第十一全新药物设计课件

第十一章药物设计的基本方法

——全新药物设计第十一章药物设计的基本方法

——全新药物设计111.1引言在前几章中已经谈及，近年来由于生物学和蛋白质化学的迅速发展，大大降低了蛋白质提取和纯化的难度。蛋白质表达技术的发展，使人们可以获取足够量的蛋白质来进行各种水平的研究。同时，晶体结构测定方法和核磁共振测定技术，无论是软件、硬件还是基本方法都得到了迅速发展。这样越来越多的受体蛋白质的三维结构被测定，为基于受体结构的药物设计奠定了基础。11.1引言在前几章中已经谈及，近年2最近几年基于受体的药物设计许多制药公司发表的研究结果表明，蛋白质的三维结构信息在新药的发现过程中起着重要的作用，基于受体结构的药物设计方法在新药研究过程中的作用已经日益明显。最近几年基于受体的药物设计许多制药公司发表的研究结果表明，蛋3虽然不能过分强调计算机辅助药物设计的作用，基于受体三维结构的药物设计只是药物设计诸多方法中的一种，并且只有与合成药物化学家和药理学家进行各种合作，才能获得令人满意的结果。然而，理论计算方法和基于受体药物设计方法的确已经可以帮助加快新药上市的速度。虽然不能过分强调计算机辅助药物设计的作用，基于受体三维结构的4随着蛋白质同源建模技术也取得了很大的进展，使得许多靶标蛋白的折叠方式得到预测，模建合理的具有一定精确度的生物大分子的三维结构也可以实现。随着蛋白质同源建模技术也取得了很大的进展，使得许多靶标蛋白的5随着人们建立生物大分子结构能力的提高，人们发展了许多理论计算方法，来分析受体作用位点的结构特征、模拟药物与受体相互作用的规律、设计与作用位点相匹配的新分子。这些方法均可列入全新药物设计的范畴。随着人们建立生物大分子结构能力的提高，人们发展了许多理论计算6“全新配体设计”、“全新抑制剂设计”和“全新药物设计”具有相同的含义。从现有的文献报道来看，受体生物大分子的三维结构可以来自X射线衍射和NMR测定的实验结果，也可以是用3D-QSAR分析、药效团模拟或者同源蛋白建模的假想受体模型。本课程中以实验测定的蛋白质晶体结构为例。“全新配体设计”、“全新抑制剂设计”和“全新药物设计”具有相7根据全新药物设计的方法，可以分为两类：一、根据生物大分子的三维结构生长出与结合位点相匹配的结构

