合理使用抗结核药的有关问题

2022/12/121合理使用抗结核药的有关问题端木宏谨北京市结核病胸部肿瘤研究所2022/12/122化疗前病人转归化学疗法前涂片阳性肺结核病人在发病后2～4年有1/2的病人死亡，近1/4成为慢性传染源，只有1/4的病人治愈（自愈）。即使病人自愈，复发率也很高，1941年Stephens报告5年复发率36．5％,1950年Philips报告15年复发率41％,1939年Mitchell报告20年复发率28％。每例传染源平均每年可传染10人左右，每例结核病死亡者可传染30~50人。2022/12/123化疗时代前结核病的治疗19世纪疗养法1882年人工气胸1911年胸廓成形术1933年人工气腹法1937年萎陷疗法1940年肺切除术2022/12/124抗结核药物的发现1944年链霉素1946年对氨基水杨酸、结核胺1950年乙胺丁醇1951年异烟肼1952年吡嗪酰胺1955年环丝氨酸1956年乙硫异烟胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平2022/12/125国家基本药物2002年国家基本药物文本规定抗结核药物（含复合剂）共11种。异烟肼，链霉素，利福平，利福喷汀，乙胺丁醇,对氨基水杨酸钠，吡嗪酰胺，丙硫异烟胺，异烟肼利福平吡嗪酰胺,异烟肼利福平，异烟肼对氨基水杨酸钠2022/12/126结核病化疗的基本原则早期规律全程联合适量2022/12/127一、短程化疗的有效性英国W·Fox教授首创短程化疗研究，先后进行了五次短化研究，设计了26套短程化疗方案。研究结果，6个月短程化疗方案疗程结束时痰菌阴转率达到97%以上，停止化疗后随访2年细菌学复发率在3%以下。2022/12/128化疗前后结核杆菌的定量分析1976年Yeager报告对痰菌阳性病人在化疗前后做结核杆菌培养的定量分析化疗前每ml细菌数106～107化疗2周后减少至5％化疗4周减少至0.25％,化疗后结核杆菌呈对数减少以至消失，降低了传染性。2022/12/129短程化疗的有效性中国短化研究，满疗程痰菌阴转率为97%短化开始后第2个月的痰菌阴转率愈高，复发率愈低；2个月痰菌阴转愈低，则复发率愈高SHRZ四药联用方案的2个月痰菌阴转率一般在90%以上；SHR三药联用2个月痰菌阴转率较低，一般在70%～80%左右不含R的三药联用如SHT、SHE方案2个月阴转率更低；二药联用的2个月阴转率很低，一般只有40%～60%左右

2022/12/1210二、现现有规规范治治疗方方案的的适用用性“早期期、联联用、、适量量、规规律、、全程程”是化疗疗成功功的重重要原原则。。应当选选用高高效、、敏感感、低低毒的的药物物，方方案中中至少少应包包含3种杀菌菌药物物，异异烟肼肼和利利福平平是最最重要要的基基本药药物，，再加加吡嗪嗪酰胺胺等药药联用用，针针对A、B、C三种菌菌群，，杀菌菌灭菌菌，防防止复复发，，构成成标准准短化化方案案。2022/12/611现有规范治治疗方案的的适用性我国初治涂涂阳肺结核核治疗方案2H3R3Z3E3/4H3R3治愈率在90%以上，说明明标准短化化方案的有有效性和可可行性2022/12/612下列情况下下标准短化化方案的适适用性受到到限制：耐药和多耐耐药病例以以及对利福福平禁忌的的病例；肺外结核；；合并矽肺，，糖尿病，免免疫低下、、缺陷；病情严重的的病例。2022/12/613复治涂涂阳肺肺结核核化疗疗方案案2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方方案在实施施结核核病控控制项项目的的初期期，大大多数数病人人没有有接受受过规规范化化治疗疗，这这个方方案是是合理理和有有效的的项目持持续长长期实实施后后，对对于曾曾经在在项目目中接接受过过规范范化治治疗而而没有有治愈愈或复复发，，出现现耐药药的病病人，，这个个方案案显然然是不不合理理和缺缺乏有有效性性有必要要对2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方方案的的适用用对象象予以以重新新界定定，并并提出出有关关的调调整方方案以以适用用于其其他病病人。。2022/12/614初治涂涂阴肺肺结核核短化化方案案我国初初治涂涂阴肺肺结核核病例例采用用2H3R3Z3/4H3R3短化方方案，，也有有不合合理之之处，，有关关专家家已提提出予予以修修改，，亦应应在适适当时时机予予以调调整。。2022/12/615三、、每每日日用药药和和间间歇歇用用药药东非非的的研研究究表表明明2SHRZ/4HR短化化方方案案的的复复发发率率最最低低，，为为最最佳佳方方案案。。IUATLD推荐荐在在具具有有高高度度起起始始耐耐药药地地区区采采用用2EHRZ/4HR或2SHRZ/4HR。。