免疫调节英文课件

免疫调节、免疫失调与自身免疫病Immunoregulation，ImmunodysregulationandAutoimmuneDisorders2022/12/13免疫调节、免疫失调与自身免疫病Immunoregulatio1PartIConceptofImmunohomeostasisPartIIImmunologicalTolerancePartIIIImmunoregulationandImmunodysregulationPartIVMechanismsofAutoimmuneDiseasesContents2022/12/13PartIConceptofImmunohom2PartI

ConceptofImmunohomeostasis

免疫平衡的概念2022/12/13PartIConceptofImmunohomeo3Twosystems(innateandadaptive)OrgansandconnectingnetworkDifferentlineageofcellsNumerousTandBcellcloneswithuniqueAgspecificityHastobeabletodistinguishselffromnon-selfComplexityoftheImmuneSystem2022/12/13Twosystems(innateandadapti4Stayinharmonywithself-antigensandtissuesofthehostMaintainappropriatemagnitudewhenrespondingtoforeignAgschallenge1DefendagainstinfectiousmicroorganismsAproperlycoordinated(regulated)immunesystemwill:2022/12/13Stayinharmonywithself-anti5CombinationofgoodgenesGoodluckRegulationImmunehomeostasis免疫细胞的调亡免疫细胞的不断更新免疫耐受的维持免疫记忆的传递免疫分子的平衡……2022/12/13CombinationofgoodgenesGood6Immuno-imbalanceHypersensitivityOverreactiontoforeignsubstancesAthmaHayfeverContacthypersensitivity2022/12/13Immuno-imbalanceHypersensitivi7Immuno-imbalance

ImmunodeficiencyFrequentinfectionImmunodeficiencyunabletocontrolinfectionFrequentinfectionwithvariouspathogens2022/12/13Immuno-imbalanceImmunodeficie8SLERheumatoidArthritisDiabetesASImmuno-imbalanceAutoimmunityAttackofself-antigensAutoimmunityAutoimmunediseases2022/12/13SLEImmuno-imbalanceAutoimmuni9PartII

Immunologicaltolerance免疫耐受2022/12/13PartIIImmunologicaltoleran102-1中枢免疫耐受

免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原发生直接的接触，免疫系统的淋巴细胞并不因此而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象被称作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通过中央和外周免疫耐受来实现和维持的。

胸腺细胞的阴性选择

B细胞在骨髓中的克隆清除

2022/12/132-1中枢免疫耐受2022/12/1111固有免疫识别受体与适应性免疫识别受体的区别适应性免疫识别受体的多样性产生机制

基因重排,随机性与独立性,

质量控制步骤2022/12/13固有免疫识别受体与适应性免疫识别受体的区别2022/12/122-2外周免疫耐受

T细胞免疫耐受

B细胞免疫耐受淋巴细胞循环限制2022/12/132-2外周免疫耐受T细胞免疫耐受2022/12/1113非专职APC诱导初始T细胞进入免疫失能状态T细胞外周免疫耐受2022/12/13非专职APC诱导初始T细胞进入免疫失能状态T细胞外周免14T-B细胞之间的协作限制

BBCRTCRT-B细胞经典活化途径

外来抗原MHCIITh辅助2022/12/13T-B细胞之间的协作限制BBCRTCRT-B细15

BBCRTCRT-B细胞免疫耐受自身抗原MHCII活性封闭

T细胞协作限制是维持B细胞耐受的主要机制之一2022/12/13BBCRTCRT-B细胞免疫耐受自身抗原16PartIIIImmunoregulationanddysregulation免疫调节与免疫失调2022/12/13PartIII免疫调节与免疫失调2022/12/1117调节性T细胞是主动维持自身免疫耐受的关键细胞Th1/Th2/Th17细胞之间的相互调节细胞因子的免疫调节作用(IL-2,IL-10,TGF-b)淋巴细胞(活化)状态的自身调节机制(ITIM,LAIRE,AICD)神经内分泌系统对免疫系统的调节作用2022/12/13调节性T细胞是主动维持自身免疫耐受的关键细胞2022/1218经典实验-1主动维持免疫耐受的专职调节性T细胞2022/12/13经典实验-1主动维持免疫耐受的专职调节性T细胞20219Anti-CD25-PEBeforedepletionAfterdepletionAnti-CD4-FITC5-10%2022/12/13Anti-CD25-PEBeforedepletionAf20NormalmouseCD4+TcellseliminatedCD25+cellsTcell-deficientmouseAutoimmunediseasesthyroidstomachsalivaryglandLangerhansisletsadrenalglandsovariestestes经典实验-22022/12/13NormalmouseCD4+Tcellseli212022/12/132022/12/1122

