呼吸系统疾病医疗及临床管理知识

第24章呼吸系统疾病的临床用药南通大学医学院陈霞咳、痰、喘、呼吸衰竭是呼吸系统疾病的常见症状，不仅给病人带来痛苦甚至危及生命。治疗呼吸系统疾病的常用药物有镇咳药、祛痰药、平喘药、呼吸兴奋药和抗感染药。平喘药祛痰药镇咳药呼吸兴奋药第1节平喘药支气管哮喘定义：由免疫原性和非免疫原性刺激引起支气管慢性炎症性病变，导致气道反应性增加，以呼吸困难为主要表现，以可逆性气道狭窄为特征的闭塞性肺部疾患。

免疫原性刺激：花粉、螨尘、霉菌、药物、工业粉尘非特异性刺激：组胺、乙酰胆碱、氯、氨、冷空气、运动以及呼吸道细菌、病毒感染等所激发临床表现：

为发作性，起病迅速，出现胸闷、紧迫感、呼吸困难以呼气为主，伴有哮鸣音，患者多被迫采取坐位，使劲呼吸，可有干咳，严重时出现口唇和指甲发紫。多在夜间或晨起时发病，发作可持续几十分钟、几小时甚至几天不等，可自然或经治疗而缓解。发作后全身乏力。哮喘发病机制示意图炎症细胞、炎症介质、细胞因子的相互作用遗传因素环境因素神经调节失衡以及气道平滑肌功能异常气道炎症气道高反应性支气管哮喘平滑肌痉挛治标：舒张支气管平滑肌治本：抑制气道炎症与炎症介质气道扩张药抗炎平喘药药物治疗气道扩扩张药药气管平滑肌肌交感神经（（NA）抑制副交感神经经（ACh））兴奋肾上腺素受受体激动药药M胆碱受体体阻断药舒张ROC受体VDCCa2+Ca2+ACh、组胺PIP2PLCIP3＋DG激活钙储库Ca2+Ca2+（Ca）n-钙调蛋白复合物MLCK激活肌动蛋白＋肌球蛋白肌动蛋白＋肌球蛋白-P松弛收缩β2受体Ad激活ACATPcAMP激活PKA减少抑制MLCK失活β受体激动药药茶碱类抗胆碱药气道扩张药药非选择性β受体激动药药异丙肾上腺腺素肾上腺素麻黄碱选择性β2受体激动药药短中效：沙沙丁胺醇、、克仑特罗罗、特布他他林长效：福莫莫特罗、沙沙美特特罗一、β受体体激动药1、选择性ββ2受体激动药药兴奋β2受体腺苷酸环化化酶胞内cAMP作用机制减少钙内流流平滑肌松弛弛目前，临床床多以β2受体激动药药与吸入性性的糖皮质质激素类药配配伍作为一一线药。沙丁胺醇(salbutamol，舒舒喘灵)对ß2受体体作用强于于ß1受体体，兴奋心心脏作用仅仅为异丙肾肾上腺素的的1／10。对呼吸吸道的选择择性高。达峰时间1－3h,半衰期2.7－5h，经肝肝代谢，肾肾排出。【药理作用用】【药动学】】临床应用与与评价哮喘急性发发作——气雾吸入频发性与慢慢性哮喘———口服给给药注意：静注不良反反应多，作作用时间短短，不常用用；口服需需达到一定定血药浓度度才见效，，推荐气雾雾吸入（效效果好、起起效快、持持续时间长长、对心脏脏作用小））不良反应骨骼肌震颤颤：与兴奋奋骨骼肌慢慢收缩纤维维的ß2受体有有关心脏反应：：窦性心动动过速，少少见代谢紊乱：：血中乳酸酸与丙酮酸酸升高克仑特罗(clenbuterol，克喘素素)特点:口服体内过过程不清楚楚。气雾吸吸入，5分分钟起效，，作用维持持2～4h。强效：气管扩张张作用约为为沙丁胺醇醇的100倍。