型糖尿病治疗的新理念讲义

2型糖尿病治疗的新理念内容血糖控制面临挑战和策略

高血糖，低血糖，血糖波动新版糖尿病指南要点糖尿病的治疗方案选择1)WenyingYangetal.NEnglJMed2010:362:1090-11012)中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志.2008;24(2)3)中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查中国糖尿病患病率迅速增长

调查年份糖尿病发病率%糖尿病控制面临的挑战高患病率低达标率随访3.5年强化治疗组死亡率高而中止强化治疗强化治疗组严重低血糖年发生率高（3.3%vs1.1%）发生过严重低血糖的患者死亡率高（3.1%vs1.2%）ACCORD：治疗对血糖控制的影响ACCORD：治疗对全因死亡率的影响HbA1c(%)时间(年)强化治疗强化治疗标准治疗标准治疗发生事件的患者(%)ACCORD：

低血糖可能抵消血糖达标的获益时间(年)NEnglJMed,2008;358:2545~25596.4%7.5%VADT

低血糖是心血管事件的重要危险因素对心血管有益对心血管有害EASD2008风险化糖尿病人低血糖发生率高于想象

无感知的低血糖可能被漏报在连续3天血糖监控1

70％以上的低血糖发生在晚上其他研究者也有类似发现2,31.Copyright©2003AmericanDiabetesAssociation.

ChicoAetal.DiabetesCare.2003;26(4):1153–1157.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanDiabetesAssociation.

