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硝酸酯类药物的临床应用个人主页:【杏林村】电子信箱:Caogv@126.com或8517@电话:(0532)3863363或3865385,3867284转8152;青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智1硝酸酯类药物的临床应用个人主页:【杏林村】http://cg概况1846年合成,1867年英国爱丁堡一名医生LanderBrunton发现其治疗作用。自1879年WilliamMurreli首次报告硝酸甘油(Nitroglycerin,NTG)治疗心绞痛。今天硝酸酯仍然是治疗冠心病(CHD)心绞痛疗效可靠的重要药物。1999年在德国柏林举行硝酸酯120年临床应用纪念大会。2概况1846年合成,1867年英国爱丁堡一名医生Lander硝酸酯类的代表药物硝酸甘油(Nitroglycerin,NTG)二硝酸异山梨醇酯(消心痛)(IsosorbideDinitrate,ISDN)单硝酸异山梨醇酯(Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN)3硝酸酯类的代表药物硝酸甘油(Nitroglycerin,N单硝酸酯及特性

ISDN在肝代谢,通过显著脱硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脱硝转变成IS-5-MN,两种代谢物的比例为1:3,后者是最终的活性化合物,虽其血管活性较前者低,即在同等血浆浓度下,IS-2-MN的降动脉压作用为IS-5-MN的2倍。但IS-5-MN的药代动力学较稳定,血浆浓度较高,由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用,形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少,而毒性较低;口服吸收完全,无明显首次肝代谢效应(<5%),生物利用度较高;清除半衰期长,可减少日用量和延长作用时间,因此,多数的研究集中在IS-5-MN方面,目前已将有取代ISDN的趋势。4单硝酸酯及特性ISDN在肝代谢,通过显著脱硝作用形成硝酸酯类药物的药代动力学硝酸酯类药物及药代动力学比较5硝酸酯类药物的药代动力学硝酸酯类药物及药代动力学比较5IS-5-MN药代动力学比较(1)硝酸酯类药物的药代动力学6IS-5-MN药代动力学比较(1)硝酸酯类药物的药代动力学IS-5-MN药代动力学比较(2)7IS-5-MN药代动力学比较(2)7说明:1.CV小,其崩解、溶解及释放速度过程较稳定。2.有效血药浓度范围介于100~500ng/ml,>500ng/ml易产生耐药性,且副作用较大。几种制剂的血药浓度均在150ng/ml之上,以长效异乐定最高,提示该制剂吸收速度较快,对心肌缺血的预防和保护作用发挥迅速。3.血药浓度高峰期与缺血事件高发时段(清晨—中午)相吻合,可获得最大预防和保护作用。夜间降至较低水平(<100ng/ml),有利于防止耐药性。8说明:1.CV小,其崩解、溶解及释放速度过程较稳定。8

静滴硝酸酯的药代动力学硝酸酯类药物的药代动力学9

静滴硝酸酯的药代动力学硝酸酯类药物的药代动力学9长效NTG和ISDN的药代动力学

剂型剂量起效达峰时间1/2t维持时间备注厂家ISDN5-10mg一次/4-6h15-20’30-120’(个体差异大)1.5h4-6h口服有广泛首过肝代谢,生物利用度平均20%国产易顺脉缓释胶囊(长效ISDN)20mg1次/8h

2-5h

8h缓释剂型可使其活性物质持续缓慢释放德马赫长效疗通脉(NTG)2.5mg2次/日

1-3h10-12h.口服NTG无效,有肝首过效应,生物利用度<10%.大剂量口服缓释剂部分药物可逃脱肝代谢(肝内代谢酶被饱和).大剂量NTG其代谢产物为1,3-NTG或1,2-NTG和氧化型谷胱甘肽代谢产物具有扩血管作用,但只为原药1/10。代谢产物24h从肾排出。德马赫

长效NTG(硝酸四戊醇酯)10-20mg,2次/日40’