特布他林(terbutaline)特点：口服吸收，，生物利用用度10％，Tmax为1～4h，，半衰期为为3～4h，血浆蛋蛋白结合率率20%.作用较沙丁丁胺醇稍弱弱，可口服服、注射和和气雾吸入入，是选择性ß2受体药中中唯一能作作皮下注射射的药物。福摩特罗(formoterol)特点:新型长效选择性β2受体激动药药，作用强而持久。雾化吸入，，1.7分钟钟起效，2h达峰，作作用维持12h。用于慢性哮哮喘、慢性性阻塞性肺肺病缓解症症状。对夜间哮喘喘患者效果果更好，临临睡前使用用。沙美特罗(salmeterol)长效选择性ß2受体激动动药。雾化化吸入后13～17min起起效，作用用维持12h以上。。除了气管扩扩张作用外外，还有抑抑制炎症浸浸润和炎性性介质的释释放的作用用。疗效优于沙沙丁胺醇、、特布他林林及茶碱，，适用于需需长期用药药的慢性病病人。2、、非非选选择择性性ββ2受体体激激动动药药这类类药药选选择择性性低低，，除除对对ββ2受体体作作用用外外，，还还有有αα作作用用和和ββ1作用用。。ɑ受受体体激激动动可可使使支支气气管管粘粘膜膜血血管管收收缩缩，，减减轻轻水水肿肿，，有有利利气气道道畅畅通通。。但但ɑɑ受受体体激激动动也也收收缩缩气气道道平平滑滑肌肌，，并并使使肥肥大大细细胞胞释释放放活活性性物物质质，，减减弱弱平平喘喘效效应应。。β1作用用导导致致心心脏脏不不良良反反应应，，心心脏脏兴兴奋奋性性增增加加、、心心率率增增快快、、心心肌肌耗耗氧氧量量增增加加，，易易出出现现心心率率失失常常。。不良良反反应应多多见见，，此类类药药仅仅适适用用于于控控制制哮哮喘喘急急性性发发作作。。异丙丙肾肾上上腺腺素素(isoprenaline，，喘喘息息定定)选择择作作用用于于ßß受受体体，，对对ßß1和和ßß2受受体体无无选选择择性性。。平平喘喘作作用用强强大大，，同同时时有有明明显显心心脏脏副副作作用用。。【药药理理作作用用】】【药药动动学学】】口服服易易吸吸收收，，但但首首过过消消除除显显著著。。半半衰衰期期为为2.5h.【临临床床应应用用】】【不不良良反反应应】】气雾雾吸吸入入给给药药，，主主要要用用于于控控制制哮哮喘喘急急性性发发作作。。一次次20ug，，30～～60s起起效效，，维维持持1－－2h。。盲目目增增加加吸吸入入量量并并不不能能相相应应增增加加疗疗效效。。心率率增增快快、、心心悸悸等等不不良良反反应应较较多多。。对有有严严重重缺缺氧氧或或剂剂量量太太大大的的易易致致心心律律失失常常，，甚甚至至心心室室颤颤动动、、突突然然死死亡亡，，已已逐逐渐渐被被取取代代。。对ɑɑ和和ßß受受体体都都有有强强大大激激动动作作用用。。肾上上腺腺素素(adrenaline)本药药仅仅作作皮皮下下注注射射，，以以缓缓解解支支气气管管哮哮喘喘急急性性发发作作。。作用用于于β2受体体支气气管管舒舒张张，，平平喘喘作用用于于αα受受体体收缩缩气气道道平平滑滑肌肌，，使使肥肥大大细细胞胞释释放放活活性性物物质质，，减减弱弱平平喘喘效效应应作用用于于ββ1受受体体心脏脏不不良良反反应应支气气管管粘粘膜膜血血管管收收缩缩，，减减轻轻水水肿肿，，有有利利气气道道畅畅通通其作作用用与与肾肾上上腺腺素素相相似似，，但但缓缓慢慢、、温温、、持持久久。。