群体药代动力学及其应用课件

群体药物动力学及其应用

PopulationPharmacokinetics

andItsApplication卢炜北京大学药学院研究群体药物动力学的目的

-更加深入完整地了解药物的体内过程观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征

观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响分别评估个体间、个体内随机变异性的影响

群体药物动力学模型与

传统药物动力学模型

的比较

一室模型静脉注射某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积(V)与体重(BW)呈正相关关系。X,VivKXo普通药物动力学表达方法i:亚群体/个体序号* pop:群体k:采样点序号 BW:体重校正系数*:普通药物动力学不区分亚群体与个体的差异群体药物动力学表达方法i:亚群体序号 pop:群体j:个体序号 :参数的个体间变异k:浓度值序号 :模型误差(个体内/实验间变异)对药物体内过程

可能产生影响的因素

-群体药物动力学的研究对象固定效应因素

-个体间差异随机效应因素

-个体间差异、个体内/实验间差异固定效应因素

对药物体内过程的影响方式连续性变化因素

-年龄、体重、肝肾功能等非连续性变化因素

-种族、嗜好、性别等非连续性变化因素(以剂型为例)随机效应因素

-难以测量,但符合某种分布特征个体间随机变异

(0,2)个体内/实验间随机变异

(0,2) 未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差个体间随机变异因素(Eta)

对药物体内过程的影响参数个体间变异的分布特征

-正态分布(右图),对数正态分布(左图)个体间随机变异(0,2)Ppopi:亚群体i的参数典型值ij:个体间随机变异Pij:亚群体i个体j的参数个体值个体内/实验间随机变异因素

(Epsilon)所反映的模型误差误差模型

-加合型(左),比例型(中),指数型(右)药物动力学中的常用研究方法简单合并数据法

(NaivePoolData，NPD)

将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些数据均来自于同一个体。简单平均数据法

(NaiveAverageData，NAD)

将每个时间点的各个个体的数据平均，然后对此数据进行拟合，求出药物动力学参数。最小二乘法

(OrdinaryLeastSquares,OLS)

扩展最小二乘法

(ExtendedLeastSquares,ELS)

药物动力学中模型拟合常用算法贝易斯氏评估法(BayesianEstimation)

-群体药物动力学的有力工具

贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征(前置分布)来预测其今后发生的可能性(后发概率)

群体药物动力学的特点

-NONMEM法对于富集或稀疏数据组(richorsparsedataset)的分析各固定效应影响的统计学评价个体间/个体内随机变异水平的定量评估临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究群体药物动力学的模型化过程

检视数据基础结构模型的建立初始结构模型随机误差模型群体模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)逆向模型化建立最终模型(p<0.005)最终模型的校验内部验证外部验证群体药物动力学的模型化过程

检视数据图,表分析剔除异常数据背景分析验证固定效应因素的代表性群体模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)剂型因素与厂家因素校正前(左图)后(右图)的比较逆向模型化建立最终模型(p<0.005)群体模型的建立逆向模型化建立最终模型(p<0.005)固定效应校正前(左上)后(右下)参数V2分布特征的变化群体药物动力学的模型化过程最终模型的校验内部验证数据分割法(大部建模,少数验证)交错确认法(每次以n-1建模,验证所余1)刀切法(Jackknife法)自举法(Bootstrap法)外部验证平均绝对误差标准预测误差作图法ME(meanpredictederror,ME)MSE(meansquaredpredictionerror)RMSE(rootmeansquaredpredictionerror)SPE(standardizedpredictionerror,SPE)群体药物动力学的应用临床药学