1-3h10-12h国产复方NTG片含NTG0.5mg长效20mg2次/日1-3’

1-3h10-12h国产硝酸酯类药物的药代动力学10长效NTG和ISDN的药代动力学剂型剂量起效达峰1/2t维

硝酸酯类药物的药代动力学

舌下含化及吸入硝酸酯11

硝酸酯类药物的药代动力学

舌下含化及吸入硝酸酯11硝酸酯类的药代动力学—喷剂12硝酸酯类的药代动力学—喷剂12硝酸酯类的药代动力学—膏剂及贴剂13硝酸酯类的药代动力学—膏剂及贴剂13硝酸酯类药物的代谢硝酸酯进入血管平滑肌细胞,在膜上或膜附近脱氮后形成NO。激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷促使钙离子进入肌浆网和细胞外,造成血管平滑肌松弛,血管扩张14硝酸酯类药物的代谢硝酸酯进入血管平滑肌细胞,在膜上或膜附近脱小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷,降低心肌耗氧量。中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉,缓解冠状动脉痉挛,增加血流量和侧支循环。大剂量扩张阻力小动脉,降低血压,减轻心脏后负荷。抗血小板作用(促进合成EDRF、PGI2,抑制TXA2)。当冠状动脉狭窄>90%时,通过扩张侧支增加缺血区血流。抑制血管平滑肌的增生与肥厚,延缓心室肥厚及心室腔扩张,改善心室重构。硝酸酯类药物的药理作用15小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷,降低心肌耗氧量。硝酸酯类药物硝酸酯类药物适应症心肌缺血综合征:各种类型的稳定性心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性心肌梗塞;控制血压:高血压急症,手术期高血压、老年收缩期高血压;肺动脉高压;与洋地黄和(或)利尿剂合用治疗慢性心力衰竭;16硝酸酯类药物适应症心肌缺血综合征:各种类型的稳定性心绞痛、冠硝酸酯类药物禁忌症硝酸酯类药物过敏;休克;严重低血压;伴低血压的急性心力衰竭;急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者(特别是右室心肌梗塞);心包填塞及缩窄性心包炎;肥厚梗阻性心肌病;青光眼;17硝酸酯类药物禁忌症硝酸酯类药物过敏;17硝酸酯的剂型分类—速效类舌下含化:硝酸甘油含化1~2分钟起效,4~5分钟达峰浓度,30分钟作用消失。消心痛含化1~2分钟起效,6分钟达峰浓度,作用持续1~2小时。口腔喷雾:喷雾剂型起效快,更适于口腔干燥者。硝酸甘油一般30秒起效,3~4分钟达峰浓度,作用可持续30分钟。18硝酸酯的剂型分类—速效类舌下含化:硝酸甘油含化1~2分钟起效硝酸酯的剂型分类—中效类消心痛:生物利用度低(30%~40%),口服后30分钟起效,作用可持续4~6h。每次<10mg相当于安慰剂,有效剂量10~40mg/次,最佳剂量15~30mg/次。5-单硝酸异山梨醇酯:生物利用度100%,口服10-20分钟起效,作用持续8~10h,使用剂量为每次20~40mg。19硝酸酯的剂型分类—中效类消心痛:生物利用度低(30%~40%硝酸酯的剂型分类—长效类包括硝酸甘油软膏、硝酸甘油皮肤喷雾剂、硝酸甘油贴片以及5-单硝酸异山梨醇酯,作用持续时间长,甚至可达24h。20硝酸酯的剂型分类—长效类包括硝酸甘油软膏、硝酸甘油皮肤喷雾剂硝酸酯类药物的耐药性巯基耗竭学说:硝酸酯类药向NO的转化过程中需巯基参与,持续应用硝酸酯时巯基逐渐被耗竭,形成NO发生障碍,硝酸酯源性NO生成量减少,临床表现为NTG耐药实验表明,给予含巯基的卡托普利能预防硝酸酯对主动脉血管环发生耐药性,而伊那普利则无此作用。21硝酸酯类药物的耐药性巯基耗竭学说:硝酸酯类药向NO的转化过程硝酸酯类药物的耐药性神经激素激活学说:持续应用硝酸酯时,由于压力反射器作用,神经内分泌系统激活,交感缩血管活性物质如肾素、血管紧张素II、儿茶酚氨,加压素等释放增加,反向调节机体对硝酸酯的反应,产生耐药性。CHD患者持续使用硝酸盐贴剂24h,血浆肾素、去甲肾上腺素水平增高。而间歇使用(仅早8时用,晚8时停),其肾素、去甲肾上腺素水平在每日应用时增加,停药后下降至基线水平。研究发现神经激素激活时间主要在持续应用硝酸酯后24-48h内,冠脉对硝酸酯的反应几乎丧失的时间是在持续应用硝酸酯72h后。22硝酸酯类药物的耐药性神经激素激活学说:持续应用硝酸酯时,由于硝酸酯类药物的耐药性血管活性物质敏感性增高学说:新近的研究表明,在给冠心病患者静点硝酸酯时,其外周血管阻力对血管紧张素II和去甲肾上腺素敏感性亦增高,血管对这些缩血管活性物质的敏感性增高,削弱了硝酸酯的扩血管作用,从而参与了硝酸酯耐药的病理生理过程。23硝酸酯类药物的耐药性血管活性物质敏感性增高学说:新近的研究表硝酸酯类药物的耐药性超氧阴离子(O2-)学说:近年来的研究表明,氧自由基(O2-)可能参与硝酸酯耐药的产生。