中枢枢兴兴奋奋作作用用显显著著。。易产产生生快快速速耐耐受受性性。。适用用于于轻轻症症哮哮喘喘和和预预防防哮哮喘喘发发作作，，对对重重症症急急性性发发作作疗疗效效较较差差。。麻黄黄碱碱(ephedrine)二、、茶茶碱碱类类复盐盐类类：：氨氨茶茶碱碱、、胆胆茶茶碱碱衍生生物物：：喘喘定定(二二羟羟丙丙茶茶碱碱)、、羟羟丙丙茶茶碱碱缓释释剂剂：：Theo－－Dur水溶溶性性增增强强，，但但并并不不增增加加生生物物利利用用度度。。胃肠肠道道刺刺激激小小，，但但药药理理作作用用减减弱弱。。血药药浓浓度度波波动动小小，，每每日日给给药药两两次次。。第2次次给给药药普通通制制剂剂口口服服第2次次给给药药缓释释制制剂剂口口服服Theo－－Dur，，每每片片含含茶茶碱碱300mg，，12h口口服服一一次次，，可可维维持持恒恒定定血血浓浓度度药理理作作用用松弛弛气气道道平平滑滑肌肌的的作作用用呼吸吸兴兴奋奋强心心作作用用茶碱碱类类抑制制磷磷酸酸二二脂脂酶酶（（PDE））（（仅仅抑抑制制5%-20%））1.松松弛弛气气道道平平滑滑肌肌作作用用cAMPcGMPPKAPKG气管平滑肌松松弛PDE降解茶碱－促进内源性儿茶酚酚胺释放，但但不足以引起起支气管的舒舒张拮抗腺苷受体体干扰气道平滑滑肌的钙离子子转运腺苷受体腺苷肥大细胞释放组胺与白三烯气道高反应性加重哮喘茶碱拮抗增加慢阻肺患患者呼吸深度度，但不增加加呼吸频率增加膈肌收缩缩力2.呼吸兴奋奋作用3.强心作用用增加心肌收缩缩力、心输出出量和冠脉流流量较弱的利尿作作用也适用于心源源性哮喘急、慢性支气气管哮喘喘息型慢性支支气管炎心源性哮喘适应症1、急性哮喘喘发作：首选选β2受体激激动药吸入，，同时可以氨氨茶碱静滴临床应用及评评价稳态血浓Css稳态血浓Css负荷剂量恒速给药恒速给药负荷剂量：首首次剂量即可可使血药浓度度达到稳态的的剂量，称为为负荷剂量（（mg）负荷剂量＝Css×LCss，稳态态血浓，指有有效血浓，即即达到治疗效效应的目标浓浓度，10～～20ug/ml，Vd为0.5L/kg维持剂量：：静滴时，，使血药浓浓度维持在在稳态水平平的给药速速度（mg/h）维持剂量＝＝Css××CLCL即为清清除率，CL＝K××L，K为为消除速率率常数K＝0.693/t1/2例如：一哮哮喘患者，，体重80kg，采采取氨茶碱碱静脉滴注注，已知氨氨茶碱半衰衰期为3小小时，表观观分布容积积Vd为0.5L/kg，若若在给药开始就就欲维持恒定定的有效血血浓（10～20ug/ml），应该如何何设计给药药方案负荷剂量＝＝Css××L=15ug/ml×0.5L/kg×80kg＝600mg维持剂量＝＝Css×CL=15ug/ml×0.693/3×0.5L/kg×80kg＝138mg/h具体方案：：给予负荷荷剂量600mg注注射后，然然后以140mg/h的维持持给药速度度静脉滴注注2、慢性喘喘息治疗与与预防：口口服给药，，小剂量开开始逐渐增增加每日给药量量（mg））＝Css/F××CL×24hF即为生物物利用度，，近似等于于1此为总量，，可分3～～4次给药药不良反应胃肠道反应应多尿、头痛痛中枢神经毒毒性心律失常安全范围小小必须TDM剂量增加注意茶碱90％％在肝脏代代谢，无首首过消除。。