治疗药物监测

新药研究

临床前以及临床各期新药评价

药物动力学/药效学模型化

实验计划仿真

群体药物动力学的应用临床药学

治疗药物监测肾移植病人应用环孢A的

群体药物动力学研究NONMEMDose,Conc.,Patient’InfoModelValidationFinalPopPKModelCsAPopulationModelBuildingC-TDMDoseIndividualizationbySimulation研究目的以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床合理化用药实验设计对象:成年肾移植病人给药:100~550mg/日采样时间:C0,C2模型化工具:NONMEM固定效应因素的背景分析环孢A原始血药浓度-时间曲线(部分)个体间/个体内变异模型BaseModelStatisticalModel&ResidualRandomEffectModelFixedEffect(Covariate)Model模型化过程的轨迹Covariates△OFVP-valueCovariates△OFVP-valueForwardInclusionBackwardEliminationPOD-366.32<0.05ALT10.808>0.001TBIL-71.923<0.05HCT47.239<0.001CBW-55.226<0.05INHI52.955<0.001Age-48.85<0.05Age57.155<0.001INHI-55.551<0.05CBW78.848<0.001HCT-45.838<0.05TBIL62.557<0.001ALT-10.81<0.05POD134.26<0.001HORM-3.109>0.05HGHT-2.437>0.05ALP-2.434>0.05GGT-1.261>0.05DRUG-1.06>0.05

CsA最终群体药物动力学模型Inter-indv: CVCL=19.7% CVKA=179%Intra-indv: Prop=30.8% Addt=42.4ng/mLOBSvs.PRED&IPREDWRESvs.PRED,TIME&IDInter-IndvVariabilityversusCovariates

BaseFinalBaseFinalConcentrationsversuspostoperativehoursNONMEM法与刀切法计算结果的比较

NONMEMestimateJackknifeestimateParameterEstimateSE95%C.I.EstimateSE95%C.I.CL/FTV(L/h)28.50.93226.7-30.328.50.84926.6-30.4V/FTV(L)1335.36122-1441342.848127-140fPOD

1.240.210.830-1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168-0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119-0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126-0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14-3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132-0.2920.220.0490.108-0.332模型验证（内部）基础模型与最终模型预测误差的比较

BasemodelFinalmodelME(ng/mL)(95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8–10.8)(-17.4–12.84)MSE(ng/mL)22735923387(95%C.I.)(22408–32310)(18820–27953)RMSE(ng/mL)(95%C.I.)115.1101.1(103.5–126.9)(89.7–112.4)SPEValue(95%C.I.)-0.05(-0.04-0.14)S.D.-0.97模型验证（外部）CsA群体药物动力学模型的临床应用模型仿真个体化给药通过软件C-TDM进行给药个体化CovariantInfoTestDose1~2ObservationsIndividualParametersSimulatedIndividual

Concentrationw/90%C.I.C-TDMSuggestedIndividualizedDoseTherapeuticalWindowPopulationPKModelingwithNONMEM查找添加删除修改预测校正结果

打印报告肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的基本功能块查看查找添加修改删除预测校正结果打印报告第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加修改删除预测校正结果打印报告第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加修改删除预测校正结果打印报告第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加修改删除预测校正结果打印报告第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加修改删除预测校正结果打印报告第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加修改删除预测校正结果打印报告第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加修改删除预测校正结果打印报告数据库和群体药物动力学相结合最紧密的功能将群体药物动力学研究结果应用于实际的重要方式对于临床应用具有相当的应用价值预测群体药物动力学模型：预测群体预测预测亚群体预测预测个体预测预测群体预测亚群体预测个体预测`第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加修改删除预测校正结果打印报告第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加修改删除预测校正结果打印报表应用举例群体药物动力学的应用新药研究

临床前以及临床各期新药评价某药物的I期临床群体药物动力学研究血药浓度-时间曲线与志愿者背景信息基础模型中各固定效应因素

之间的关系基础模型的选择（一、二、三室）基础模型的药物动力学参数基础模型的图形评价基础模型中参数个体间变异与相关因素的关系体重因素对于V1个体间变异校正前后的图形比较Model302:BeforeBWadjustmentforV1Model312:AfterBWadjustmentforV1模型化过程的轨迹最终群体药物动力学模型最终群体药物动力学模型的参数最终模型的图形评价最终模型对于每一个体血药浓度时间关系的拟合曲线最终模型的内部验证

以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得到的目标函数NONMEM法与Jackknife法

所得参数的比较最终模型的外部验证

模组与验证组志愿者背景信息的比较PopulationPharmacokinetic/PharmacodynamicStudiesofProdrugAQPartI:PopulationPKModeling

PRandItsProdrugSlowBalanceModelX1,V1X2,V2X3,V3CL1CL2CL3X10,V10X20,V20X30,V30CL10CL20CL30IVAQX1,V1X2,V2X3,V3CL1C