稳定性研究20110320上海课件

化学药物稳定性研究

的技术要求及案例分析---李眉化学药物稳定性研究

的技术要求及案例分析1

药品的稳定性是指原料药及制剂在其全部储藏及使用期间,其物理、化学、生物学和微生物学的特性在规定限度范围内所能保持的程度。

稳定性是药物的基本属性。

2主要内容

(一)稳定性研究目的及意义;(二)稳定性研究的基本内容和特点;(三)稳定性研究的内在规律;(四)稳定性研究须关注的几个问题;(五)稳定性研究结果的评价;(六)常见问题分析

主要内容(一)稳定性研究目的及意义;3(一)稳定性研究目的及意义

通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线、氧化等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为药品的包装形式、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。(一)稳定性研究目的及意义4制备工艺研究质量研究稳定性研究药品制备工艺研究质量研究稳定性研究药品5(二)稳定性研究的基本内容

和特点

稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、不同角度系统、全面考察药品的稳定性。影响因素试验加速试验长期留样试验

(二)稳定性研究的基本内容

和特点稳定性研究通过一系6三种试验的比较

时间条件目的影响因素10天最为剧烈初步确定包装容器和材料，估测加速与长期留样应采用的温度和湿度。加速试验6个月较为剧烈初步评估正常条件下放置更长时间的稳定性。长期试验时间最长，贯穿研究工作的始终模拟上市产品的储存条件是确定有效期、储存条件和包装材料的最终依据。三种试验的比较时间条件目的影响因素171.影响因素试验

新药:原料药和制剂均应进行该项试验，制剂的稳定性试验可以在处方筛选和工艺设计过程中进行;

仿制药:鼓励研发企业进行制剂的影响因素考察;

1.影响因素试验新药:8(1)影响因素试验的作用

a.了解药物固有的稳定性

原料药---了解和获悉原料药对于光、热、湿的稳定性信息制剂---了解原料药作成制剂后的稳定性

(1)影响因素试验的作用a.了解药物固有的稳定9

b.为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性c.选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件b.为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理10d.为加速试验和长期试验条件的确定提供依据

e.了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选择提供依据

d.为加速试验和长期试验条件的确定提供依据11稳定性研究20110320上海课件12稳定性研究20110320上海课件13稳定性研究20110320上海课件14杂质鉴定分子式:C34H38N4O6S2

推测是碱降解产物进一步氧化的产物

提示:处方工艺、包装材料、贮存条件等有待改进杂质鉴定分子式:C34H38N4O6S215实例.XXXX注射液光照条件下,稳定性差,有关物质明显增加表明---处方不合理需要增加稳定性的辅料如:EDTA钙钠络合剂

亚硫酸钠还原剂等实例.XXXX注射液光照条件下,稳定性差,有关物质明显16

(2)试验的一般要求

典型的影响因素试验:

光照

高温

高湿

其它：冻融试验、低温试验、氧化、pH影响等。

(2)试验的一般要求

典型的影响因素17

原料药:将一批供试品置适宜的开口容器中(量瓶或培养皿),摊成≤5mm厚的薄层,疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层,进行试验。

原料药:18制剂:---化学药物稳定性指导原则:对于口服固体制剂产品,一般采用除去内包装的最小制剂单位,分散为单层置适宜的条件下进行。---2010版中国药典二部附录:将供试品,如片剂、胶囊剂、注射剂(注射用无菌粉末如为西林瓶装,不能打开瓶盖,以保持严封的完整性),除去外包装,置适宜的开口容器中进行。制剂:19

光照试验

供试品放在装有日光灯的光照箱内,于照度4500lux±500lux下放置10天，于第5天和第10天取样。

ICHQ1B规定样品总照度不低于1.2*106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m2。

光照试验

供试品放在装有日光20

高温试验

60℃下放置10天，于第5天和第10天取样，检测评价指标。

若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在40℃下同法进行试验。

若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

ICH规定的试验温度为:高于加速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。

高温试验

6021

高湿试验

在25℃、90％±5％RH下放置10天，于第5天和第10天取样，指标可包括吸湿增重项。

若吸湿增重5%以上，则在25℃、75±5%以下，同法进行试验;若吸湿增重5%以下,且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。

ICH规定的试验湿度为:高于加速试验75%RH的湿度进行。

高湿试验

在25℃、9022

热循环（冻融）试验对于一些特殊的药品，如温度变化可能引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，还需要通过热循环试验来验证其运输或使用过程中的稳定性。如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注射剂等。热循环（冻融）试验23美FDA关于“稳定性指导原则

草案”（1998年6月发表）

对于易发生物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品需通过热循环实验来验证其运输或使用过程中的稳定性。作为影响因素实验的一部分，应模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条件下，循环考察上市包装的药品的稳定性。美FDA关于“稳定性指导原则

草案”（1998年6月发表）24

具体方法如下：a.对于温度变化范围在冰点以上的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在2～8℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天。b.对于可能暴露于冰点以下的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在-10～-20℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天。

具体方法如下：25

c.对于吸入气雾剂，推荐的热循环实验包括一天内进行三到四次六小时的循环，温度在冰点以下和40℃（75～85%RH）之间，该实验需持续考察六周。d.对于冷冻保存的药品，应考察该药在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定性，除非说明书中明确禁止如此操作。c.对于吸入气雾剂，推荐的热循环实验包括一天内进行26

注意:

关于低温和冻融试验两者之间的关系-----

如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以上，一般进行低温试验；如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以下，一般进行冻融试验。

注意:272.加速试验

超常条件－介于影响因素试验和长期试验条件之间通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性

新药申请以及已有国家标准品种的申请，均需进行该项试验。2.加速试验超常条件－介于影响因素试验和长期28(1)试验的目的

a.