影响肝药酶酶活性就能能影响茶碱碱的代谢，，配伍给药药时，注意意药物相互互作用，并并需进行TDM，实实行个体化化给药。茶碱在肾脏脏大部分以以代谢型排排泄，原型型占10％％，肾功能能对其影响响不大。但但新生儿需需注意，原原型以50％排出。。三、M胆碱碱受体阻断断药代表药异丙基阿托托品(ipratopium)药理作用舒张支气管管平滑肌临床应用※COPD（疗效较好好）※喘息型慢性性支气管炎炎※支气管哮喘喘（辅助用药药)抗炎平平喘喘药药哮喘病理学学基础支气管粘膜膜慢性非特特异炎症抗原刺激抗原和肥大大细胞IgE结合肥大细胞与与嗜酸性粒粒细胞浸润润释放过敏介质组胺缓激肽白三烯（LTs）血小板活化化因子（PAF）前列腺素（（PGs））平滑肌收缩，毛细血管扩张，通透性增加，腺体分泌增多色甘酸钠糖皮质激素素－糖皮质激素－糖皮质激素素抗过敏平喘药－扎鲁司特－肾上腺皮质激素:抗炎症抗过敏平喘药：拮抗炎症介质的释放和作用抗炎药代表药倍氯米松（（beclomethasone）氟尼缩松（（flunisolide））布地萘德（（budesonide，布布地松）药理作用抗炎症：抗炎蛋白;抗炎性细细胞浸润抗过敏：抑制过敏介介质产生松弛气道平平滑肌：增强NA作作用；增加加cAMP肾上腺皮质质激素临床应用：：吸入给药药支气管哮喘喘（一线治治疗药物））哮喘持续状状态或危重重发作依赖激素治治疗的支气管哮喘不良反应肾上腺皮质质激素鹅口疮声音嘶哑临床应用：：全身给药药倍氯米松控制多次反反复发作的的哮喘，但但不宜用于于哮喘的持持续状态。。起效慢，不不适用于急急性发作的的抢救。布地萘德用于控制和和预防哮喘喘的发作，，对糖皮质质依赖型哮哮喘病人有有效。代表药色甘酸钠（（sodiumcromoglicate，，咽泰）奈多罗米(nedocromil)酮替芬（ketotifen）扎鲁司特临床应用预防支气管管哮喘抗过敏平喘喘药无松弛支气气管及其他他平滑肌的的作用，也也没有对抗抗组胺或白白三烯等过过敏介质的的作用。但但在接触抗原前前用药，可预防I型变态反反应所致的的哮喘，也也能预防运运动或其他他刺激所致致的哮喘。。色甘酸钠(sodiumcromoglicate)【药理作用用】【体内过程】】口服吸收仅仅1％，主主要用其微微粒粉末吸吸入给药。。【临床应用用及评价】】主要用于支支气管哮喘喘的预防性治疗疗。能防止变变态反应或或运动引起起的速发和和迟发性哮哮喘反应。。起效慢，连连用数天后后才能见效效。【不良反应应】毒性很低。。少数患者者因粉末的的刺激可引引起咳咳、、气急，甚甚至诱发哮哮喘。酮替芬（ketotifen）抑制肥大细细胞和嗜碱碱性粒细胞胞释放的过过敏介质抗组胺作用用（阻断H1受体））加强β2受受体激动药药的作用可口服，长长效，预防防哮喘发作作白三烯受体体拮抗剂扎鲁司特（（安可来））孟鲁司特（（顺尔宁））白三烯合成成酶（5-脂氧酶））抑制剂齐流通其它抗炎症症介质平喘喘药平喘药的临临床应用1．