肌无力综合征课件

癌性神经肌肉疾病

Paraneoplasticneuromusculardisorders武汉大学神经内科任善玲概

述癌性神经肌病又称副肿瘤综合征

——Paraneoplasticneuromusculardisorders(paraneoplastic

neurologicsyndromes)——系指与癌肿转移浸润无关，而发生于癌肿原发病灶症状出现前后的特有的神经、精神及肌病病变不包括抗癌药物的毒副作用引起者涉及中枢神经系统和周围神经系统慨述神经肌病的病程与癌肿间无固定的相互关系，神经肌病的病变严重性与癌肿大小及生长速度也不相平行症状可在癌肿症状出现之前出现，甚至以神经肌肉症状为主诉而就医，经系统检查发现癌肿病因发病机制发现有肿瘤神经抗原和抗体存在，认为本病与自身免疫或免疫反应的异常有关在许多患者体内查到一些与癌症相关的抗原，即癌相关神经抗原，认为某些癌肿与神经、肌肉组织存在共同抗原决定簇，肿瘤细胞作为抗原启动机体产生高度特异性抗体，在补体的参与下，不仅杀伤肿瘤细胞，同时也对机体的神经、肌肉组织起到损伤作用，破坏的神经、肌肉组织，进一步刺激神经、肌肉组织中B淋巴细胞产生更多的抗体，引起更强烈、更广泛的免疫应答反应，这是目前比较公认的发病机制合并血蛋白异常症的多发生性骨髓瘤、硬化性骨髓瘤、巨球蛋白血症、非霍吉金氏淋巴瘤、其他淋巴瘤均有与肿瘤相关的单克隆免疫球蛋白异常病因发病机制肿瘤对周围神经、神经根和脑神经除可因压迫或浸润直接产生损害外，还可因远距离的作用引起周围神经病(幅肿瘤性多发性神经病）所谓远端距离的作用，或许与营养不良、老化、抗癌药的神经毒性，伴发的代谢异常等因素有关，但具体的机制尚未阐明癌性神经肌肉疾病的分类

脑病：进行性多灶性白质脑病,边缘系统脑炎

亚急性小脑变性脑干脑炎

斜视性眼震颤-肌阵挛综合征视网膜变性僵人综合征癌性神经肌肉疾病的分类周围神经病：亚急性感觉性神经病,感觉运动性神经病多发性末稍神经病急性多发性神经根神经病Lambert-Eaton肌无力综合征武汉大学中南医院任善玲神经肌肉接头的生理神经肌肉传递的药理病例摘要一个64岁妇女，近1年来进行性肌疲劳，特别是上下楼行走困难以及从椅子上站立困难。最近她注意到她言语略有含混，短暂的水平复视伴有上险下垂，口干燥，双下肢刺痛。既往40年吸烟史。查体异常包括眼轮臣肌、颈屈肌、三角肌、肱三头肌力弱，从椅子上站立困难，髂腰肌力弱轻度构音障碍。牵张反射消失，但活动后增强。血清肌酶和ACh受体抗体均正常。股四头肌肌肉活检结果无特征性。EMG提示复合肌肉动作电位(CMAP)波幅降低。尺神经的重复电剌激在2HzCMAP波幅降低15%。10秒运动后CMAP的波幅增高226%。EMG提示为典型的突触前膜神经肌肉传递障碍，符合Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)。血清电压依赖性的钙通道(VGCC)抗体也增高。胸部影像学提示右肺门肿物，活检病理为小细胞肺癌(SCLC)。针对Lambert-Eaton肌无力综合征，病人被给予化疗和3，4-二氨基吡啶治疗，肌力有所恢复。患者于16个月后死亡。概念LEMS及肌无力综合症，是一种特殊类型的肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫疾病。其特征是：近端肌肉无力和易疲劳，但是短暂用力收缩后肌力反而增强，持续收缩后呈病态疲劳。慨述虽然发病很少，LEMS是成人中突触前膜神经肌肉传递障碍中最常见的疾病。LEMS接近50%病例伴发肿瘤，特别是肺小细胞肺癌（SCLC)。当LEMS没有伴发肿瘤时，原发的自身免疫的病因要首先考虑。副肿瘤与非副肿瘤的LEMS具有相同的自身免疫性病理生理发病机制。伴随肺癌的LEMS通常有既往或目前的吸烟史。转变为恶性通常需要数月到数年。因此，及时诊断LEMS可以早期提示肺癌的诊断，影响疾病的治疗及预后。慨述Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)通常提供了SCLC的早期诊断，原因在于在肿瘤的早期的免疫反应才产生LEMS。一、病因学与病理生理学在通常条件下，神经去极化开放了突触前轴索末梢膜上的电压依赖性的钙通道(VGCC)，神经末梢内钙内流。细胞内的钙活化ACh突触囊泡并且释放ACh于突触间隙内。一、病因学与病理生理学小细胞肺癌(SCLC)细胞和其他肿瘤细胞中的VGCC产生了假定的抗原剌激，机体针对抗原产生抗体产物，临床上就出现了副肿瘤型的LEMS。非副肿瘤型的LEMS中的确切抗原刺激目前还不清楚。肌无力、疲劳和自主神经症状归因于VGCC自身抗体减少了运动神经和胆碱能自主神经末梢的ACh释放及突触传递缺损。二、临床表现肌无力、颅神经支配的肌肉症状、自主神经症状两种LEMS类型即:原发的自身免疫型和继发的副肿瘤型在临床症状上很相似