通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度，考察药品的稳定性，为包装、配送及贮存提供必要的资料。

b.初步估测短时期内超过正常贮存条件（如运输中可能出现的持续几天的高温）时对样品稳定性的影响。

C.加速试验结果可以作为长期稳定试验的补充，估算在非加速条件下更长时间内的化学变化，为初步确定产品的有效期提供依据。

(1)试验的目的

a.通过加快市售包装中药品的化29(2)试验的一般要求

试验条件的确定----根据影响因素试验、产品的稳定性特点确定

模拟市售包装三批样品，比长期放置温度至少高15℃的条件下进行。一般可选择40℃±2℃、75％±5％RH条件下，进行6个月试验，在试验期间第1、2、3、6个月末取样。

(2)试验的一般要求试验条件的确定--30

对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂(如:溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂等)----可不要求相对湿度;对采用半通透性容器包装的制剂(如:低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等)-----应在40℃±2℃、25％±5％RH条件下进行;

对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂(31

乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等----直接采用:30℃±2℃、65％±5％RH条件下进行;乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂32

对热敏感药物制剂,预计只能在冰箱(4～8℃)内保持所有----可在25℃±2℃、60％±10％RH条件下同法进行。对热敏感药物制剂,预计只能在冰箱(4～8℃33

试验期间，不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行。40℃/75%RH→30℃/65%RH试验期间，不符合质量标准要求或发生显著变343.长期试验

新药申请以及已有国家标准品种的申请，均需进行该项试验。

3.长期试验35(1)试验的目的

主要考察原料药或制剂在市售包装条件下,在运输、保存、使用过程中的稳定性,更直接地反映药品稳定性特征。

(1)试验的目的主要考察原料药或制剂在36(2)试验的一般要求

模拟市售包装的三批样品在25℃±2℃、60％±10％RH条件下放置12个月,或在30℃±2℃、65％±10％RH条件下放置12个月。取样一般为第一年每3个月末一次，第二年分别于18个月、24个月、36个月取样。

对热敏感的药品，长期试验可在6℃±2℃条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测。(2)试验的一般要求模拟市售包37

对于申请临床研究的新药和已有国家标准品种的注册申请，长期试验应进行至少6个月。

对于申请生产研究的新药，应提供足够长时间的长期试验资料。

对于申请临床研究的新药和已有国家标准品种38ICH/WHO关于长期试验和加速试验条件的新规定（2003年2月）

ICH规定不同的气候带，不同的长期试验条件:

气候带Ⅰ：温带的21℃45%RH

气候带Ⅱ：高湿的亚热带25℃60%RH

气候带Ⅲ：干热的30℃35%RH

气候带Ⅳ：湿热的30℃70%RHICH/WHO关于长期试验和加速试验条件的新规定（2003年39

温带:英国、北欧、加拿大、俄罗斯；

亚热带:美国、日本、西欧（葡萄牙-希腊）；

干热带:伊朗、伊拉克、苏丹；

湿热带:巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。温带:英国、北欧、加拿大、俄罗斯；40

2004年7月，ICH发布Q1F---

以调整后的气候带Ⅳ的储藏条件作为长期稳定性试验的测定条件：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH

2004年7月，ICH发布Q1F---41对我国气候带和稳定性试验条件

的思考

①我国气候情况较为复杂，不能单纯认为属于气候带Ⅱ；②尽可能综合考虑到上市产品所处的不同环境，以保证在某些条件下，如高湿高热、干燥地区、寒冷地区的产品稳定性。对我国气候带和稳定性试验条件

的思考42

进口中国的样品，建议按照ICH新的指导原则，进行30℃（±2℃）/65%（±5%）RH条件的长期留样稳定性研究。

进口中国的样品，建议按照ICH新的指导原则43(三)稳定性研究的内在规律

1.具有整体性和系统性a、与质量标准项目和限度确立的关系所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法,并为质控方法和限度的确定提供依据b、与制剂处方工艺的关系如果稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应注意分析处方工艺是否合理。c、稳定性研究结果可直接影响产品的安全性和有效性(三)稳定性研究的内在规律1.具有整体44

中国的要求：药品上市二报二批。申请临床阶段：稳定性结果应能保证临床用样品的稳定申请生产阶段：提交的稳定性资料应能保证产品上市后的稳定，确定储存条件和有效期。上市后：继续进行大生产样品的稳定性研究，确定最终的有效期。在不同的阶段，稳定性要求的内容不同。2.具有阶段性中国的要求：药品上市二报二批。45（四）稳定性研究须关注的

几个问题（四）稳定性研究须关注的

几个问题461.对样品的要求①规模

稳定性研究用样品应为一定规模的产品.

②生产工艺、设备

样品应与大生产所用工艺、设备、流程一致.

③批次

影响因素试验采用1

批样品进行;

加速试验和长期试验采用3批样品进行.

1.对样品的要求①规模47ICH关于原料药及其制剂的稳定性指导原则（Q1A）最新修订稿

原料药:所考察的三批样品至少应为中试规模，其合成路线应与工业化生产一致，生产流程应仿照工业化生产的流程，其质量应能代表工业化生产的产品质量。制剂:所考察的三批样品中有两批应为中试规模，另一批的批量在合理的情况下可适当减小。该三批样品应尽量采用不同批次的原料药生产。ICH关于原料药及其制剂的稳定性指导原则（Q1A）最新修订稿48

中国药典2010年版----规模:

原料药:供试品应是一定规模生产的,供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量,原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。制剂:供试品应是放大试验的产品,其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如:片剂、胶囊剂每批放大试验的规模,至少应为10000片(粒)。大体积包装的制剂如静脉输液等,每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量,根据情况另定。

49特别关注:由于放大试验比规模生产的数量要小,故要求在获得生产批准后,从放大试验转入规模生产时,对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。特别关注:由于放大试验比规模生产的数量要小,502.考察项目的设置①检测项目的齐全性

