原料药生产工艺及特性鉴定黄晓龙

药品审评中心：黄晓龙2011-08-03原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读1一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、存在的问题五、结语

目录2一、前言CTD格式与附件2格式的主要区别

格式不同理念不同：系统全面的质控理念如何在申报资料中体现这一理念？进行系统全面的研发：重视生产工艺的大生产可行性与可控性（S.2生产信息）

、杂质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的基础（S.3特性鉴定）。3原料药质量控制体系生产过程控制终产品控制物料控制包材控制环境控制过程控制工艺参数中间体控制前言4二、原料药生产工艺资料要求解读3.2.S.2

生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发53.2.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围3.2.S.2生产信息6（1）工艺流程图（FlowChart）应包括如下信息：

各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型

各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等

各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等）

各步骤的过程控制点3.2.S.2生产信息78（2）工艺描述

以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。关注：工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品3.2.S.2生产信息9举例：某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）

成分用量SM175kg（***mol）溴乙酸叔丁酯60L（***mol）ZnCl21kg二氯甲烷200L3.2.S.2生产信息10举例（续））：500L的的反应釜（（重要设备备需说明材材质和型号号）中加入入200L二氯甲烷烷，搅拌条条件下加入入75kg的SM1和60L的溴乙酸酸叔丁酯，，再加入1kg的ZnCl2，50～60℃条件件下搅拌反反应2～3h，锚式式搅拌桨，，转速200rpm；HPLC法检测测反应终点点，当起始始原料SM1的剩余余量小于1%时视为为反应完全全。反应完完毕，反应应液在90℃条件下下浓缩至***L，，冷却至**℃析析晶，得到到约90kg中间体体1，收率率范围为***%～～***%。经检验验，中间体体1质量符符合其内控控标准后，，用于下步步反应。3.2.S.2生生产信息11（3）生产产设备列表给出主主要和特殊殊设备的型型号及技术术参数关注：需与生产现现场检查所所用工艺信信息表中的的信息一致致（4）批量量范围说明大生产产的拟定批批量范围关注：注册批和拟拟定大生产产批之间批批量的差距距例如：某药药物注册批批量为40kg，商商业化生产产每批次的的拟定批量量范围为30kg~130kg。3.2.S.2生生产信息123.2.S.2.3物料料控制按照工艺流流程图中的的工序，列列表给出生生产中用到到的所有物物料（如起起始物料、、反应试剂剂、溶剂、、催化剂等等），并说说明所使用用的步骤——明确确标准（项项目、检测测方法和限限度）——提供供必要的方方法学验证证资料（主主要指起始始物料）物料控制信信息表物料名称质量标准生产商使用步骤AUSP31******