O2-是一种经典的NO灭活物,它能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子(ONOO-),ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质,可引起多种组织的脂质过氧化损伤,该步反应的速度超过超氧化物歧化酶(SOD)催化O2-生成过氧化物的速度,使机体自身O2-消除系统不能阻止硝酸酯源性NO大量失活,势必造成硝酸酯耐药。24硝酸酯类药物的耐药性超氧阴离子(O2-)学说:近年来的研究表硝酸酯类药物的耐药性血管内容量扩张学说:冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加,根据Startling定律,血浆容量扩张将降低硝酸酯对心脏前负荷作用,出现硝酸酯耐药,如硝酸酯与利尿剂合用,则可避免硝酸酯耐药性的产生。25硝酸酯类药物的耐药性血管内容量扩张学说:冠心病患者持续静滴硝硝酸酯类药物的耐药性可溶性鸟苷酸环化酶敏感性降低:NO是维持血管基本张力的主要调节剂,但需激活鸟苷酸环化酶,增加血管平滑肌细胞的cGMP含量,松弛平滑肌,当鸟苷酸环化酶敏感性降低时,生成cGMP减少,胞浆内游离钙离子浓度增加,使硝酸酯类药产生耐药性。26硝酸酯类药物的耐药性可溶性鸟苷酸环化酶敏感性降低:NO是维持硝酸酯类药物的合理使用小剂量给药:长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性,每日给2-3次比一日4次的疗效佳,因无药间期较长。一组多中心试验提示每日上、下午各给10~20mgIS-5-MN,比大剂量组其心绞痛发作次数减少。故临床应用宜从小剂量开始,以最小有效剂量维持较好疗效。27硝酸酯类药物的合理使用小剂量给药:长期大剂量口服硝酸酯类易产硝酸酯类药物的合理使用间歇给药:间歇给药主要是提供无硝酸盐期,即24h内至少有6h的无药期(洗出期),使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复,能有效的防止耐药性。但部分病人在无药期不能维持治疗作用,可能发生反跳现象,可酌情加用-阻滞剂或钙拮抗剂。28硝酸酯类药物的合理使用间歇给药:间歇给药主要是提供无硝酸盐期硝酸酯类药物的合理使用联合用药:与卡托普利合用,可防止硝酸酯耐药,卡托普利除提供巯基外,尚可对抗RAS激活,有抗心肌缺血作用。尚可与-阻滞剂,钙拮抗剂,氧自由基清除剂(VitE,VitC),AII受体拮抗剂等合用。一组健康志愿者持续静滴硝酸酯同时加用VitE和安慰剂,VitE组对硝酸酯有较高的反应性,其血小板的cGMP含量也高于安慰剂组。29硝酸酯类药物的合理使用联合用药:与卡托普利合用,可防止硝酸酯硝酸酯类药物的副作用用药初期有头痛(硝酸盐性头痛),连服数日后,症状可消失。初期大剂量时可引起血压下降,反射性心动过速。偶有恶心,呕吐,面红。30硝酸酯类药物的副作用用药初期有头痛(硝酸盐性头痛),连服数日小结硝酸酯类药物做为NO的供体,在体内发挥与内源性EDRF相类似的作用,不仅具有扩张外周血管和冠脉作用,尤其是对静脉血管和较大的冠脉分支有较高的选择性,又是强有力的抗血小板聚集抑制剂,这些作用无疑在冠心病的治疗中发挥不可忽视的重要作用。鉴于目前对它的研究不断深入和发展,临床医生应根据个体病人的情况,适当调整给药时间与剂量,以到达最佳疗效和最小的不良反应。31小结硝酸酯类药物做为NO的供体,在体内发挥与内源性EDRF相谢谢大家!再见!32谢谢大家!再见!32硝酸酯类药物的临床应用个人主页:【杏林村】电子信箱:Caogv@126.com或8517@电话:(0532)3863363或3865385,3867284转8152;青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智33硝酸酯类药物的临床应用个人主页:【杏林村】http://cg概况1846年合成,1867年英国爱丁堡一名医生LanderBrunton发现其治疗作用。自1879年WilliamMurreli首次报告硝酸甘油(Nitroglycerin,NTG)治疗心绞痛。今天硝酸酯仍然是治疗冠心病(CHD)心绞痛疗效可靠的重要药物。1999年在德国柏林举行硝酸酯120年临床应用纪念大会。34概况1846年合成,1867年英国爱丁堡一名医生Lander硝酸酯类的代表药物硝酸甘油(Nitroglycerin,NTG)二硝酸异山梨醇酯(消心痛)(IsosorbideDinitrate,ISDN)单硝酸异山梨醇酯(Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN)35硝酸酯类的代表药物硝酸甘油(Nitroglycerin,N单硝酸酯及特性