二、分子对接方法，从数据库中搜寻到与结合位点相匹配的分子根据全新药物设计的方法，可以分为两类：811.2全新药物设计概述测定生物大分子三维结构，确定了其配体的结合部位。如果所测定的结构本身就是配体-受体复合物的结构，就更容易确定药物可能的作用位点。如果没有作用位点的信息，仅知道生物大分子的三维结构，也有一些理论计算方法来搜寻配体的作用位点。11.2全新药物设计概述测定生物大分子三维结构，确定了其配9获得受体生物大分子结合部位的结构后，可以用分子模拟软件，分析结合部位的结构性质，如静电分布，疏水场分布、氢键作用位点等，然后用全新药物设计方法，设计出分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成这些分子并测试其生物活性，经过几轮循环，可发现新的先导化合物。获得受体生物大分子结合部位的结构后，可以用分子模拟软件，分析10第十一全新药物设计课件11全新药物设计软件须满足的要求使用方便，最好配备图形界面，使得非专业研究人员也能迅速掌握；快速、实时，即软件在设计新分子时速度要快，以便提高药物设计成功的机会产生的结构要合理，不含化学和生物上不稳定的基团，容易合成能产生多个结构分子产生的先导化合物活性要高适用于所有的受体生物大分子，而不是某一类或几类全新药物设计软件须满足的要求使用方便，最好配备图形界面，使得1211.3全新药物设计方法11.3全新药物设计方法1311.3.1活性位点分析方法Activesiteanalysis,ASA方法ASA方法用来探测哪些原子或基团能与生物大分子的活性（结合）部位有较好的相互作用。用于分析的探针分子是一些简单的分子或者碎片，例如水或苯环，找到这些分子或者碎片在活性部位中的可能结合位置。11.3.1活性位点分析方法Activesiteana14ASA方法不能产生完整的分子，所以严格来讲，不算是全新药物设计方法。但是，公认ASA方法在全新药物设计方法中非常重要，并且是一个成功的全新药物设计方法的重要组成部分。例如在碎片连接法中，需要首先将碎片对接到活性部位合适的位置上。ASA方法不能产生完整的分子，所以严格来讲，不算是全新药物设15将一些典型的分子碎片放置到受体活性部位中合适的位置上。例如，苯环被放置在疏水性的口袋中，一些羰基被放置在氢键供体的位置上，羟基被放置在氢键受体的位置上。将一些典型的分子碎片放置到受体活性部位中合适的位置上。例如，16属于ASA方法的软件有GRID，GREEN等相关程序，还有一些基于蒙特卡罗模拟退火法的程序如MCSS，NINT等。属于ASA方法的软件有GRID，GREEN等相关程序，还有一17所选择的碎片与生物大分子结合好坏的评判标准：基于能量计算的方法，即用分子力场方法计算碎片与受体生物大分子的作用能采用从晶体结构数据库中的结构参数建立的评判标准来对碎片打分。所选择的碎片与生物大分子结合好坏的评判标准：181.能量计算方法的缺点是计算较为费时，并且计算结果依赖于力场参数；再者，能量计算过程中，必须考虑溶剂效应等因素，如果这些因素不加考虑会影响计算精度。2.在数据库搜寻或ASA中考虑这些复杂的因素，则计算较为费时，这就失去了药物设计中的应用价值。1.能量计算方法的缺点是计算较为费时，并且计算结果依赖于力场19Wholemolecule,WM方法WM方法主要采用分子对接，分子对接就是将整个三维数据库中的有机分子契合到受体生物大分子的活性部位上去，看小分子的形状和结构性质是否与活性部位的形状和结构性质匹配，然后根据一定的评价函数对数据库中的每个分子打分，挑选出打分值比较高的化合物进行筛选，以发现新的先导化合物。11.3.2整体分子方法Wholemolecule,WM方法11.3.2整体分20ConnectionMethod分子连接法有四种：位点连接法、碎片连接法、连续构造法和随机连接法。11.3.3分子连接法ConnectionMethod11.3.3分子连接法211.位点连接法位点指受体活性部位空间中的一点，在这一点能设置一个或几个与受体原子有良好作用的配体原子。例如在苯丙氨酸的侧链周围，可以设置一些疏水性的位点。如果位点上已经设置了合适的配体原子，这一位点被满足。1.位点连接法位点指受体活性部位空间中的一点，在这一点能设置22位点连接法就是将小分子碎片放置到活性部位上，来满足活性部位的一个或几个位点，同时小分子碎片也因此找到了合适的位置。这样，位点连接法与碎片放置法有些相似，甚至称位点连接法是碎片放置法的特例。位点连接法就是将小分子碎片放置到活性部位上，来满足活性部位的23连接法示意图搜寻并构建活性部位的位点，氢键供体和受体与疏水性基团附近一定范围的区域均可设置位点选一碎片分子放置在活性部位合适的位置，并使分子碎片的某些原子与一些位点相匹配即氢键的供体对应受体，疏水性基团对应疏水基团等。在第一个分子碎片上加入另一个碎片，并使分子碎片的某些原子满足相邻位点的需要直到活性部位的所有位点或大部分位点被满足由于碎片的选择和连接方式有多种，所以用该方法设计的分子不止一个。

