴签系系统－检查重重点（1）培训/人员的的资格确认包装和贴签的的变更控制标签的储存（（待验问题））不同API使使用的，外观观相似的标签签的管理包装的记录，，包括标签的的样张标签的控制，，使用标签与与法定标签的的比较贴签后的成品品的最终检查查12/8/2022108李宏业包装与贴签系系统－检查重重点（2）进厂标签的检检查标签数数量的的核对对，包包括使使用，，销毁毁和剩剩余数数量与与发放放数量量的比比较不同批批次产产品同同时包包装的的控制制标签上上的有有效期期和复复验期期包装操操作的的验证证任何偏偏差的的记录录12/8/2022109李宏业业实验室室控制制系统统－检检查重重点（（1））培训/人员员的资资格确确认实验室室的设设备，，仪器器管理理分析仪仪器和和设备备的计计量与与维保保计算机机系统统的验验证标准品品分析方方法验验证，，色谱谱系统统的系系统适适用性性取样及及样品品的管管理12/8/2022110李宏业业实验室室控制制系统统－检检查重重点（（2））任何偏偏差的的记录录；完整的的分析析记录录，分分析结结果总总结OOS结果果的处处理杂质研研究稳定性性实验验微生物物限度度检查查管理理12/8/2022111李宏业文件检查批生产记录；；验证主计划；；工艺验证报告告；偏差报告；变更报告；投诉处理记录录；不合格品的处处理SOP，，记录；12/8/2022112李宏业文件检查现场记录的原原料，中间体体，成品的批批号的COA；批号的编制SOP，包括括尾料；自检SOP；；成品放行程序序；饮用水的COA；关键设备的确确认（验证））；设备清洁验证证12/8/2022113李宏业文件检查原料取样SOP，水取样样SOP；母液处理的SOP；纯化水质量标标准，检验SOP；微生物检验SOP;（沉沉降菌的测定定，取样）OOS调查SOP，记录录；空气过滤器使使用，维护记记录；压缩空气的确确认；12/8/2022114李宏业文件审查灭菌锅的SOP与验证；；培养基灵敏度度实验的