CD4+CD25+Tregs:

AnaturallyoccurringuniquelineageofregulatoryTcellsComprise5-10%ofperipheralCD4TcellsinhumanandmiceCapableofmaintainingselftoleranceinvivoCharacterizedbyexpressionof

CD4

andCD25

onsurface,

FOXP3

inthenucleusRequireactivationandcellcontacttorepressproliferationofCD4+CD25-TcellsinvitroCD4EffectorsRegulators2022/12/13CD4+CD25+Tregs:CD4Effecto23调节抗原特异性免疫应答抑制天然免疫应答调节肿瘤免疫抑制病毒特异性免疫应答（HIV为例）抑制各种自身免疫性疾病（RA，MS等）……The“miracle”CD4+CD25+Tregs:2022/12/13调节抗原特异性免疫应答The“miracle”CD4+C24B,1010CD8,1010CD4,1010PeripheralLymphocyteRepertoire在CD25+Treg细胞之前的免疫学理论ImmunizationCD4BAbsCD8Th1,Th2,Th3CTL2022/12/13B,1010CD8,1010CD4,1010Perip25B,1010CD8,1010CD4,1010PeripheralLymphocyteRepertoire新的假说-CD25Treg+--CD25+,109ImmunizationCD4BCD82022/12/13B,1010CD8,1010CD4,1010Perip26I

P

E

XImmunedeficiency/dysregulationPolyendocrinopathyEnteropathy(OftenhaveAbagainstgutepithelium)X-linkedinheritance2022/12/13I

P

E

XImmunedeficiency/dysre27CD25FOXP3IPEXNormal2022/12/13CD25FOXP3IPEX28FOXP3MutationsZn-fingerFKH(DNAbinding)ZipATGA38SC424YR397WR397WR397LdelGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA384TA384TA384TA384TR347Pdel251EC565TsplicingC565TsplicingL76frameshift1234567891011PolyA2022/12/13FOXP3MutationsZn-finger29Immuno-dysregulationAutoimmunityImmunodeficiencyHypersensitivityLeukemiaandlymphoma2022/12/13Immuno-dysregulationAutoimmuni30Mechanismsofautoimmunedisorders自身免疫疾病发病原理PartIV2022/12/13Mechanismsofautoimmunedisor31自身免疫病——是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的结果。2022/12/13自身免疫病——是免疫系统对宿主自身抗原发生32证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在；找到自身抗原；用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病；通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致病能力。

确认自身免疫病的条件2022/12/13证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在；确认自身免疫病的332022/12/132022/12/1134年轻雄激素无易感基因避免微生物感染清新的环境少有组织损伤良好的饮食习惯免疫平衡好运气

高龄雌激素易感基因组合诱病微生物感染环境因素（紫外线，化学污染等）不良饮食习惯组织损伤免疫失衡运气不佳影响自身免疫病发病的主要因素2022/12/13年轻高龄影响自身免疫病351自身免疫潜能细胞的概念

体内表达对自身抗原特异性的受体但尚处于未活化或者活性封闭状态的淋巴细胞。

NaiveTandBlymphocytes

Anergiccells自身免疫病发病机制2022/12/13自身免疫病发病机制2022/12/11362自身免疫潜能细胞的实验证据--动物实验2022/12/132自身免疫潜能细胞的实验证据--动物实验202373自身免疫潜能细胞在体内被活化的可能原因（1）病源微生物感染（2）多克隆淋巴细胞的非特异性活化（3）T-B细胞的旁路活化（4）免疫调节网络失调2022/12/132022/12/1138（1）病源微生物感染

LCMV（LCMV蛋白表达于胰岛b

细胞）

TCR（90%T细胞表达转基因TCR）

LCMV

LCMV/TCR

TCR

Non病毒感染25%25%25%25%糖尿病2022/12/13（1）病源微生物感染39麻疹病毒P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒P313LECIRALK髓鞘碱性蛋白18LECIRACKHIVP24160GVETTTPS人IgG恒定区466GVETTTPS促肾上腺皮质激素肺炎杆菌定氮酶186SRQTDREDEHLA－B27KAQTDREDE70微生物和人体蛋白交叉抗原举例2022/12/13麻疹病毒P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻40（2）淋巴细胞的多克隆非特异性活化内因

与凋亡和增殖有关的基因突变（Fas、CD5和CTLA-4基因敲除小鼠）抑制性细胞功能不全免疫抑制受体（CD22，CD5，CD72，PD-1，FcgRIIB）突变外因