连接法示意图搜寻并构建活性部位的位点，氢键供体242.碎片连接法碎片连接法就是将与受体活性位点有较好作用的基团用分子连接基团连接起来。这一途径的基本想法是一些与受体活性部位有较好作用的基团，对连接后对分子与受体总的作用均有贡献。2.碎片连接法碎片连接法就是将与受体活性位点有较好作用的基团25第十一全新药物设计课件26第十一全新药物设计课件27从上面的例子上可以看到组成整个分子的各部分，如它们本身能与受体很好地结合，则它们对整个分子与受体的结合能作贡献，这是碎片连接法的基本设想。从上面的例子来看，这一设想是合理的。从上面的例子上可以看到组成整个分子的各部分，如它们本身能与受28核磁共振的方法筛选分子碎片，例1.计算机软件来筛选分子碎片库或小分子数据库中的分子，例2.先用碎片库搜寻方法寻找到合适的分子碎片在受体活性部位的合适位置。苯环、铵根离子和羰基，再用连接基团将这些分子碎片连接成完整的分子。核磁共振的方法筛选分子碎片，例1.29碎片连接法优点：1.碎片与受体活性部位的结合方式可以用多种方法得到；2.碎片间的连接方式有多种选择，这样一旦知道三维药效基团模型，也可用碎片连接法设计先导化合物；碎片连接法优点：30缺点：1.考虑碎片和骨架的柔性，则数据库搜寻花费时间太长2.所设计的骨架可能与受体有不合理的碰撞，所以必要时要进行能量优化，这也会降低数据库搜寻的速度；3.如不加入认为的干扰，碎片连接法设计的分子可能比较复杂，药物化学家难以合成。缺点：31所设计的骨架可能与受体有不合理的碰撞所设计的骨架可能与受体有不合理的碰撞324.连续构造法连续构造法的基本思想是配体分子可根据受体的结构逐步构造出来，工作原理如下图：4.连续构造法连续构造法的基本思想是配体分子可根据受体的结构33苯环作为与活性部位左侧作用的起始结构，然后根据活性部位的结构，将其他合适的基团拼装在苯环上，如此下去，直到整个分子能填满活性部位。苯环作为与活性部位左侧作用的起始结构，然后根据活性部位的结构34第四种连接方法即随机连接法，基本原理与前三种连接方法相似。第四种连接方法即随机连接法，基本原理与前三种连接方法相似。35结语从上面这些常见的全新药物设计方法，从中可知全新药物设计方法的一般原理与步骤，现有不少全新药物设计方法正在发展之中。结语从上面这些常见的全新药物设计方法，从中可知全新药物设计方36总的来说，全新药物设计方法存在几个问题：1.由于在设计过程中仅考虑配体与受体相互作用这一步骤，没有考虑药物作用的复杂机理，即使在配体-受体作用模型中，所用的评判函数也较为简单，所以到目前为止，全新药物设计方法的成功率不是太高（分子对接方法除外）2.全新药物设计方法一般比较复杂，不经过专门训练难以掌握这类软件，所以应用有一定的困难。总的来说，全新药物设计方法存在几个问题：37即使存在一些缺陷，全新药物设计方法在发现新药过程中仍是非常有用，至少可以获得活性位点的特征，从而提出初步的起始结构，全新药物设计方法的缺陷可以通过与其他计算机辅助药物设计方法相结合的办法来解决。即使存在一些缺陷，全新药物设计方法在发现新药过程中仍是非常有38全新药物设计方法要成功的应用在药物设计中，还必须有合成化学家或药物化学家的参与，需要他们与分子模拟研究人员一起制定研究方案，从拟合成的化合物结构中将不合理或难以合成的化合物过滤掉。从近年来各大制药公司的研究状况来看，合成化学家或药物化学家的参与，对全新药物设计取得成功是十分重要的。全新药物设计方法要成功的应用在药物设计中，还必须有合成化学家39从另一方面来看，即使用全新药物设计方法获得了一个有前景的化合物，距离发现新药得到路途仍非常遥远，还有许多工作要做。然而，全新药物设计方法毕竟是能帮助获得有关先导化合物结构的信息，如进一步完善该方法，全新药物设计方法在线到化合物的发现中将起到更大的作用。从另一方面来看，即使用全新药物设计方法获得了一个有前景的化合40第十一章药物设计的基本方法