2.WeberKKetal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2007;115(8):491–494.3.ZickRetal.DiabTechnolTher.2007;9(6):483–492.0255075100所有糖尿病患者1型糖尿病患者患者比例,%2型糖尿病患者55.762.546.6发生≥1次未识别的低血糖事件的患者,%n=70n=40n=301型糖尿病2型糖尿病SH发生率6倍3.53.02.52.01.51.00.50SH发生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件/病人/年事件/病人/年有感知的低血糖无感知的低血糖有感知的低血糖无感知的低血糖1.GoldA.E.etal.DiabetesCare17:697-703,19942.HendersonJ.N.etal.DiabeticMed20；1016-1012,2003无感知低血糖增加严重低血糖(SH)的发生危险6-9倍2.830.480.222.15即使轻度低血糖也对患者有危害轻微低血糖夜间无症状性低血糖无低血糖前期症状无意识性低血糖反复发作严重低血糖预后不良内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭感知阈值下调1.BöberE,etal.JPediatrEndocrinolMetab.2005Sep;18(9):831-412.PHILIPE,etal.DiabetesCare26:1902–1912,20033.张良岩，2002年第42卷第1期山东医药老年患者更易发生严重低血糖3.03.54.02.5动脉血糖（mmol/L）年轻患者感知低血糖阈值发生严重低血糖阈值老年人不仅对低血糖感知阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人DiabetesCare.1997Feb;20（2）:135-41.老年患者0.0±0.20.8±0.1P<0.007血糖代谢紊紊乱糖尿病的““血糖代谢谢紊乱”空腹血糖升高餐后血糖升高血糖波动性：也是糖尿病慢性并发症的危险因素1)陆菊明，中中华糖尿病病杂志，2009,1(1):9~112)贾伟平等，，中华内分分泌代谢杂杂志,26(3):261~42型糖尿病的的血糖波动动显著增大大1）陆菊明，，等。中华华医学杂志志，2009，89（10）：669~6722）中国老年年学杂志，，2010，30：2557~9血糖波动的的危害性甚甚于单纯高高血糖血糖波动诱诱发机体氧氧化应激临床造成T2DM患者血糖波波动过大主主要有2个原因未经控制的的餐后高血血糖治疗不当导导致的低血血糖1）中华内分分泌代谢杂杂志，2010，26（3）：261~42）中国老年年学杂志，，2010，30：2557~9血糖控制策策略ADA(2008)达标就是尽尽可能使HbA1c接近正常值值而无明显显低血糖发发生IDF(2005)有时用胰岛岛素或磺脲脲类提高治治疗目标，，可能会增增加低血糖糖的发生风风险选择低成本本的药物，，但应注意意低血糖问问题AACE/ACE(2010)：2型糖尿病药药物选择时时要首先考考虑低血糖糖风险和程程度最小化化1.ADA.DiabetesCare.2008;31(suppl1):S12–S54.2.SkylerJSetal.DiabetesCare.2009;32(1):187––192.3.JointstatementfromACC,ADAandAHArevisesrecommendationsforglycemictargetsforsomepatients[pressrelease].December17,2008.4.GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6)541理想的血糖糖控制HbA1c持续达标减少血糖波波动：改善餐后高高血糖避免低血糖糖1)陆菊明，中中华糖尿病病杂志，2009,1(1):9~112)贾伟平等，，中华内分分泌代谢杂杂志,26(3):261~4内容血糖控制面面临挑战和和策略高血糖，低低血糖，血血糖波动新版糖尿病病指南要点点糖尿病的治治疗方案选选择2010年2型糖尿病指指南——高危人群⑴有糖调节受受损史⑵年龄≥40岁⑶超重、肥肥胖（BMI≥24），男腰围围≥90cm，女性≥85cm⑷2型糖尿病者者的一级亲亲属⑸高危种族族⑹有巨大儿儿（出生体体重≥4Kg）生产史，，妊娠糖尿尿病史⑺高高血压（血血压≥140/90mmHg），或正在在接受降压压治疗；⑻血脂异常常（HDL-C≤35mg/dL（0.91mmol/L）及TG≥200mg/dL（2.22mmol/L），或正在在接受调脂脂治疗⑼心脑血管管疾病患者者，静坐生生活方式⑽有一过性性类固醇诱诱导性糖尿尿病病史者者⑾BMI≥30kg/m2的PCOS患者⑿严重精神神病和（或或）长期接接受抗抑郁郁症药物治治疗的患者者2010年2型糖尿病指指南——筛查方法推荐采用OGTT，OGTT有困难的情情况下可仅仅监测空腹腹血糖。但但仅监测空空腹血糖会会有漏诊的的可能性如果筛查查结果正正常，3年后重复复检查。。ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.a双胍类格列酮类α糖苷酶抑制剂胰岛素抵抗双胍类长效磺脲类格列酮类长效胰岛素或胰岛素类似物空腹高血糖α糖苷酶抑制剂短效磺脲类格列奈类格列酮类短效常规胰岛素或胰岛素类似物餐后高血糖磺脲类格列奈类胰岛素胰岛素缺乏代谢状态降糖药ESC/EASD糖尿病、、糖尿病病前期和和心血管管病联合合指南基于不同同代谢状状态选择择药物一线药物物治疗二线药物物治疗三线药物物治疗生活方式式干预生活方式式干预胰岛素促促泌剂或或α糖苷酶抑抑制剂胰岛素促促泌剂或α糖苷酶抑抑制剂噻唑烷二二酮类药药物或DPP-4抑制剂基础胰岛岛素或或预混胰岛岛素GLP-1受体激动动剂胰岛素促促泌剂或或α糖苷酶抑抑制剂或噻唑烷二二酮类药药物或DPP-4抑制剂或主要治疗疗路径备选治疗疗路径血糖控制制不达标标(HbA1C>7.0%),则进入下下一步治治疗2010年CDS指南推荐荐四线药物物治疗基础胰岛岛素+餐时胰岛岛素或每日3次预混胰胰岛素类类似物基础胰岛岛素或预预混胰岛岛素或二甲双胍胍A1C6.5––7.5%Monotherapy2-3Mos.2-3Mos.2-3Mos.DualTherapyMET+GLP-1orDPP4orTZDSUorGlinideA1C7.5––9.0%DualTherapy2-3Mos.2-3Mos.TripleTherapyMET+GLP-1orDPP4+TZDGLP-1orDPP4+SUTZDA1C>9.0%NoSymptomsDrugNaiveUnderTreatmentINSULIN±OtherAgent(s)SymptomsINSULIN±OtherAgent(s)INSULIN±OtherAgent(s)TripleTherapyAGIα-GlucosidaseInhibitorDPP4DPP-4InhibitorGLP-1IncretinMimeticMetMetforminSUSulfonylureaTZDThiazolidinedioneA1CGoal≤6.5%MET+GLP-1orDPP4±SUTZDGLP-1orDPP4±TZDMET+GLP-1orDPP4TZDGlinideorSUTZD+GLP-1orDPP4MET+AGIMETDPP4GLP-1TZDAGIMET+GLP-1或DPP4+TZDGlinideorSUINSULIN±OtherAgent(s)美国临床床内分泌泌医师协协会AACE：1中国糖尿尿病患病病率；2中国糖尿尿病诊断断标准；；3糖尿病控控制目标标；4高血压控控制目标标；5新型降糖糖药物在在在中国国的上市市；6降糖药物物选择及及高血糖糖治疗流流程；7胰岛素起起始治疗疗的选择择；8手术治疗疗糖尿病病；9特殊人群群的血糖糖控制；；10抗血小板板及下肢肢病变的的治疗2010年中国2型糖尿病病防治指指南更新新要点综合控制制目标指标目标值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9–7.2mmol/L(70-130mg/dl)≤10.0mmol/L(180mg/dl)HbA1C(%)＜7.0%血压(mmHg)130/80BMI(Kg/m2)24TG(mmol/L)＜1.7(150mg/dl)LDL-C(mmol/L)未合并冠心病＜2.6(100mg/dl)合并冠心病＜1.8(70mg/dl)HDL-C(mmol/L)男性＞1.0(40mg/dl)女性＞1.3(50mg/dl)尿蛋白排泄率＜20μg/min(30mg/d)尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性2.5(22mg/g)女性3.5(31mg/g)主要有氧活动（分钟/周）1502010年中国2型糖尿病病防治指指南（讨讨论稿））SkylerJS.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243-254HbA1c(%)789101112615131197531相对风险%HbA1C治疗目标糖尿病视网膜病变糖尿病肾病神经病变微蛋白尿控制血糖糖：HbA1c达标至关关重要从10%降到9%对降低并并发症的的意义大大于从7%降到6%DCCT：糖尿病并并发症危危险与HbA1c水平密切切相关HbA1c控制目标标：6.5%or7.0%?HbA1c控制目标<6.5%AACE/ACE2009IDF2005CDS2007NICE2009<7.0%ADA2010IDF2010CDS2010加拿大2008不同研究究的基线线情况UKPDSACCORDADVANCEVADT样本量4,20810,25111,1401791年龄62626660病史新诊断10年8年11.5年体重指数(kg/m2)27.532.22831.3HbA1C基线水平(%)8.1%7.2%9.4%合并心血管疾病比例(%)7.5%35%32%40%随访时间（年）8.5年3.5年5年6年UKPDS80.NEngJMed2008;359TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-59DuckworthW.etal.NEnglJMed2009;360(2):129-139.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2560-72早期血糖糖控制带带来长久久收益主要终点19972007任何糖尿病相关终点RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病变RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=RelativeRiskReductionP=logRankUKPDS80.NEngJMed2008;359AnyDiabetesRelatedEndpointSuddendeath,deathfromhyperglycemiaorhypoglycemia,fatalornonfatalMI,angina,heartfailure,amputation,vitreoushemorrhage,retinalphotocoagulation,blindnessinoneeye,orcataractextractionUKPDSandFollow-upVADT研究强强化降糖糖未带来来大血管管收益、、减低全全因死亡亡率初级终点点相对危险险度(HR)0.8895%CI（0.74,1.04），p=0.14相对危险险度(HR)1.0795%CI（0.81,1.42），p=0.62全因死亡亡事件DuckworthW.etal.NEnglJMed2009;360:129-39.初级终点点：非致致死性心心肌梗死死、非致致死性脑脑卒中、、心血管管死亡、、因心力力衰竭住住院和血血管重建建强化组标准组ADVANCE研究强强化血糖糖未显著著减少大大血管事事件和全全因死亡亡率NewEngJMed2008;358(24):2560-2572相对危险险度(HR)0.9395%CI（0.83,1.06），p=0.28No.atRisk相对危险险度(HR)0.9495%CI（0.84,1.06），p=0.32主要大血血管事件件全因死亡亡事件强化组标准组No.atRisk第5年平均HbA1C标准组：：7.3%强化组：：6.5%intensivestandard