物理稳定性化学稳定性微生物学稳定性

2.考察项目的设置①检测项目的齐全性51物理稳定性是指在规定条件下的有效期内,该药物的原有物理性质(包括外观、性状、均匀性、溶出性、悬浮性等诸多物理特性)保持不变。物理稳定性52影响物理稳定性的有关因素

（1）引湿增重所致性状的变化；（2）相变导致的呈色变化；

----原料药晶型的变化----制剂中晶型的变化----制剂中其他相变

（3）溶解性变化；（4）熔点变化；（5）分散性变化；

----包合物的包封率变化----悬浮性变化----聚合的影响

影响物理稳定性的有关因素（1）引湿增重所致性状的变化53化学稳定性指在规定条件下的整个有效期内，该药物的每一个活性成分均能保持其化学完整性与规定限度的标示活性程度。化学稳定性54影响化学稳定性的有关因素

（1）溶液的pH；

----对水解反应的影响----对氧化反应的影响

（2）广义酸碱对水解反应的催化；（3）金属离子对氧化反应的影响；影响化学稳定性的有关因素（1）溶液的pH；55微生物学稳定性指在规定条件下的全部有效期内，该药物按照规定的无菌或微生物生长程度的状态能被保持的程度。微生物学稳定性56影响微生物学稳定性的有关因素（1）微生物污染和繁殖可导致药品质量变化；

----物理性状的破坏：颜色、嗅味、澄明度、粘稠度、均匀度等；----有效成分的破坏；----产生微粒物质；（2）制剂处方组成与性质是微生物污染的内在原因；

----制剂处方组成中很多成分是微生物的营养源；----制剂本身的pH可适合微生物生长；影响微生物学稳定性的有关因素（1）微生物污染和繁殖可导57

酸碱度对大多数微生物生长的影响酸性条件（pH)碱性条件（pH)微生物生长情况6-74-63-42-3﹤1.57-99-1010-11﹥12生长最繁茂生长良好略受抑制，尚能生长生长受严重抑制不能生长酸碱度对大多数微生物生长的影响酸性条件碱性条58

一些微生物的pH耐受范围微生物类别pH耐受范围酵母菌霉菌乳酸杆菌假单孢菌束大肠菌类肠球菌属1.5-8.51.5-11.03.0-6.53.0-11.03.0-10.04.8-11.0一些微生物的pH耐受范围微生物类别pH59药物稳定性重点考察项目

原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选顶的考察项目。片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀。注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。药物稳定性重点考察项目原料药：性状、熔点、含量、有关60栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质（乳膏还应检查有无分层现象）。眼膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。眼用制剂：如为溶液，应考察性状、含量、pH值、可见异物、有关物质。如为混悬型，还应考察粒度、再分散性。洗眼剂还应考察无菌度，眼丸制剂应考察粒度与无菌度丸剂：性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限。栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。61糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值。口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关物质口服乳剂：性状、分层现象、含量、有关物质口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性。散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、p62吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、每揿（吸）主药含量、有效部位药物沉积量。颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度。透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度、黏附力。搽剂、洗剂：性状、含量、有关物质。吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、每揿63注射剂---应增加无菌、热原或细菌内毒素滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂---注意考察多次使用后的微生物学指标注意:注射剂---应增加无菌、热原或细菌内毒素注意:64②检测项目的特异性应根据原料药的结构和制剂的特性设定必要的检测项目。如：

例1.手性药物：应考察其立体构型的变化；例2.分子中存在易水解的酯基:应考察该药物在不同酸碱条件下的稳定性；例3.水合物:应增加水分检查，以确定结晶水的稳定性；例4.脂质体制剂：应检查主药的泄漏率与粒径的变化；例5.双层缓释片－昼夜温差变化对双层片不同片层膨胀系数的影响

②检测项目的特异性653.放置条件的选择①放置条件应充分考虑到日后产品贮藏、运输及使用过程中可能遇到的环境因素;②考察放置条件应考虑剂型、包材等多种因素;3.放置条件的选择①放置条件应充分考虑到日后产66塑料瓶装滴眼液、滴鼻液、塑料软袋（多层非PVC共挤袋）装注射液等。此类产品的稳定性试验应在较低的相对湿度条件下进行，以验证是否存在水分/溶剂的丢失。加速试验：40℃±2℃、RH20%±5%长期试验：25℃±2℃、RH40%±10%或30℃±2℃、RH35%±5%采用半通透性容器的制剂塑料瓶装滴眼液、滴鼻液、塑料软袋（多层非PVC共挤袋）装注射674.考察时间点的设置

①一般需要设置多个时间点考察样品质量;②稳定性趋势判定的要求和试验的目的来设置;

如长期试验中，总的考察时间应含盖所预期的有效期;对于某些不稳定产品，可考虑适当增加取样时间点;4.考察时间点的设置①一般需要设置多个时68对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度），可在起始点、终点考察。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度），可在695.对分析方法的要求

应经过充分的验证，具有一定的专属性、准确性、精密度、灵敏度等。方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。在稳定性试验中,应重视有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查,应对方法进行验证。5.对分析方法的要求应经过充分的验证，具有一定的专属706.“显著变化”的概念

原料药的“显著变化”应包括:①性状,如颜色、熔点、溶解度、比旋度超过标准规定,晶型、水分等变化超过标准规定;②含量测定超过标准规定;③有关物质,如降解产物、异构体的变化超过标准规定;④结晶水发生变化;

6.“显著变化”的概念原料药的“显著变化”应包括:71

制剂的“显著变化”应包括:

①含量测定中发生5%的变化;或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标;②药品的任何一个降解产物超过标准规定;③性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验(如颜色、相分离、再混悬能力、结快、硬度、每揿给药剂量等)超过标准规定;④pH值超过标准规定;⑤溶出度或释放度超过标准规定;制剂的“显著变化”应包括:72