——全新药物设计第十一章药物设计的基本方法

——全新药物设计4111.1引言在前几章中已经谈及，近年来由于生物学和蛋白质化学的迅速发展，大大降低了蛋白质提取和纯化的难度。蛋白质表达技术的发展，使人们可以获取足够量的蛋白质来进行各种水平的研究。同时，晶体结构测定方法和核磁共振测定技术，无论是软件、硬件还是基本方法都得到了迅速发展。这样越来越多的受体蛋白质的三维结构被测定，为基于受体结构的药物设计奠定了基础。11.1引言在前几章中已经谈及，近年42最近几年基于受体的药物设计许多制药公司发表的研究结果表明，蛋白质的三维结构信息在新药的发现过程中起着重要的作用，基于受体结构的药物设计方法在新药研究过程中的作用已经日益明显。最近几年基于受体的药物设计许多制药公司发表的研究结果表明，蛋43虽然不能过分强调计算机辅助药物设计的作用，基于受体三维结构的药物设计只是药物设计诸多方法中的一种，并且只有与合成药物化学家和药理学家进行各种合作，才能获得令人满意的结果。然而，理论计算方法和基于受体药物设计方法的确已经可以帮助加快新药上市的速度。虽然不能过分强调计算机辅助药物设计的作用，基于受体三维结构的44随着蛋白质同源建模技术也取得了很大的进展，使得许多靶标蛋白的折叠方式得到预测，模建合理的具有一定精确度的生物大分子的三维结构也可以实现。随着蛋白质同源建模技术也取得了很大的进展，使得许多靶标蛋白的45随着人们建立生物大分子结构能力的提高，人们发展了许多理论计算方法，来分析受体作用位点的结构特征、模拟药物与受体相互作用的规律、设计与作用位点相匹配的新分子。这些方法均可列入全新药物设计的范畴。随着人们建立生物大分子结构能力的提高，人们发展了许多理论计算46“全新配体设计”、“全新抑制剂设计”和“全新药物设计”具有相同的含义。从现有的文献报道来看，受体生物大分子的三维结构可以来自X射线衍射和NMR测定的实验结果，也可以是用3D-QSAR分析、药效团模拟或者同源蛋白建模的假想受体模型。本课程中以实验测定的蛋白质晶体结构为例。“全新配体设计”、“全新抑制剂设计”和“全新药物设计”具有相47根据全新药物设计的方法，可以分为两类：一、根据生物大分子的三维结构生长出与结合位点相匹配的结构

二、分子对接方法，从数据库中搜寻到与结合位点相匹配的分子根据全新药物设计的方法，可以分为两类：4811.2全新药物设计概述测定生物大分子三维结构，确定了其配体的结合部位。如果所测定的结构本身就是配体-受体复合物的结构，就更容易确定药物可能的作用位点。如果没有作用位点的信息，仅知道生物大分子的三维结构，也有一些理论计算方法来搜寻配体的作用位点。11.2全新药物设计概述测定生物大分子三维结构，确定了其配49获得受体生物大分子结合部位的结构后，可以用分子模拟软件，分析结合部位的结构性质，如静电分布，疏水场分布、氢键作用位点等，然后用全新药物设计方法，设计出分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成这些分子并测试其生物活性，经过几轮循环，可发现新的先导化合物。获得受体生物大分子结合部位的结构后，可以用分子模拟软件，分析50第十一全新药物设计课件51全新药物设计软件须满足的要求使用方便，最好配备图形界面，使得非专业研究人员也能迅速掌握；快速、实时，即软件在设计新分子时速度要快，以便提高药物设计成功的机会产生的结构要合理，不含化学和生物上不稳定的基团，容易合成能产生多个结构分子产生的先导化合物活性要高适用于所有的受体生物大分子，而不是某一类或几类全新药物设计软件须满足的要求使用方便，最好配备图形界面，使得5211.3全新药物设计方法11.3全新药物设计方法5311.3.1活性位点分析方法Activesiteanalysis,ASA方法ASA方法用来探测哪些原子或基团能与生物大分子的活性（结合）部位有较好的相互作用。用于分析的探针分子是一些简单的分子或者碎片，例如水或苯环，找到这些分子或者碎片在活性部位中的可能结合位置。11.3.1活性位点分析方法Activesiteana54ASA方法不能产生完整的分子，所以严格来讲，不算是全新药物设计方法。但是，公认ASA方法在全新药物设计方法中非常重要，并且是一个成功的全新药物设计方法的重要组成部分。例如在碎片连接法中，需要首先将碎片对接到活性部位合适的位置上。ASA方法不能产生完整的分子，所以严格来讲，不算是全新药物设55将一些典型的分子碎片放置到受体活性部位中合适的位置上。例如，苯环被放置在疏水性的口袋中，一些羰基被放置在氢键供体的位置上，羟基被放置在氢键受体的位置上。将一些典型的分子碎片放置到受体活性部位中合适的位置上。例如，56属于ASA方法的软件有GRID，GREEN等相关程序，还有一些基于蒙特卡罗模拟退火法的程序如MCSS，NINT等。属于ASA方法的软件有GRID，GREEN等相关程序，还有一57所选择的碎片与生物大分子结合好坏的评判标准：基于能量计算的方法，即用分子力场方法计算碎片与受体生物大分子的作用能采用从晶体结构数据库中的结构参数建立的评判标准来对碎片打分。所选择的碎片与生物大分子结合好坏的评判标准：581.能量计算方法的缺点是计算较为费时，并且计算结果依赖于力场参数；再者，能量计算过程中，必须考虑溶剂效应等因素，如果这些因素不加考虑会影响计算精度。2.在数据库搜寻或ASA中考虑这些复杂的因素，则计算较为费时，这就失去了药物设计中的应用价值。1.能量计算方法的缺点是计算较为费时，并且计算结果依赖于力场59Wholemolecule,WM方法WM方法主要采用分子对接，分子对接就是将整个三维数据库中的有机分子契合到受体生物大分子的活性部位上去，看小分子的形状和结构性质是否与活性部位的形状和结构性质匹配，然后根据一定的评价函数对数据库中的每个分子打分，挑选出打分值比较高的化合物进行筛选，以发现新的先导化合物。11.3.2整体分子方法Wholemolecule,WM方法11.3.2整体分60ConnectionMethod分子连接法有四种：位点连接法、碎片连接法、连续构造法和随机连接法。11.3.3分子连接法ConnectionMethod11.3.3分子连接法611.位点连接法位点指受体活性部位空间中的一点，在这一点能设置一个或几个与受体原子有良好作用的配体原子。例如在苯丙氨酸的侧链周围，可以设置一些疏水性的位点。如果位点上已经设置了合适的配体原子，这一位点被满足。1.位点连接法位点指受体活性部位空间中的一点，在这一点能设置62位点连接法就是将小分子碎片放置到活性部位上，来满足活性部位的一个或几个位点，同时小分子碎片也因此找到了合适的位置。这样，位点连接法与碎片放置法有些相似，甚至称位点连接法是碎片放置法的特例。位点连接法就是将小分子碎片放置到活性部位上，来满足活性部位的63连接法示意图搜寻并构建活性部位的位点，氢键供体和受体与疏水性基团附近一定范围的区域均可设置位点选一碎片分子放置在活性部位合适的位置，并使分子碎片的某些原子与一些位点相匹配即氢键的供体对应受体，疏水性基团对应疏水基团等。在第一个分子碎片上加入另一个碎片，并使分子碎片的某些原子满足相邻位点的需要直到活性部位的所有位点或大部分位点被满足由于碎片的选择和连接方式有多种，所以用该方法设计的分子不止一个。