相对危险度=1.22(95%CI=1.01-1.46)p=0.04intensivestandard相对危险度=0.90(95%CI=0.78-1.04)p=0.16ACCORD研究强化降降糖增增加全全因死死亡率率、未未减少少心血血管危危险性性TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-59全因死死亡事事件初级终终点初级终终点：：非致致死性性心肌肌梗死死、非非致死死性脑脑卒中中、心心血管管死亡亡低血糖糖自主神神经功功能障障碍恶性循循环：：低低血糖糖与低低血糖糖相关关的自自主神神经功功能障障碍2010年中国国2型糖尿尿病防防治指指南（（讨论论稿））低血糖糖反复复发生生者，，应调调整糖糖尿病病治疗疗方案案或适适当调调高血血糖控控制目目标HbA1C控制目目标＜＜7%依据如如下：：多项大大型循循证医医学研研究(UKPDS、DCCT和Kumanoto等)证明，，HbA1C降至7%显著降降低糖糖尿病病微血血管并并发症症发生生率，，HbA1C进一步步降低低可能能对微微血管管病变变有益益，但但低血血糖甚甚至死死亡风风险有有所升升高；；三项大大型临临床研研究(VADT、ADVANCE和ACCORD)强化降降糖组组在死死亡风风险方方面存存在明明显异异质性性，从从死亡亡风险险考虑虑选择择较安安全的的HbA1C范围。。与IDF即将颁颁布的的新指指南保保持一一致；；2010年中国国2型糖尿尿病防防治指指南（（讨论论稿））血糖控控制目目标---个体化化病程较较短、、预期期寿命命较长长、没没有并并发症症、未未合并并心血血管疾疾病的的2型糖尿尿病患患者在在不发发生低低血糖糖的情情况下下，应应使HbA1C水平尽尽可能能接近近正常常水平平。儿童、、老年年人、、有频频发低低血糖糖倾向向、预预期寿寿命较较短以以及合合并心心血管管疾病病和严严重急急、慢慢性疾疾病等等患者者血糖糖控制制目标标宜适适当放放宽，，但应应避免免放宽宽控制制标准准而出出现急急性高高血糖糖症状状或与与其相相关并并发症症。一般情情况下下HbA1C控制目目标应应小于于7%，治疗疗调整整中可可将HbA1C≥7%作为2型糖尿尿病启启动临临床治治疗或或需调调整治治疗方方案的的重要要判断断标准准。2010年中国国2型糖尿尿病防防治指指南（（讨论论稿））降糖药药物与与低血血糖