哮喘急急性发作期期：对于轻、中度患患者，每日定时时吸入激素素，短效ββ2受体激激动剂吸入入作急性发发作抢救治治疗，若无无效，可考考虑加用口口服长效ββ2受体激激动剂或茶茶碱缓释剂剂，或与异异丙基阿托托品联合吸吸入，可起起协同作用用。对重度急性发作，，持续吸入入β2受体体激动剂，，并全身应应用糖皮质质激素。或或合并异丙丙基阿托品品，或静脉脉滴注氨茶茶碱，可加加用LT拮拮抗剂，常常可缓解病病情。2．对慢性性哮喘的处处理：轻度者应选选吸入小剂剂量糖皮质质激素，或或吸入色甘甘酸钠，口口服LT拮拮抗剂等。。吸入短效效β2受体体激动剂控控制症状。。中度者的基基本治疗是是每天吸入入小剂量糖糖皮质激素素或色甘酸酸钠。并吸吸入长效ββ2受体激激动剂或口口服缓释茶茶碱。对严重慢性性哮喘，在在吸入高剂剂量糖皮质质激素和口口服缓释茶茶碱同时，，吸入长效效β2受体体激动剂以以及异丙基阿托托品，或加加用口服LT拮抗剂剂。第2节祛祛痰药药作用机制使痰液中粘粘液分解或或粘度下降降，使痰易易于排出。。代表药溴己新（bromhexine必嗽嗽平）乙酰半胱氨氨酸（acetylcysteine痰易净净）氨溴索DNA酶胰蛋白酶高渗碳酸氢氢钠溶液粘痰溶解药药作用机制溴己新：溶溶酶体酶增增多，解聚聚粘多糖乙酰半胱氨氨酸：连接接粘蛋白的的二硫键断断裂氨溴溴索索：：增增加加痰痰量量，，降降低低痰痰粘粘度度DNA酶酶：：DNA解解聚聚胰蛋蛋白白酶酶：：裂裂解解粘粘蛋蛋白白、、纤纤维维蛋蛋白白与与坏坏死死组组织织高渗渗碳碳酸酸氢氢钠钠溶溶液液：：碱碱化化呼呼吸吸道道，，降降低低粘粘性性痰痰的的吸吸附附力力粘痰痰溶溶解解药药作用用机机制制刺激激胃胃粘粘膜膜感感受受器器引引起起恶恶心心，，通通过过胃胃肺肺迷迷走走神神经经反反射射，，引引起起支支气气管管腺腺体体分分泌泌增增加加。。代表表药药氯化化铵铵(ammoniumchloride)恶心心（（刺刺激激））性性祛祛痰痰药药药物作用机制用法临床应用氯化铵增加分泌物口服急、慢性呼吸道炎症痰多不易咳出者溴己新裂解粘多糖口服痰液粘稠难于咳出乙酰半胱氨酸裂解粘蛋白雾化吸入气管滴入粘痰阻塞气道祛痰痰药药作作用用比比较较表表第3节节镇镇咳咳药药物理理、、化化学刺刺激激感受受器器（（刺刺激激感感受受器器、、牵牵张张感感受受器器等等））传入入神神经经(迷迷走走、、喉喉上上神神经经)咳嗽嗽中中枢枢(延延髓髓)传出出神神经经(迷迷走走、、喉喉返返、、膈膈神神经经)效应应器器（（声声门门、、呼气气肌肌））咳嗽嗽反反射射咳嗽嗽反反射射示示意意图图中枢枢性性镇咳咳药药－外周周性性镇咳咳药药－－代表表药药可待待因因(codeine)右美美沙沙芬芬(dextromethorphan)喷托托维维林林（（pentoxyverine咳咳必必清清））作用用机机制制抑制制延延髓髓的的咳咳嗽嗽中中枢枢中枢枢性性镇镇咳咳药药为阿阿片片生生物物碱碱之之一一，，与与吗吗啡啡相相似似，，有有镇镇咳咳、、镇镇痛痛作作用用，，选选择择作作用用于于咳咳嗽嗽中中枢枢，，作作用用强强且且迅迅速速，，为为最最常常用用镇镇咳咳药药之之一一。。