ISDN在肝代谢,通过显著脱硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脱硝转变成IS-5-MN,两种代谢物的比例为1:3,后者是最终的活性化合物,虽其血管活性较前者低,即在同等血浆浓度下,IS-2-MN的降动脉压作用为IS-5-MN的2倍。但IS-5-MN的药代动力学较稳定,血浆浓度较高,由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用,形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少,而毒性较低;口服吸收完全,无明显首次肝代谢效应(<5%),生物利用度较高;清除半衰期长,可减少日用量和延长作用时间,因此,多数的研究集中在IS-5-MN方面,目前已将有取代ISDN的趋势。36单硝酸酯及特性ISDN在肝代谢,通过显著脱硝作用形成硝酸酯类药物的药代动力学硝酸酯类药物及药代动力学比较37硝酸酯类药物的药代动力学硝酸酯类药物及药代动力学比较5IS-5-MN药代动力学比较(1)硝酸酯类药物的药代动力学38IS-5-MN药代动力学比较(1)硝酸酯类药物的药代动力学IS-5-MN药代动力学比较(2)39IS-5-MN药代动力学比较(2)7说明:1.CV小,其崩解、溶解及释放速度过程较稳定。2.有效血药浓度范围介于100~500ng/ml,>500ng/ml易产生耐药性,且副作用较大。几种制剂的血药浓度均在150ng/ml之上,以长效异乐定最高,提示该制剂吸收速度较快,对心肌缺血的预防和保护作用发挥迅速。3.血药浓度高峰期与缺血事件高发时段(清晨—中午)相吻合,可获得最大预防和保护作用。夜间降至较低水平(<100ng/ml),有利于防止耐药性。40说明:1.CV小,其崩解、溶解及释放速度过程较稳定。8