IL-2等细胞因子的应用

LPS及超抗原的作用2022/12/13（2）淋巴细胞的多克隆非特异性活化内因2022/12/1141

BBCRTh--b辅助T-B旁路活化MHCIITh--aTh--c新的自身抗原超抗原MHC分子修饰物T-B细胞之间的旁路活化打破协作限制2022/12/13BBCRTh--b辅助T-B旁路活化42ImmuneDysregulationandAutoimmunity

Mechanisms:auto-antibodyformationauto-aggressiveinfiltratinglymphocytes

Examples:CVID;IgAdeficiency;relativesofCVIDDiGeorgeSyndrome;OmennSyndromeWiskottAldrichSyndromeIPEX(FOXP3)APECED(AIRE)ALPS(FASIa,FASLIb,Caspase10IIa,Cas8Iib)2022/12/13ImmuneDysregulationandAutoi43

易感性个体

Sle1,Sap,C1q等

如抗核抗体(2-4%的正常人群阳性)

Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等

自身免疫性病理损伤

Sle6,FcgRIII等

肾炎 神经系统 关节炎 脉管炎遗传因素对自身免疫病的影响2022/12/13 易感性个体遗传因素对自身免疫病的影响2022/144谢谢聆听2022/12/13谢谢聆听2022/12/1145免疫调节、免疫失调与自身免疫病Immunoregulation，ImmunodysregulationandAutoimmuneDisorders2022/12/13免疫调节、免疫失调与自身免疫病Immunoregulatio46PartIConceptofImmunohomeostasisPartIIImmunologicalTolerancePartIIIImmunoregulationandImmunodysregulationPartIVMechanismsofAutoimmuneDiseasesContents2022/12/13PartIConceptofImmunohom47PartI

ConceptofImmunohomeostasis

免疫平衡的概念2022/12/13PartIConceptofImmunohomeo48Twosystems(innateandadaptive)OrgansandconnectingnetworkDifferentlineageofcellsNumerousTandBcellcloneswithuniqueAgspecificityHastobeabletodistinguishselffromnon-selfComplexityoftheImmuneSystem2022/12/13Twosystems(innateandadapti49Stayinharmonywithself-antigensandtissuesofthehostMaintainappropriatemagnitudewhenrespondingtoforeignAgschallenge1DefendagainstinfectiousmicroorganismsAproperlycoordinated(regulated)immunesystemwill:2022/12/13Stayinharmonywithself-anti50CombinationofgoodgenesGoodluckRegulationImmunehomeostasis免疫细胞的调亡免疫细胞的不断更新免疫耐受的维持免疫记忆的传递免疫分子的平衡……2022/12/13CombinationofgoodgenesGood51Immuno-imbalanceHypersensitivityOverreactiontoforeignsubstancesAthmaHayfeverContacthypersensitivity2022/12/13Immuno-imbalanceHypersensitivi52Immuno-imbalance

ImmunodeficiencyFrequentinfectionImmunodeficiencyunabletocontrolinfectionFrequentinfectionwithvariouspathogens2022/12/13Immuno-imbalanceImmunodeficie53SLERheumatoidArthritisDiabetesASImmuno-imbalanceAutoimmunityAttackofself-antigensAutoimmunityAutoimmunediseases2022/12/13SLEImmuno-imbalanceAutoimmuni54PartII

Immunologicaltolerance免疫耐受2022/12/13PartIIImmunologicaltoleran552-1中枢免疫耐受

免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原发生直接的接触，免疫系统的淋巴细胞并不因此而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象被称作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通过中央和外周免疫耐受来实现和维持的。

胸腺细胞的阴性选择

B细胞在骨髓中的克隆清除

2022/12/132-1中枢免疫耐受2022/12/1156固有免疫识别受体与适应性免疫识别受体的区别适应性免疫识别受体的多样性产生机制

基因重排,随机性与独立性,

质量控制步骤2022/12/13固有免疫识别受体与适应性免疫识别受体的区别2022/12/572-2外周免疫耐受

T细胞免疫耐受

B细胞免疫耐受淋巴细胞循环限制2022/12/132-2外周免疫耐受T细胞免疫耐受2022/12/1158非专职APC诱导初始T细胞进入免疫失能状态T细胞外周免疫耐受2022/12/13非专职APC诱导初始T细胞进入免疫失能状态T细胞外周免59T-B细胞之间的协作限制