双胍类：二甲双胍单独使用一般不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮DPP-4抑制剂：西格列汀-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖可能引起低血糖胰岛素磺脲类非磺脲类胰岛素促泌剂2010年中国国2型糖尿尿病防防治指指南（（讨论论稿））新型降降糖药药物在在中国国的上上市近年来来包括括胰高高血糖糖素样样肽-1(GLP-1)受体激激动剂剂、二二肽基基肽酶酶-4(DPP-4)抑制剂剂和长长效胰胰岛素素类似似物相相继在在国内内上市市，为为糖尿尿病的的治疗疗提供供了新新选择择。对于上上市时时间长长，经经过大大型临临床试试验及及其他他循证证医学学证实实具有有良好好安全全性且且疗效效好的的药物物被置置于优优先位位置。。对于新新上市市的药药物，，需要要时间间对其其进行行安全全性观观察，，以保保证糖糖尿病病患者者的最最大获获益。。噻唑烷烷二酮酮类(TZD)药物被被观察察到有有明确确的不不良反反应(如水肿肿、诱诱发或或加重重心力力衰竭竭和骨骨折等等)，TZD中罗格格列酮酮已被被严格格限制制使用用。2010年中国国2型糖尿尿病防防治指指南（（讨论论稿））ChanJCNetal.DiabetesObesMetab.2008;10:545–555.内容容血糖控控制面面临挑挑战和和策略略高血糖糖，低低血糖糖，血血糖波波动新版糖糖尿病病指南南要点点糖尿病的治疗疗方案选择2型糖尿病：进进展性的疾病病Additionalfactorsoftype2diabetesprogressionParametersofcarbohydratemetabolism时间Pre-diabetesDiabetes血糖药物治疗需求求糖尿病并发症症体重心血管风险低血糖风险B细胞功能诊断糖尿病一线治疗二线治疗三线治疗四线治疗生活方式干预预AGI或胰岛素促泌泌剂TZD或DPP-4酶抑制剂基础胰岛素或预混胰岛素素GLP-1受体激动剂AGI或胰岛素促泌泌剂或TZD或DPP-4酶抑制剂基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素素类似物基础胰岛素或预混胰岛素素或或如血糖控制不不达标(>7.0%),则进入下一步步主要治疗途径径备选治疗途径径2010年中国2型糖尿病防治治指南二甲双胍AGI或胰岛素促泌泌剂生活活方方式式干干预预我们需要怎样样的治疗方案案针对亚洲T2DM患者病理生理理特点有效性：疗疗效确切安全性：副副作用最小化化顺应性：简简化治疗美国糖尿病胰岛素抵抗亚洲糖尿病胰岛素分泌受受损40.550白人(Welch)｝日本人(Taniguchi)胰岛素敏感性性胰岛素分泌02040608010080120160200FBS(mg/dl)美国白人(DeFronzo)日本人(Seino)胰岛素早期时时相分泌受损损2型糖尿病亚洲洲和白人患者者存在差异亚洲2型糖尿病患者的特征大多数日本2型糖尿病是非肥胖者（平均BMI<24）（ŸSeino，NYamada）非肥胖但存在内脏脂肪（YMatsuzawa;Ramachandran）ß细胞量减少（KHYoon