静滴硝酸酯的药代动力学硝酸酯类药物的药代动力学41

静滴硝酸酯的药代动力学硝酸酯类药物的药代动力学9长效NTG和ISDN的药代动力学

剂型剂量起效达峰时间1/2t维持时间备注厂家ISDN5-10mg一次/4-6h15-20’30-120’(个体差异大)1.5h4-6h口服有广泛首过肝代谢,生物利用度平均20%国产易顺脉缓释胶囊(长效ISDN)20mg1次/8h

2-5h

8h缓释剂型可使其活性物质持续缓慢释放德马赫长效疗通脉(NTG)2.5mg2次/日

1-3h10-12h.口服NTG无效,有肝首过效应,生物利用度<10%.大剂量口服缓释剂部分药物可逃脱肝代谢(肝内代谢酶被饱和).大剂量NTG其代谢产物为1,3-NTG或1,2-NTG和氧化型谷胱甘肽代谢产物具有扩血管作用,但只为原药1/10。代谢产物24h从肾排出。德马赫

长效NTG(硝酸四戊醇酯)10-20mg,2次/日40’

1-3h10-12h国产复方NTG片含NTG0.5mg长效20mg2次/日1-3’

1-3h10-12h国产硝酸酯类药物的药代动力学42长效NTG和ISDN的药代动力学剂型剂量起效达峰1/2t维

硝酸酯类药物的药代动力学

舌下含化及吸入硝酸酯43

硝酸酯类药物的药代动力学

舌下含化及吸入硝酸酯11硝酸酯类的药代动力学—喷剂44硝酸酯类的药代动力学—喷剂12硝酸酯类的药代动力学—膏剂及贴剂45硝酸酯类的药代动力学—膏剂及贴剂13硝酸酯类药物的代谢硝酸酯进入血管平滑肌细胞,在膜上或膜附近脱氮后形成NO。激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷促使钙离子进入肌浆网和细胞外,造成血管平滑肌松弛,血管扩张46硝酸酯类药物的代谢硝酸酯进入血管平滑肌细胞,在膜上或膜附近脱小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷,降低心肌耗氧量。中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉,缓解冠状动脉痉挛,增加血流量和侧支循环。大剂量扩张阻力小动脉,降低血压,减轻心脏后负荷。抗血小板作用(促进合成EDRF、PGI2,抑制TXA2)。当冠状动脉狭窄>90%时,通过扩张侧支增加缺血区血流。抑制血管平滑肌的增生与肥厚,延缓心室肥厚及心室腔扩张,改善心室重构。硝酸酯类药物的药理作用47小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷,降低心肌耗氧量。硝酸酯类药物硝酸酯类药物适应症心肌缺血综合征:各种类型的稳定性心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性心肌梗塞;控制血压:高血压急症,手术期高血压、老年收缩期高血压;肺动脉高压;与洋地黄和(或)利尿剂合用治疗慢性心力衰竭;48硝酸酯类药物适应症心肌缺血综合征:各种类型的稳定性心绞痛、冠硝酸酯类药物禁忌症硝酸酯类药物过敏;休克;严重低血压;伴低血压的急性心力衰竭;急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者(特别是右室心肌梗塞);心包填塞及缩窄性心包炎;肥厚梗阻性心肌病;青光眼;49硝酸酯类药物禁忌症硝酸酯类药物过敏;17硝酸酯的剂型分类—速效类舌下含化:硝酸甘油含化1~2分钟起效,4~5分钟达峰浓度,30分钟作用消失。消心痛含化1~2分钟起效,6分钟达峰浓度,作用持续1~2小时。