对包装在半通透性容器内的药品：

在经过30℃（±2℃）/40%（±5%）RH条件下平衡放置3个月后，与其初始值发生5%的水分减失被认为是“显著变化”。对包装在半通透性容器内的药品：737.需重新配制使用药品的

稳定性要求

对注射用粉针剂、溶液片剂等应考察临床使用条件下的稳定性。

方法：在实际使用条件下的时间周期内，采用溶解或者稀释后的制剂产品进行质量评价，在试验起始点、中间时间点和结束时间点分别检测评价指标。7.需重新配制使用药品的

稳定性要求对注射用粉针剂、74如某冻干粉针，需要在葡萄糖注射液和氯化钠注射液中稀释以后使用:考察时间:6－8小时，取样时间点可设置为:0、0.5、1、2、4、6、8小时，考察指标可选择:性状、颜色、pH、有关物质、5－羟甲基糠醛、含量等。

如某冻干粉针，需要在葡萄糖注射液和氯化钠注射液75应考察临床拟配伍使用的溶液考察时间应涵盖预定的临床使用时间相关信息写入说明书考察指标应与产品的特点相适应配伍稳定性试验需关注的问题

应考察临床拟配伍使用的溶液配伍稳定性试验需关注的问题768.多剂量包装产品拆封后的

稳定性考察：

对于多剂量产品(滴眼剂、滴鼻剂、溶液片等)的使用，拆封后产品暴露于外界环境因素，可能变得不稳定，容易使微生物超标，产生降解产物等；为保证产品的安全、有效，应进一步进行稳定性研究，将研究的结果写入使用说明书。8.多剂量包装产品拆封后的

稳定性考察：

77考察的样品：选择1-3批中试的样品，其中有一批应临近效期末；如果是多规格、多包装产品，应选择最容易产生变化的规格和包装样品进行试验。

模拟临床使用方法和环境，考察多次拆封后的稳定性。考察项目应与货架期标准一致，包括样品的物理、化学、生物学性质。

考察时间应足够长。

考察的样品：选择1-3批中试的样品，其中有一批应临78注意:一般无菌制剂打开后必须马上使用,用不完的产品需在2～8℃下保存;带防腐剂的多剂量包装产品,一般打开后使用期不能超过28天。注意:799.对包装材料/容器的研究

基本要求：

1)包装材料/容器对产品起到保护作用;2)包装材料/容器和药品之间不得发生相互作用;3)包装材料/容器在拟定的给药途经下是安全的。

9.对包装材料/容器的研究基本要求：80研究思路

1)不同给药途经：对于注射给药制剂、眼用制剂以及吸入制剂---重点在微生物限度要求。

研究思路1)不同给药途经：81

2)不同剂型、不同物理状态：对于液体制剂或半固体制剂，尤其是含有有机溶剂的制剂，产品和包材发生相互作用的可能性比较大，需考虑进行相关作用研究---

迁移试验吸附试验

2)不同剂型、不同物理状态：82

3)包装材料/容器具有其他特定功能：如产品包装材料/容器具有防止儿童打开的特性;具有定量给药的特性（如气雾剂、吸入剂中的阀门系统);对此需进行相关验证。

3)包装材料/容器具有其他特定功能：834)需考虑包材/容器对工艺条件的适用性:如:某大输液原采用玻璃瓶装，现修订为共挤输液袋装，需考虑验证共挤输液袋对灭菌条件的耐受性，需考察热压灭菌条件下，药液和包装材料之间是否会发生相互作用。4)需考虑包材/容器对工艺条件的适用性:84

(五)稳定性研究结果的评价

系统的分析和评价，整体评判产品稳定性;确定药品保存条件、包装材料/容器、有效期。(五)稳定性研究结果的评价

系统的分析和评价，整体评851.保存条件的确定新药需要综合三种稳定性试验的结果加以分析;考虑到药物在流通过程中可能遇到的情况;贮存条件应该按照规范的术语加以描述;仿制药保存条件可参考已上市同品种贮存条件。1.保存条件的确定86

中国药典凡例中对常用的

8个贮存条件的规定

遮光（不透光容器）

密闭（防止尘土和异物进入）

密封（防止风化、吸潮、挥发、异物进入）

熔封或严封（防止空气和水份进并防止污染）

阴凉处（不超过20℃）

凉暗处（避光，不超过20℃）

冷处（2-10℃）

常温（10-30℃）

中国药典凡例中对常用的

8个贮存条件87制剂通则对各类制剂的贮存规定制剂通则对各类制剂的贮存规定88保存条件的确定稳定性研究的条件确定的储存条件附加说明25℃/60%RH（长期）；30℃/60%RH或30℃/65%RH（长期）30℃以下室温保存避免低温或冷冻25℃/60%RH（长期）25℃以下室温保存避免低温或冷冻5±3℃（长期）2-8℃冰箱保存或2-8℃条件下运输避免冻存0℃以下（长期）冷冻保存和运输

保存条件的确定稳定性研究的条件确定的储存条件892.包装材料/容器的确定一般先根据影响因素试验结果，初步确定;经过加速试验和长期试验，进一步验证;所使用的包装材料和容器应取得药包材注册证。2.包装材料/容器的确定903.有效期确定①新药一般根据长期留样试验的结果来确定。

应提供三批样品的6个月加速试验和至少12个月长期试验结果。3.有效期确定91

②仿制药

一般要求提供3批样品各6个月的加速试验和6个月的长期试验结果。

如主成分的化学性质稳定，有效期可参照已上市同品种的有效期制订，但一般不超过二年;如果不稳定，则需要提供原料药稳定性的综述资料或者与已上市同品种进行的稳定性对比研究资料,有效期需根据上述稳定性研究结果综合确定。②仿制药92（六）常见问题分析1、申报生产时稳定性研究用样品批量规模过小。