治治疗疗剂剂量量不不抑抑制制呼呼吸吸。。临床床主主要要用用于于剧剧烈烈的的刺刺激激性性干干咳咳，，尤尤其其适适用用于于胸胸膜膜炎炎伴伴胸胸痛痛。可待待因因(codeine，，甲甲基基吗吗啡啡)注意意：：痰痰多多且且粘粘稠稠的的咳咳嗽嗽患患者者，，不不宜宜使使用用；；反复复应应用用，，易易成成瘾瘾；；大大剂剂量量有有呼呼吸吸抑抑制制。。右美美沙沙芬芬dextromethorphan，，右右甲甲吗吗南南)为中中枢枢性性镇镇咳咳药药，，强强度度与与可可待待因因相相等等．．无无镇镇痛痛作作用用，，故故对对伴伴有有疼疼痛痛的的咳咳嗽嗽疗疗效效不不佳佳。。喷托托维维林林(pentoxyverine，，咳咳必必清清)为人人工工合合成成的的非成成瘾瘾性性中枢枢性性镇镇咳咳药药。。选选择择性性抑抑制制咳咳嗽嗽中中枢枢，，强强度度为为可可待待因因的的1／／3，，并并有有阿阿托托品品样样作作用用和和局局部部麻麻醉醉作作用用，，能能松松弛弛支支气气管管平平滑滑肌肌和和抑抑制制呼呼吸吸道道感感受受器器。。【代代表表药药】】苯丙丙哌哌林林(benproperine，，咳咳快快好好)苯佐佐那那酯酯(benzonatate，，退退嗽嗽露露)那可可汀汀（（narcotine））【作作用用机机理理】】抑制制咳咳嗽嗽反反射射弧弧中中的的感感受受器器和和传传入入神神经经末末梢梢。。外周周性性镇镇咳咳药药苯丙丙哌哌林林(benproperine)非成成瘾瘾性性镇镇咳咳药药。。能能抑抑制制咳咳嗽嗽中中枢枢，，也也能能抑抑制制肺肺及及胸胸膜膜牵牵张张感感受受器器引引起起神神经经反反射射，，且且有有平平滑滑肌肌解解痉痉作作用用。。是是中中枢枢性性和和末末梢梢性性双双重重作作用用的的强强效效镇镇咳咳药药。。镇镇咳咳作作用用比比可可待待因因强强2～～4倍倍，，不不良良反反应应少少见见。。药物药效镇痛解痉成瘾性临床应用可待因1++剧烈干咳，尤适用于胸膜炎干咳伴胸痛者右美沙芬1干咳喷托维林1/3+上呼吸道炎症引起的干咳尤适用于小儿百日咳苯丙哌林3+刺激性干咳常用镇咳药药比较表镇咳药适应应症——病因明确，，无痰且剧剧烈咳嗽治疗：对因因治疗同时时可给予镇镇咳药注意：当病因未明明，或轻度度咳嗽，或或痰多粘稠稠患者，一一般不予镇镇咳药，对对于多痰且且粘的患者者，应先使使用祛痰药药，再考虑虑是否使用用镇咳药。。思考题1、掌握各各类平喘药药的代表药药及其作用用机制？2、掌握茶茶碱药的给给药方案的的设计以及及临床应用用的不良反反应和注意意事项。3、了解平平哮药的临临床治疗原原则。4、名词解解释：恶心心（刺激））性祛痰药药5、熟悉祛祛痰药的分分类、代表表药物并了了解其主要要机制。6、了解镇镇咳药的适适应症，以以及分类与与代表药?兼有速效与与长效特点点的选择性性β2受体激动药药是：（））A．特布它它林B．沙丁胺胺醇C．沙美特特罗D．福莫特特罗对于一支气气管