二、临床表现眼肌及球部力弱主要表现为复视、上险下垂、吞咽困难和构音障碍，一般较为轻微。其他的症状包括干嘴症、男性病人阳屡以及偶尔大腿感觉异常。自主神经症状包括干嘴症和男性性功能障碍常常帮助临床医师考虑到LEMS。运动后肌无力和减弱的牵张反射的好转，也是经常可发现的现象。三、诊断方法电压依赖性的钙通道(VGCC)抗体的检测电压依赖性的钙通道(VGCC)抗体的检测，都会对临床和EMG考虑为LEMS的提供印证，不论LEMS为原发的自身免疫型或者继发的副肿瘤型。90%的LEMS患者VGCC抗体滴度水平升高，但是20%-40%不伴有LEMS的SCLC患者VGCC抗体滴度水平也升高。因此，阳性的VGCC抗体检测并不能就直接诊断为LEMS，同时还需要典型的临床和EMG的发现去证实。三、诊断方法肺CT检查是必须的，因为接近50%-75%的LEMS的患者伴发有癌症，一旦给患者作出LEMS的诊断就要立即查找恶性肿物，特别是小细胞肺癌(SCLC)。

肺细胞学检查如痰分析和支气管清洗也是必要的，目的是排除隐匿的肺肿物。所有的LEMS患者，特别是有明显烟草嗜好的患者，4年内要不断的进行重复的肺CT或其他影像检查。四、鉴别诊断较多的神经疾病需要鉴别，特别是重症肌无力(MG)。与LEMS不同，MG有明确的眼肌和球部症状一复视、上险下垂、吞咽困难和构音障碍，在疾病的早期就出现。而LEMS眼肌和球部麻痹并不常见，而且一般较为轻微。偶尔，有明显眼肌和球部症状的LEMS易被误诊为MG。突出的自主神经症状如干嘴症和勃起障碍是LEMS的特征，但往往被患者或临床医师所忽略。其他较少见的突触前神经肌肉传递障碍的疾病(如肉毒中毒和镁中毒)一般发病很急。与此相反，LEMS很少出现急性病程。MG自身免疫疾病，突触后膜病女性其他自身免疫疾病眼外肌，延髓肌受累，全身骨骼肌波动性肌无力，活动后加重，休息后好转，晨情幕重疲劳试验阳性腾喜胧试验阳性低频刺激递减血清AChR-Ab增高胆碱酯酶抑制剂有效LEMS自身免疫疾病，突触前膜男性癌症四肢无力为主，下肢症状重，脑神经支配症状轻或不累积短暂用力后肌力增强，持续收缩后又病态疲劳是特点腾喜胧试验可阳性，但不明显低频刺激递减，高频增强血清AChR-Ab不增高胆碱酯酶抑制剂疗效不明显四、鉴别诊断炎症性肌病，也就是多发性肌炎和皮肌炎，通常具有典型的近端肢体无力和颈肌无力，偶尔也伴发临床下的恶性肿物。然而，临床上却不具有运动后肌力好转的现象。多发性肌炎和皮肌炎患者的牵张反射通常保存，也不伴有不明确的感觉异常和典型的自主神经症状，而上述症状在LEMS中却很常见。炎症性肌病伴随有血清肌酶升高。四、鉴别诊断慢性炎性脱鞘性多神经根神经病(CIDP}也是LEMS需要鉴别的疾病之一。其隐袭起病，主要为近端无力和反射消失。神经传导速度提示为LEMS所不可能出现的获得性神经脱髓鞠.传导速度降低、传导阻滞和波型离散。五、治疗化疗、放疗、外科手术以及几种方法的联合是治疗伴随肺癌LEMS的首选方案。由于能够去除抗原刺激，癌症的治疗能使LEMS的临床症状好转。而对症治疗的目的是改善神经肌肉的传递。通过延长VGCC的开放时间，3，4-二氨基吡啶可以促进神经肌肉接头突触前膜的ACh的释放。目前在欧洲可以应用，但在美国需要医疗机构伦理委员会的批准，而且同时要上报FDA。起始剂量为5mg，tid，维持剂量为20mg，tid。在使用中要密切观察对中枢神经系统刺激的副作用，其中最主要的副反应为癫痛发作。抗胆碱酣酶的药物嗅吡斯的明也可以改善神经肌肉的传递。与治疗MG不同，单独使用澳吡斯的明效果并不理想，但是其与二氨基毗院联联合使用可以增强二氨基毗睫的治疗效果。血浆置换与免痊球蛋白的治疗是针对严重肌无力LEMS患者所采用的其他免疫治疗。不理想的是它们的治疗效果较为短暂，数周后即可消失虽然激素可以减轻自身免疫损害和改善肌无力症状，它可以同样抑制自身排斥肿瘤的免疫反应，这与肿瘤治疗的效果相悖的。因此，理论上讲，使用免疫抑制剂对于SCLC