2、考察项目设置不合理

由于稳定性研究需要较长的时间，为避免时间上的浪费，在试验之初就应仔细设计考察项目。重点---需提供有关物质考察结果。

如:头孢类抗生素注射液考察项目应包括性状、pH、溶液的澄清度与颜色、有关物质、可见异物、聚合物、水分、无菌、细菌内毒素和含量等指标，以分析药品稳定。

（六）常见问题分析933、试验的包材选择不合理

加速试验和长期试验应采用模拟上市的包装材料进行，即稳定性研究样品的包装应和预计上市产品采用的包装一致。4、分析方法不合适

稳定性研究中采用的方法与质量标准的方法不一致。

需提供方法学研究资料。稳定性研究20110320上海课件945、稳定性研究结果描述模糊及未提供图谱稳定性结果不能采用“符合规定”、“小于X％”等表示，要有具体的数据。图谱要清晰，标记要清楚。6、进口药申请注册时稳定性研究资料中的问题:--申报资料未按中国的申报要求进行整理，图表没有翻译，资料凌乱，不提供图谱，未提供需要的配伍试验，开封后可以使用的稳定性研究资料;---国外上市产品是多个规格，多种包装，而在中国申请注册只是其中1-2个规格，一种包装，应将需要的内容单独进行整理;稳定性研究20110320上海课件95实例1.前列地尔

前列地尔对热敏感，需要冷藏保存，但本品稳定性研究结果显示在各种试验条件下，包括影响因素10天、加速试验6个月等，有关物质、含量等考察指标均没有明显变化，试验结果与前列地尔的化学稳定性不符。同时，质量研究中有关物质检查方法学验证图谱的采集时间为2006年10月，但稳定性研究中有关物质检查图谱采集时间为2005年7月至2006年8月，即稳定性研究时间早于有关物质检查方法学验证研究时间，时间顺序不合常理。实例1.前列地尔96实例2.注射用xxxx

稳定性试验考察指标不全面,缺少有关物质检测数据,缺少无菌和细菌内毒素检查结果。实例2.注射用xxxx97实例3.氧氟沙星滴眼液：

质量研究和稳定性研究未提供相关色谱图，无法为试验结果提供支持，产品质量和稳定性无法评价。实例3.氧氟沙星滴眼液：98实例4.门冬氨酸洛美沙星葡萄糖注射液本品采用直立式聚丙烯输液袋和多层共挤输液袋两种包装，均为半通透性包装材料，根据《化学药物稳定性研究技术指导原则》，加速试验及长期试验应在低湿条件下（25%RH)进行，而本品稳定性研究所采用的湿度条件不符合要求。且没有考察低湿条件下药品溶液的渗出情况对药物浓度所产生的影响等。实例4.门冬氨酸洛美沙星葡萄糖注射液99实例5.阿德福韦酯

本品存在转晶现象,但在稳定性考察中没有进行“晶型”检查。要求重新进行影响因素试验,并对长期留样样品进行对比研究,重点考察晶型的稳定性。实例5.阿德福韦酯100谢谢！

Email:msmayli@126.com谢谢！

Email:msmayli@126.co101化学药物稳定性研究

的技术要求及案例分析---李眉化学药物稳定性研究

的技术要求及案例分析102

药品的稳定性是指原料药及制剂在其全部储藏及使用期间,其物理、化学、生物学和微生物学的特性在规定限度范围内所能保持的程度。

稳定性是药物的基本属性。

103主要内容

(一)稳定性研究目的及意义;(二)稳定性研究的基本内容和特点;(三)稳定性研究的内在规律;(四)稳定性研究须关注的几个问题;(五)稳定性研究结果的评价;(六)常见问题分析

主要内容(一)稳定性研究目的及意义;104(一)稳定性研究目的及意义

通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线、氧化等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为药品的包装形式、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。(一)稳定性研究目的及意义105制备工艺研究质量研究稳定性研究药品制备工艺研究质量研究稳定性研究药品106(二)稳定性研究的基本内容

和特点

稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、不同角度系统、全面考察药品的稳定性。影响因素试验加速试验长期留样试验

(二)稳定性研究的基本内容

和特点稳定性研究通过一系107三种试验的比较

时间条件目的影响因素10天最为剧烈初步确定包装容器和材料，估测加速与长期留样应采用的温度和湿度。加速试验6个月较为剧烈初步评估正常条件下放置更长时间的稳定性。长期试验时间最长，贯穿研究工作的始终模拟上市产品的储存条件是确定有效期、储存条件和包装材料的最终依据。三种试验的比较时间条件目的影响因素11081.影响因素试验

新药:原料药和制剂均应进行该项试验，制剂的稳定性试验可以在处方筛选和工艺设计过程中进行;

仿制药:鼓励研发企业进行制剂的影响因素考察;

1.影响因素试验新药:109(1)影响因素试验的作用

a.了解药物固有的稳定性

原料药---了解和获悉原料药对于光、热、湿的稳定性信息制剂---了解原料药作成制剂后的稳定性

(1)影响因素试验的作用a.了解药物固有的稳定110

b.为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性c.选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件b.为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理111d.为加速试验和长期试验条件的确定提供依据

e.了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选择提供依据

d.为加速试验和长期试验条件的确定提供依据112稳定性研究20110320上海课件113稳定性研究20110320上海课件114稳定性研究20110320上海课件115杂质鉴定分子式:C34H38N4O6S2

推测是碱降解产物进一步氧化的产物

提示:处方工艺、包装材料、贮存条件等有待改进杂质鉴定分子式:C34H38N4O6S2116实例.XXXX注射液光照条件下,稳定性差,有关物质明显增加表明---处方不合理需要增加稳定性的辅料如:EDTA钙钠络合剂