口腔喷雾:喷雾剂型起效快,更适于口腔干燥者。硝酸甘油一般30秒起效,3~4分钟达峰浓度,作用可持续30分钟。50硝酸酯的剂型分类—速效类舌下含化:硝酸甘油含化1~2分钟起效硝酸酯的剂型分类—中效类消心痛:生物利用度低(30%~40%),口服后30分钟起效,作用可持续4~6h。每次<10mg相当于安慰剂,有效剂量10~40mg/次,最佳剂量15~30mg/次。5-单硝酸异山梨醇酯:生物利用度100%,口服10-20分钟起效,作用持续8~10h,使用剂量为每次20~40mg。51硝酸酯的剂型分类—中效类消心痛:生物利用度低(30%~40%硝酸酯的剂型分类—长效类包括硝酸甘油软膏、硝酸甘油皮肤喷雾剂、硝酸甘油贴片以及5-单硝酸异山梨醇酯,作用持续时间长,甚至可达24h。52硝酸酯的剂型分类—长效类包括硝酸甘油软膏、硝酸甘油皮肤喷雾剂硝酸酯类药物的耐药性巯基耗竭学说:硝酸酯类药向NO的转化过程中需巯基参与,持续应用硝酸酯时巯基逐渐被耗竭,形成NO发生障碍,硝酸酯源性NO生成量减少,临床表现为NTG耐药实验表明,给予含巯基的卡托普利能预防硝酸酯对主动脉血管环发生耐药性,而伊那普利则无此作用。53硝酸酯类药物的耐药性巯基耗竭学说:硝酸酯类药向NO的转化过程硝酸酯类药物的耐药性神经激素激活学说:持续应用硝酸酯时,由于压力反射器作用,神经内分泌系统激活,交感缩血管活性物质如肾素、血管紧张素II、儿茶酚氨,加压素等释放增加,反向调节机体对硝酸酯的反应,产生耐药性。CHD患者持续使用硝酸盐贴剂24h,血浆肾素、去甲肾上腺素水平增高。而间歇使用(仅早8时用,晚8时停),其肾素、去甲肾上腺素水平在每日应用时增加,停药后下降至基线水平。研究发现神经激素激活时间主要在持续应用硝酸酯后24-48h内,冠脉对硝酸酯的反应几乎丧失的时间是在持续应用硝酸酯72h后。54硝酸酯类药物的耐药性神经激素激活学说:持续应用硝酸酯时,由于硝酸酯类药物的耐药性血管活性物质敏感性增高学说:新近的研究表明,在给冠心病患者静点硝酸酯时,其外周血管阻力对血管紧张素II和去甲肾上腺素敏感性亦增高,血管对这些缩血管活性物质的敏感性增高,削弱了硝酸酯的扩血管作用,从而参与了硝酸酯耐药的病理生理过程。55硝酸酯类药物的耐药性血管活性物质敏感性增高学说:新近的研究表硝酸酯类药物的耐药性超氧阴离子(O2-)学说:近年来的研究表明,氧自由基(O2-)可能参与硝酸酯耐药的产生。O2-是一种经典的NO灭活物,它能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子(ONOO-),ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质,可引起多种组织的脂质过氧化损伤,该步反应的速度超过超氧化物歧化酶(SOD)催化O2-生成过氧化物的速度,使机体自身O2-消除系统不能阻止硝酸酯源性NO大量失活,势必造成硝酸酯耐药。56硝酸酯类药物的耐药性超氧阴离子(O2-)学说:近年来的研究表硝酸酯类药物的耐药性血管内容量扩张学说:冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加,根据Startling定律,血浆容量扩张将降低硝酸酯对心脏前负荷作用,出现硝酸酯耐药,如硝酸酯与利尿剂合用,则可避免硝酸酯耐药性的产生。57硝酸酯类药物的耐药性血管内容量扩张学说:冠心病患者持续静滴硝硝酸酯类药物的耐药性可溶性鸟苷酸环化酶敏感性降低:NO是维

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