）在糖尿病早期阶段甚至发病前出现胰岛素分泌受损（YSeino,DJKim）只有1/2的日本和1/4的韩国糖尿病患者似乎存在胰岛素抵抗（YSeino,SAChang

）亚洲患者胰岛岛素分泌功能能下降更突出出M.Fukushimaetal./DiabetesResearchandClinicalPractice66S(2004)S37–S43中国T2DM患者

不同糖糖耐量胰岛素素分泌曲线全国糖尿病调调查-07-08年中国T2DM患者

空腹血血糖与胰岛功功能的关系调整年龄、性性别、BMI后，（ΔI30/ΔG30）/HOMAIR与空腹血糖的的关系，在非非肥胖和肥胖胖患者，空腹腹血糖分别>4.9及5.3mmol/l，胰岛功能开开始下降全国糖尿病调调查-07-08年中国T2DM患者

餐后2小时血糖与胰胰岛功能的关关系调整年性别、、BMI后,（ΔI30/ΔG30）/HOMAIR与餐后血糖的的关系，在非非肥胖和肥胖胖患者，2小时血糖分别别>90及>110mg/dl时，胰岛功能能开始下降⊿I30/G30)/HOMAIR全国糖尿病调调查-07-08年中国T2DM患者按餐后血糖分分层胰岛功能能下降的比例例

KDMNDM-200-180-170-160-150-140肥胖(%)90.6489.056557.1454.7238.8335.1731.74非肥胖(%)93.189.2266.6761.761.5450.8539.636.13总计(%)9189.165.4858.756.9643.4636.8833.5

-130-120-110-100-90-80-70肥胖(%)27.4824.1716.6224.2419.571625非肥胖(%)37.7527.3222.0822.0919.0518.824.68总计(%)

32.2125.5119.422.9719.2517.5124.81在NGT人群中，BetaFunc中位数为6.75，四分位数为为3.89和11.65、以以3.89为正正常常值值的的分分界界，，确确定定不不同同餐餐后后血血糖糖水水平平胰胰岛岛素素分分泌泌异异常常的的比比例例。。全国国糖糖尿尿病病调调查查-07-08年中国国2型糖糖尿尿病病患患者者开开始始胰胰岛岛素素治治疗疗时时HbA1c水平平已已很很高高IMPROVE研究究———中国国T2DM患者者开开始始诺诺和和锐锐®30治疗疗时时基基线线资资料料IMPROVEStudy,WenyingetalDiabetes2007;56(Suppl.1):2478-POPRESENTStudy,ShestakovaetalDiabetes2007;56(Suppl.1):0632-P中国入组患者数20,667平均BMI±SD(kg/m2)24.7±3.2平均糖尿病程±SD(年)4.9±5.0平均HbA1c±SD(%)9.5±2.1中国样本人群11,662平均BMI（kg/m2）24.29±2.68患糖尿病时间（年）5.02±4.51平均HbA1c(%)9.08±1.75PRESENT研究究———中国国T2DM患者者开开始始诺诺和和锐锐®30治疗疗时时基基线线资资料料胰岛岛素素补补充充治治疗疗基础础胰胰岛岛素素治治疗疗睡前前或或早早餐餐前前注注射射一一次次NPH或长长效效胰胰岛岛素素类类似似物物或或NPHbid缺点点:血糖糖明明显显升升高高者者效效果果差差，，不不足足以以使使餐餐后后血血糖糖控控制制到到满满意意范范围围胰岛岛素素替替代代治治疗疗当每每日日胰胰岛岛素素剂剂量量>40u效果果欠欠佳佳时时，，应应考考虑虑胰胰岛岛素素替替代代治治疗疗多次次胰胰岛岛素素注注射射胰岛岛素素泵泵治治疗疗胰岛岛素素的的作作用用控制制血血糖糖达达标标,减少少并并发发症症但胰胰岛岛素