亚硫酸钠还原剂等实例.XXXX注射液光照条件下,稳定性差,有关物质明显117

(2)试验的一般要求

典型的影响因素试验:

光照

高温

高湿

其它：冻融试验、低温试验、氧化、pH影响等。

(2)试验的一般要求

典型的影响因素118

原料药:将一批供试品置适宜的开口容器中(量瓶或培养皿),摊成≤5mm厚的薄层,疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层,进行试验。

原料药:119制剂:---化学药物稳定性指导原则:对于口服固体制剂产品,一般采用除去内包装的最小制剂单位,分散为单层置适宜的条件下进行。---2010版中国药典二部附录:将供试品,如片剂、胶囊剂、注射剂(注射用无菌粉末如为西林瓶装,不能打开瓶盖,以保持严封的完整性),除去外包装,置适宜的开口容器中进行。制剂:120

光照试验

供试品放在装有日光灯的光照箱内,于照度4500lux±500lux下放置10天，于第5天和第10天取样。

ICHQ1B规定样品总照度不低于1.2*106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m2。

光照试验

供试品放在装有日光121

高温试验

60℃下放置10天，于第5天和第10天取样，检测评价指标。

若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在40℃下同法进行试验。

若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

ICH规定的试验温度为:高于加速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。

高温试验

60122

高湿试验

在25℃、90％±5％RH下放置10天，于第5天和第10天取样，指标可包括吸湿增重项。

若吸湿增重5%以上，则在25℃、75±5%以下，同法进行试验;若吸湿增重5%以下,且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。

ICH规定的试验湿度为:高于加速试验75%RH的湿度进行。

高湿试验

在25℃、90123

热循环（冻融）试验对于一些特殊的药品，如温度变化可能引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，还需要通过热循环试验来验证其运输或使用过程中的稳定性。如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注射剂等。热循环（冻融）试验124美FDA关于“稳定性指导原则

草案”（1998年6月发表）

对于易发生物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品需通过热循环实验来验证其运输或使用过程中的稳定性。作为影响因素实验的一部分，应模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条件下，循环考察上市包装的药品的稳定性。美FDA关于“稳定性指导原则

草案”（1998年6月发表）125

具体方法如下：a.对于温度变化范围在冰点以上的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在2～8℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天。b.对于可能暴露于冰点以下的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在-10～-20℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天。

具体方法如下：126

c.对于吸入气雾剂，推荐的热循环实验包括一天内进行三到四次六小时的循环，温度在冰点以下和40℃（75～85%RH）之间，该实验需持续考察六周。d.对于冷冻保存的药品，应考察该药在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定性，除非说明书中明确禁止如此操作。c.对于吸入气雾剂，推荐的热循环实验包括一天内进行127

注意:

关于低温和冻融试验两者之间的关系-----

如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以上，一般进行低温试验；如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以下，一般进行冻融试验。

注意:1282.加速试验

超常条件－介于影响因素试验和长期试验条件之间通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性

新药申请以及已有国家标准品种的申请，均需进行该项试验。2.加速试验超常条件－介于影响因素试验和长期129(1)试验的目的

a.

通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度，考察药品的稳定性，为包装、配送及贮存提供必要的资料。

b.初步估测短时期内超过正常贮存条件（如运输中可能出现的持续几天的高温）时对样品稳定性的影响。

C.加速试验结果可以作为长期稳定试验的补充，估算在非加速条件下更长时间内的化学变化，为初步确定产品的有效期提供依据。

(1)试验的目的

a.通过加快市售包装中药品的化130(2)试验的一般要求

试验条件的确定----根据影响因素试验、产品的稳定性特点确定

模拟市售包装三批样品，比长期放置温度至少高15℃的条件下进行。一般可选择40℃±2℃、75％±5％RH条件下，进行6个月试验，在试验期间第1、2、3、6个月末取样。

(2)试验的一般要求试验条件的确定--131

对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂(如:溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂等)----可不要求相对湿度;对采用半通透性容器包装的制剂(如:低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等)-----应在40℃±2℃、25％±5％RH条件下进行;

对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂(132

乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等----直接采用:30℃±2℃、65％±5％RH条件下进行;乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂133

对热敏感药物制剂,预计只能在冰箱(4～8℃)内保持所有----可在25℃±2℃、60％±10％RH条件下同法进行。对热敏感药物制剂,预计只能在冰箱(4～8℃134

试验期间，不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行。40℃/75%RH→30℃/65%RH试验期间，不符合质量标准要求或发生显著变1353.长期试验

新药申请以及已有国家标准品种的申请，均需进行该项试验。

3.长期试验136(1)试验的目的

主要考察原料药或制剂在市售包装条件下,在运输、保存、使用过程中的稳定性,更直接地反映药品稳定性特征。

(1)试验的目的主要考察原料药或制剂在137(2)试验的一般要求

模拟市售包装的三批样品在25℃±2℃、60％±10％RH条件下放置12个月,或在30℃±2℃、65％±10％RH条件下放置12个月。取样一般为第一年每3个月末一次，第二年分别于18个月、24个月、36个月取样。

对热敏感的药品，长期试验可在6℃±2℃条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测。(2)试验的一般要求模拟市售包138

对于申请临床研究的新药和已有国家标准品种的注册申请，长期试验应进行至少6个月。

对于申请生产研究的新药，应提供足够长时间的长期试验资料。

对于申请临床研究的新药和已有国家标准品种139ICH/WHO关于长期试验和加速试验条件的新规定（2003年2月）

ICH规定不同的气候带，不同的长期试验条件:

气候带Ⅰ：温带的21℃45%RH

气候带Ⅱ：高湿的亚热带25℃60%RH

气候带Ⅲ：干热的30℃35%RH

气候带Ⅳ：湿热的30℃70%RHICH/WHO关于长期试验和加速试验条件的新规定（2003年140

温带:英国、北欧、加拿大、俄罗斯；

亚热带:美国、日本、西欧（葡萄牙-希腊）；

干热带:伊朗、伊拉克、苏丹；

湿热带:巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。温带:英国、北欧、加拿大、俄罗斯；141

2004年7月，ICH发布Q1F---

以调整后的气候带Ⅳ的储藏条件作为长期稳定性试验的测定条件：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH

2004年7月，ICH发布Q1F---142对我国气候带和稳定性试验条件

的思考

①我国气候情况较为复杂，不能单纯认为属于气候带Ⅱ；②尽可能综合考虑到上市产品所处的不同环境，以保证在某些条件下，如高湿高热、干燥地区、寒冷地区的产品稳定性。对我国气候带和稳定性试验条件

的思考143

进口中国的样品，建议按照ICH新的指导原则，进行30℃（±2℃）/65%（±5%）RH条件的长期留样稳定性研究。

进口中国的样品，建议按照ICH新的指导原则144(三)稳定性研究的内在规律

1.具有整体性和系统性a、与质量标准项目和限度确立的关系所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法,并为质控方法和限度的确定提供依据b、与制剂处方工艺的关系如果稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应注意分析处方工艺是否合理。c、稳定性研究结果可直接影响产品的安全性和有效性(三)稳定性研究的内在规律1.具有整体145

中国的要求：药品上市二报二批。申请临床阶段：稳定性结果应能保证临床用样品的稳定申请生产阶段：提交的稳定性资料应能保证产品上市后的稳定，确定储存条件和有效期。上市后：继续进行大生产样品的稳定性研究，确定最终的有效期。在不同的阶段，稳定性要求的内容不同。2.具有阶段性中国的要求：药品上市二报二批。146（四）稳定性研究须关注的

几个问题（四）稳定性研究须关注的

几个问题1471.对样品的要求①规模

稳定性研究用样品应为一定规模的产品.

②生产工艺、设备

样品应与大生产所用工艺、设备、流程一致.

③批次

影响因素试验采用1

批样品进行;

加速试验和长期试验采用3批样品进行.

1.对样品的要求①规模148ICH关于原料药及其制剂的稳定性指导原则（Q1A）最新修订稿

原料药:所考察的三批样品至少应为中试规模，其合成路线应与工业化生产一致，生产流程应仿照工业化生产的流程，其质量应能代表工业化生产的产品质量。制剂:所考察的三批样品中有两批应为中试规模，另一批的批量在合理的情况下可适当减小。该三批样品应尽量采用不同批次的原料药生产。ICH关于原料药及其制剂的稳定性指导原则（Q1A）最新修订稿149

中国药典2010年版----规模:

原料药:供试品应是一定规模生产的,供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量,原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。制剂:供试品应是放大试验的产品,其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如:片剂、胶囊剂每批放大试验的规模,至少应为10000片(粒)。大体积包装的制剂如静脉输液等,每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量,根据情况另定。

150特别关注:由于放大试验比规模生产的数量要小,故要求在获得生产批准后,从放大试验转入规模生产时,对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。特别关注:由于放大试验比规模生产的数量要小,1512.考察项目的设置①检测项目的齐全性

物理稳定性化学稳定性微生物学稳定性

2.考察项目的设置①检测项目的齐全性152物理稳定性是指在规定条件下的有效期内,该药物的原有物理性质(包括外观、性状、均匀性、溶出性、悬浮性等诸多物理特性)保持不变。物理稳定性153影响物理稳定性的有关因素

（1）引湿增重所致性状的变化；（2）相变导致的呈色变化；

----原料药晶型的变化----制剂中晶型的变化----制剂中其他相变

（3）溶解性变化；（4）熔点变化；（5）分散性变化；

----包合物的包封率变化----悬浮性变化----聚合的影响

影响物理稳定性的有关因素（1）引湿增重所致性状的变化154化学稳定性指在规定条件下的整个有效期内，该药物的每一个活性成分均能保持其化学完整性与规定限度的标示活性程度。化学稳定性155影响化学稳定性的有关因素

（1）溶液的pH；

----对水解反应的影响----对氧化反应的影响

（2）广义酸碱对水解反应的催化；（3）金属离子对氧化反应的影响；影响化学稳定性的有关因素（1）溶液的pH；156微生物学稳定性指在规定条件下的全部有效期内，该药物按照规定的无菌或微生物生长程度的状态能被保持的程度。微生物学稳定性157影响微生物学稳定性的有关因素（1）微生物污染和繁殖可导致药品质量变化；

----物理性状的破坏：颜色、嗅味、澄明度、粘稠度、均匀度等；----有效成分的破坏；----产生微粒物质；（2）制剂处方组成与性质是微生物污染的内在原因；

----制剂处方组成中很多成分是微生物的营养源；----制剂本身的pH可适合微生物生长；影响微生物学稳定性的有关因素（1）微生物污染和繁殖可导158

酸碱度对大多数微生物生长的影响酸性条件（pH)碱性条件（pH)微生物生长情况6-74-63-42-3﹤1.57-99-1010-11﹥12生长最繁茂生长良好略受抑制，尚能生长生长受严重抑制不能生长酸碱度对大多数微生物生长的影响酸性条件碱性条159

一些微生物的pH耐受范围微生物类别pH耐受范围酵母菌霉菌乳酸杆菌假单孢菌束大肠菌类肠球菌属1.5-8.51.5-11.03.0-6.53.0-11.03.0-10.04.8-11.0一些微生物的pH耐受范围微生物类别pH160药物稳定性重点考察项目