适时时地地全全面面衡衡量量每日日用药药和和间间歇歇用用药药方方案案的的各各种种优优点点和和不不足足，，考考虑虑是是否否有有把把间间歇歇用用药药调调整整为为每日日用药药的的必必要要。。2022/12/616四、如何何选用二二线药我国常用用的抗结结核二线线药为卡卡那霉素素、卷曲曲霉素、、丁胺卡卡那、喹喹诺酮类类（氧氟氟沙星和和左氧氟氟沙星））、丙硫硫异烟胺胺（1321th）、、对氨水杨杨酸钠、、对氨水水杨酸异异烟肼等等。2022/12/617如何选用用二线药药二线药的的使用上上存在着着两方面面的问题题一是用药药指征不不明确，，经常见见到使用用二线药药时没有有掌握好好用药的的目的，，往往对对初治病病人在使使用2H3R3Z3E3/4H3R3方案时加加用喹诺诺酮类或或对氨水水杨酸异异烟肼或或对氨水水杨酸钠钠等另一方面面是当前前我国大大多数基基层不具具备做结结核菌培培养和药药物敏感感性试验验的条件件，对于于可能耐耐药的结结核病人人在没有有药物敏敏感试验验结果的的情况下下，无从从选择敏敏感药物物进行有有针对性性的二线线药治疗疗。2022/12/618正确管管理下下二线线抗结结核药药物的的MDR-TB治疗方方案一线抗生素素HRZE注射用用药物物SMKMCMAMK喹诺酮酮类药药物CPX环丙沙沙星OFX氧氟沙沙星LFX左氧氟氟沙星星MFX莫西沙沙星GFX加替沙沙星二线抗抗生素素疗效不不确切切的药药物PAS对氨水水杨酸酸钠CS环丝氨氨酸Eto乙硫异异烟胺胺/Pto丙硫异异烟胺胺未被推推荐为为常规规用药药(氨苄青青霉素素/克拉维维酸,氨苯吩吩嗪,克拉拉霉素素)药物的的层次次:2022/12/619五、认识和和面对药物物不良反应应抗结核药物物的不良反反应发生率率排序为胃胃肠道反应应、肝损害害、关节损损害、神经经系统反应应、过敏反反应、血液液系统反应应、肾损害害等，其中中以胃肠道道反应所占占比例较大大，肝损害害最为重要要，其它不不良反应极极少见。2022/12/620抗结核核药物物不良良反应应处理理原则则了解各各种药药物所所致的的不良良反应应的可可能性性，采采取相相应措措施，，预防防不良良反应应的发发生化疗中中必须须严密密观察察各种种药物物所致致的不不良反反应依据临临床情情况及及时进进行客客观指指标的的复查查一旦出出现异异常予予与相相应处处理2022/12/621抗结核核药物物不良良反应应处理理原则则⒈轻轻微反反应者者、可可遵医医嘱对对症治治疗并并于严严密观观察下下继续续用药药或暂暂时停停药。。⒉严严重反反应者者、立立即停停用抗抗结核核药物物，视视病情情轻重重积极极给予予相应应处理理或抢抢救、、直至至不良良反应应消失失。⒊对对任何何表现现形式式的药药物过过敏反反应，，及导导致各各种脏脏器中中毒损损害时时，停停用相相应药药物并并更改改治疗疗方案案。2022/12/622认识和面面对药物物不良反反应异烟肼(300mg/d)单药的肝肝损发生生率为0.52%；；利福平平单药引引起的肝肝损害发发生率与与剂量有有关，<10mg/kg-1.d-1为12.5%，，>10mg/kg-1.d-1上升至23.5%；常规治疗疗剂量两两药联用用(H+R)转氨酶升升高发生生率从<1%~>10%，个个别报道道高达30%。。也有不不少文献献报道H与R联用并不不增加肝肝损害。。2022/12/623认识和面面对药物物不良反反应吡嗪酰胺胺(Z)大剂量时时肝损害害发生率率高达15%；；但常规规治剂量量如35mg/kg-1.d-1，45mg/kg-1一周2次次或70mg/kg-1一周一次次时，均均未见严严重肝损损害。有报道含含H.R.Z短化方案案的肝损损率仅为为0.2%~2.8%，并不不比不含含Z的治疗方方案高。。2022/12/624认识和面面对药物物不良反反应肝损害除除药物因因素外，，还与病病人自身身肝脏有有无潜在在疾患有有关。含链霉素素方案的的神经系系统不良良反应增增加，位位听神经经和肾损损害发生生率增加加，病人人顺从性性差，而而乙胺丁丁醇与链链霉素疗疗效相近近，初治治肺结核核治疗方方案以乙乙胺丁醇醇替代链链霉素，，除可避避免注射射痛苦，，减少交交叉感染染外，有有效地防防止了链链霉素的的不良反反应2022/12/625认识识和和面面对对药药物物不不良良反反应应总的的来来说说，，抗抗结结核核药药物物的的不不良良反反应应不不多多见见，，一一般般不不影影响响短短化化的的推推广广应应用用，，但但应应引引起起注注意意，，特特别别要要注注意意低低体体重重病病人人进进行行抗抗结结核核治治疗疗时时的的““适适量量””原原则则的的掌掌握握，，避避免免由由于于药药物物过过量量而而致致的的药药物物不不良良反反应应。。应考考虑虑药药物物包包装装也也要要有有利利于于““适适量量””原原则则，，除除了了通通用用的的统统一一剂剂量量的的包包装装外外，，在在结结核核病病控控制制项项目目中中可可