BBCRTCRT-B细胞经典活化途径

外来抗原MHCIITh辅助2022/12/13T-B细胞之间的协作限制BBCRTCRT-B细60

BBCRTCRT-B细胞免疫耐受自身抗原MHCII活性封闭

T细胞协作限制是维持B细胞耐受的主要机制之一2022/12/13BBCRTCRT-B细胞免疫耐受自身抗原61PartIIIImmunoregulationanddysregulation免疫调节与免疫失调2022/12/13PartIII免疫调节与免疫失调2022/12/1162调节性T细胞是主动维持自身免疫耐受的关键细胞Th1/Th2/Th17细胞之间的相互调节细胞因子的免疫调节作用(IL-2,IL-10,TGF-b)淋巴细胞(活化)状态的自身调节机制(ITIM,LAIRE,AICD)神经内分泌系统对免疫系统的调节作用2022/12/13调节性T细胞是主动维持自身免疫耐受的关键细胞2022/1263经典实验-1主动维持免疫耐受的专职调节性T细胞2022/12/13经典实验-1主动维持免疫耐受的专职调节性T细胞20264Anti-CD25-PEBeforedepletionAfterdepletionAnti-CD4-FITC5-10%2022/12/13Anti-CD25-PEBeforedepletionAf65NormalmouseCD4+TcellseliminatedCD25+cellsTcell-deficientmouseAutoimmunediseasesthyroidstomachsalivaryglandLangerhansisletsadrenalglandsovariestestes经典实验-22022/12/13NormalmouseCD4+Tcellseli662022/12/132022/12/1167

CD4+CD25+Tregs:

AnaturallyoccurringuniquelineageofregulatoryTcellsComprise5-10%ofperipheralCD4TcellsinhumanandmiceCapableofmaintainingselftoleranceinvivoCharacterizedbyexpressionof

CD4

andCD25

onsurface,

FOXP3

inthenucleusRequireactivationandcellcontacttorepressproliferationofCD4+CD25-TcellsinvitroCD4EffectorsRegulators2022/12/13CD4+CD25+Tregs:CD4Effecto68调节抗原特异性免疫应答抑制天然免疫应答调节肿瘤免疫抑制病毒特异性免疫应答（HIV为例）抑制各种自身免疫性疾病（RA，MS等）……The“miracle”CD4+CD25+Tregs:2022/12/13调节抗原特异性免疫应答The“miracle”CD4+C69B,1010CD8,1010CD4,1010PeripheralLymphocyteRepertoire在CD25+Treg细胞之前的免疫学理论ImmunizationCD4BAbsCD8Th1,Th2,Th3CTL2022/12/13B,1010CD8,1010CD4,1010Perip70B,1010CD8,1010CD4,1010PeripheralLymphocyteRepertoire新的假说-CD25Treg+--CD25+,109ImmunizationCD4BCD82022/12/13B,1010CD8,1010CD4,1010Perip71I

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XImmunedeficiency/dysregulationPolyendocrinopathyEnteropathy(OftenhaveAbagainstgutepithelium)X-linkedinheritance2022/12/13I

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XImmunedeficiency/dysre72CD25FOXP3IPEXNormal2022/12/13CD25FOXP3IPEX73FOXP3MutationsZn-fingerFKH(DNAbinding)ZipATGA38SC424YR397WR397WR397LdelGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA384TA384TA384TA384TR347Pdel251EC565TsplicingC565TsplicingL76frameshift1234567891011PolyA2022/12/13FOXP3MutationsZn-finger74Immuno-dysregulationAutoimmunityImmunodeficiencyHypersensitivityLeukemiaandlymphoma2022/12/13Immuno-dysregulationAutoimmuni75Mechanismsofautoimmunedisorders自身免疫疾病发病原理PartIV2022/12/13Mechanismsofautoimmunedisor76自身免疫病——是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的结果。2022/12/13自身免疫病——是免疫系统对宿主自身抗原发生77证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在；找到自身抗原；用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病；通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致病能力。

确认自身免疫病的条件2022/12/13证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在；确认自身免疫病的782022/12/132022/12/1179年轻雄激素无易感基因避免微生物感染清新的环境少有组织损伤良好的饮食习惯免疫平衡好运气

高龄雌激素易感基因组合诱病微生物感染环境因素（紫外线，化学污染等）不良饮食习惯组织损伤免疫失衡运气不佳影响自身免疫病发病的主要因素2022/12/13年轻高龄影响自身免疫病801自身免疫潜能细胞的概念

体内表达对自身抗原特异性的受体但尚处于未活化或者活性封闭状态的淋巴细胞。

NaiveTandBlymphocytes

Anergiccells自身免疫病发病机制2022/12/13自身免疫病发病机制2022/12/11812自身免疫潜能细胞的实验证据--动物实验2022/12/132自身免疫潜能细胞的实验证据--动物实验202823自身免疫潜能细胞在体内被活化的可能原因（1）病源微生物感染（2）多克隆淋巴细胞的非特异性活化（3）T-B细胞的旁路活化（4）免疫调节网络失调2022/12/132022/12/1183（1）病源微生物感染