原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选顶的考察项目。片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀。注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。药物稳定性重点考察项目原料药：性状、熔点、含量、有关161栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质（乳膏还应检查有无分层现象）。眼膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。眼用制剂：如为溶液，应考察性状、含量、pH值、可见异物、有关物质。如为混悬型，还应考察粒度、再分散性。洗眼剂还应考察无菌度，眼丸制剂应考察粒度与无菌度丸剂：性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限。栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。162糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值。口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关物质口服乳剂：性状、分层现象、含量、有关物质口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性。散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、p163吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、每揿（吸）主药含量、有效部位药物沉积量。颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度。透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度、黏附力。搽剂、洗剂：性状、含量、有关物质。吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、每揿164注射剂---应增加无菌、热原或细菌内毒素滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂---注意考察多次使用后的微生物学指标注意:注射剂---应增加无菌、热原或细菌内毒素注意:165②检测项目的特异性应根据原料药的结构和制剂的特性设定必要的检测项目。如：

例1.手性药物：应考察其立体构型的变化；例2.分子中存在易水解的酯基:应考察该药物在不同酸碱条件下的稳定性；例3.水合物:应增加水分检查，以确定结晶水的稳定性；例4.脂质体制剂：应检查主药的泄漏率与粒径的变化；例5.双层缓释片－昼夜温差变化对双层片不同片层膨胀系数的影响

②检测项目的特异性1663.放置条件的选择①放置条件应充分考虑到日后产品贮藏、运输及使用过程中可能遇到的环境因素;②考察放置条件应考虑剂型、包材等多种因素;3.放置条件的选择①放置条件应充分考虑到日后产167塑料瓶装滴眼液、滴鼻液、塑料软袋（多层非PVC共挤袋）装注射液等。此类产品的稳定性试验应在较低的相对湿度条件下进行，以验证是否存在水分/溶剂的丢失。加速试验：40℃±2℃、RH20%±5%长期试验：25℃±2℃、RH40%±10%或30℃±2℃、RH35%±5%采用半通透性容器的制剂塑料瓶装滴眼液、滴鼻液、塑料软袋（多层非PVC共挤袋）装注射1684.考察时间点的设置

①一般需要设置多个时间点考察样品质量;②稳定性趋势判定的要求和试验的目的来设置;

如长期试验中，总的考察时间应含盖所预期的有效期;对于某些不稳定产品，可考虑适当增加取样时间点;4.考察时间点的设置①一般需要设置多个时169对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度），可在起始点、终点考察。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度），可在1705.对分析方法的要求

应经过充分的验证，具有一定的专属性、准确性、精密度、灵敏度等。方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。在稳定性试验中,应重视有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查,应对方法进行验证。5.对分析方法的要求应经过充分的验证，具有一定的专属1716.“显著变化”的概念

原料药的“显著变化”应包括:①性状,如颜色、熔点、溶解度、比旋度超过标准规定,晶型、水分等变化超过标准规定;②含量测定超过标准规定;③有关物质,如降解产物、异构体的变化超过标准规定;④结晶水发生变化;

6.“显著变化”的概念原料药的“显著变化”应包括:172

制剂的“显著变化”应包括:

①含量测定中发生5%的变化;或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标;②药品的任何一个降解产物超过标准规定;③性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验(如颜色、相分离、再混悬能力、结快、硬度、每揿给药剂量等)超过标准规定;④pH值超过标准规定;⑤溶出度或释放度超过标准规定;制剂的“显著变化”应包括:173

对包装在半通透性容器内的药品：

在经过30℃（±2℃）/40%（±5%）RH条件下平衡放置3个月后，与其初始值发生5%的水分减失被认为是“显著变化”。对包装在半通透性容器内的药品：1747.需重新配制使用药品的

稳定性要求

对注射用粉针剂、溶液片剂等应考察临床使用条件下的稳定性。

方法：在实际使用条件下的时间周期内，采用溶解或者稀释后的制剂产品进行质量评价，在试验起始点、中间时间点和结束时间点分别检测评价指标。7.需重新配制使用药品的

稳定性要求对注射用粉针剂、175如某冻干粉针，需要在葡萄糖注射液和氯化钠注射液中稀释以后使用:考察时间:6－8小时，取样时间点可设置为:0、0.5、1、2、4、6、8小时，考察指标可选择:性状、颜色、pH、有关物质、5－羟甲基糠醛、含量等。

如某冻干粉针，需要在葡萄糖注射液和氯化钠注射液176应考察临床拟配伍使用的溶液考察时间应涵盖预定的临床使用时间相关信息写入说明书考察指标应与产品的特点相适应配伍稳定性试验需关注的问题

应考察临床拟配伍使用的溶液配伍稳定性试验需关注的问题1778.多剂量包装产品拆封后的

稳定性考察：

对于多剂量产品(滴眼剂、滴鼻剂、溶液片等)的使用，拆封后产品暴露于外界环境因素，可能变得不稳定，容易使微生物超标，产生降解产物等；为保证产品的安全、有效，应进一步进行稳定性研究，将研究的结果写入使用说明书。8.多剂量包装产品拆封后的

稳定性考察：

178考察的样品：选择1-3批中试的样品，其中有一批应临近效期末；如果是多规格、多包装产品，应选择最容易产生变化的规格和包装样品进行试验。

模拟临床使用方法和环境，考察多次拆封后的稳定性。考察项目应与货架期标准一致，包括样品的物理、化学、生物学性质。

考察时间应足够长。

考察的样品：选择1-3批中试的样品，其中有一批应临179注意:一般无菌制剂打开后必须马上使用,用不完的产品需在2～8℃下保存;带防腐剂的多剂量包装产品,一般打开后使用期不能超过28天。注意:1809.对包装材料/容器的研究

基本要求：

1)包装材料/容器对产品起到保护作用;2)