连接法示意图搜寻并构建活性部位的位点，氢键供体642.碎片连接法碎片连接法就是将与受体活性位点有较好作用的基团用分子连接基团连接起来。这一途径的基本想法是一些与受体活性部位有较好作用的基团，对连接后对分子与受体总的作用均有贡献。2.碎片连接法碎片连接法就是将与受体活性位点有较好作用的基团65第十一全新药物设计课件66第十一全新药物设计课件67从上面的例子上可以看到组成整个分子的各部分，如它们本身能与受体很好地结合，则它们对整个分子与受体的结合能作贡献，这是碎片连接法的基本设想。从上面的例子来看，这一设想是合理的。从上面的例子上可以看到组成整个分子的各部分，如它们本身能与受68核磁共振的方法筛选分子碎片，例1.计算机软件来筛选分子碎片库或小分子数据库中的分子，例2.先用碎片库搜寻方法寻找到合适的分子碎片在受体活性部位的合适位置。苯环、铵根离子和羰基，再用连接基团将这些分子碎片连接成完整的分子。核磁共振的方法筛选分子碎片，例1.69碎片连接法优点：1.碎片与受体活性部位的结合方式可以用多种方法得到；2.碎片间的连接方式有多种选择，这样一旦知道三维药效基团模型，也可用碎片连接法设计先导化合物；碎片连接法优点：70缺点：1.考虑碎片和骨架的柔性，则数据库搜寻花费时间太长2.所设计的骨架可能与受体有不合理的碰撞，所以必要时要进行能量优化，这也会降低数据库搜寻的速度；3.如不加入认为的干扰，碎片连接法设计的分子可能比较复杂，药物化学家难以合成。缺点：71所设计的骨架可能与受体有不合理的碰撞所设计的骨架可能与受体有不合理的碰撞724.连续构造