步骤1BCP2010版******步骤1E企业标准******步骤2G…………步骤33.2.S.2生生产信息133.2.S.2.3物料料控制（续续）起始原料（（SM）———GMP监管管的起点起始原料的的质量直接接关系到终终产品质量量和工艺稳稳定性终产品中杂杂质种类复复杂，杂质质含量超标标后续反应的的投料比例例不符，副副产物增加加，收率降降低反应异常，，甚至无法法进行，如如：-催化毒物的的存在使催催化剂中毒毒-水分含量高高使格氏反反应不能正正常进行-……3.2.S.2生生产信息14起始原料（（续）研究建立合理的的质控标准准，重点关关注杂质控控制，保证证不同批次次起始原料料的质量一一致性起始原料的的质控标准准——项目目的针对性性（应结合合起始原料料的工艺进行分析控控制）-起始原料中中的杂质可可能被带入入终产品，，如芳香化化合物的位位置异构体体，需设置置位置异构构体杂质控控制项目-手性起始原原料，需设设置光学纯纯度控制项项目3.2.S.2生生产信息15起始原料（（续）起始原料的的质控标准准——限度度的合理性性三批SM的的含量实测测结果皆在在98%以以上，标准准限度定为为95%，依依据不充分分。某SM中含含有10%的杂质A，研究结结果显示其其存在对后后续反应无影影响，终产产品中无杂杂质A及其其他＞0.1%的杂杂质存在，SM标准中杂杂质A的限限度定为＜＜10%。。关注：起始始原料中杂杂质的去向向及对后续续反应与终终产品的影影响3.2.S.2生生产信息16起始原料（（续）从SM到终产产品，如果果申报的工工艺步骤较较短、SM的结构复复杂，监管机构可可能要求申申请人：固定SM的来源，提提供其生产工艺和和过程控制制结合其生产产工艺制定定针对性的的质控标准准，提供方方法学验证证资料，以以及检验报报告，重点点关注杂质质情况提供对SM生产商的审审计报告，，并对生产产厂进行延伸检查3.2.S.2生生产信息173.2.S.2.4关键步步骤和中间间体的控制制关键（Critical）：：为保证药药品符合要要求而确立立的必须被被控制在预预先确定的的标准范围围之内的工工艺步骤、、工艺条件件、试验要要求或其他他有关的参参数或项目目。——ICHQ7A关键步骤及及关键工艺艺参数对终终产品的质质量有重要要影响，关关键工艺参参数微小的的改变即可可对后续工工艺和产品品质量产生生明显影响响。——需在理理论分析的的基础上通通过研究确确定3.2.S.2生生产信息183.2.S.2.4关键步步骤和中间间体的控制制关键步骤：：在3.2.S.2.2生产产工艺和过过程控制中中需提供全全部的工艺艺步骤（关关键/非关关键），本本模块重点点阐述关键键工艺步骤骤。列出所有关关键步骤（（包括终产产品的精制制、纯化工工艺步骤等等）及其工工艺参数的的控制范围围。提供确定关键步骤/关键工艺艺参数控制制范围的依据。3.2.S.2生生产信息19关键步骤的的界定（1）依据据经验“平顶型””反应和和“尖顶型型”反应尖顶型反应应：对环境境、条件要要求苛刻，，可能为关关键步骤，，需重点考察其其工艺参数数、规模放放大对参数数的影响例如：付-克反应、、格氏反应应需严格控控制环境、、设备、试试剂的干燥情况3.2.S.2生生产信息20关键步骤的的界定（续续）（2）依据据前期（小小试/中试试）研究的的结果3.2.S.2生生产信息水解步骤：：pH值、、水解温度度、水解时时间对重均均分子量有有重大影响羟乙基化步步骤：投料料比、反应应时间对取取代度、C2/C6比值有直接影响关键步骤界界定：水解解步骤和羟羟乙基化步步骤为关键键步骤，需需对以上步骤和和以上参数数严格控制制水解淀粉水解产物羟乙基化羟乙基淀粉21关键步骤的的界定（续续）（3）依据据惯例越靠近终产产品的步骤骤，对原料料药质量的的影响越大大如，终产品的精精制、纯化化工艺步骤骤：直接影影响原料药药的有关物物质、残留留溶剂、晶晶型、溶剂剂化物等粉碎步骤：：粉碎模式式、粉碎时时间等对原原料药粒度度控制的影影响3.2.S.2生生产信息223.2.S.2.4关键步步骤和中间间体控制中间体控制制：列出已分离离中间体的的质量控制制标准，包包括项目、、方法和限限度，并提提供必要的的方法学验验证资料及时纠偏：：保证生产产过程的一一致性，及及时纠正过过程中出现的各种种偏差质控前移：：保证终产产品的质量量一致性，，有利于精精制等后处理操作作关注：各中中间体中的的杂质溯源源和去向3.2.S.2生生产信息233.2.S.2.5工艺艺验证和评评价工艺验证（（ProcessValidation）系统论证药药品的生产产步骤、过过程、设备备、原材料料、人员等等因素，保保证生产工工艺能够达达到预定的的结果，并并保持药品品生产的一一致性和连连续性所进进行的研究究工作。目的：确保批准工工艺在生产产线能够连连续性的生生产出质量量一致的药品，实现现生产过程程的最优化化根据研究结结果确定各各关键工艺艺参数在实实际生产时时的控制范围3.2.S.2生生产信息243.2.S.2.5工艺艺验证和评评价（续））目前要求：：无菌原料药药：应提供供工艺验证证方案和验验证报告其他原料药药：同上，，或提供工工艺验证方方案和批生生产记录样样稿，同时提提交上市后后对前三批批商业生产产批验证承诺书提示：验证方案、、验证报告告、批生产产记录等应应有编号及及版本号，且由由合适人员员（如QA、QC质质量及生产产负责人等）签署署3.2.S.2生生产信息253.2.S.2.6生产工工艺的开发发提供工艺路路线的选择择依据（文文献依据、、自行设计计）提供详细的的研究资料料（研究方方法、结果果、结论）），以说明明关键步骤确确定的合理理性以及工工艺参数控控制范围的的合理性详细说明在在工艺开发发过程中生生产工艺的的主要变化化（批量、、设备、工艺艺参数以及及工艺路线线等的变化化）及相关关的支持性验证研究究资料3.2.S.2生生产信息263.2.S.2.6生产工工艺的开发发（续）关注：应为工艺优优化、工艺艺验证和工工艺控制要要求提供依依据，尤其其是关键工艺艺参数的确确定从小试→中中试→大生生产的规模模，以及规规模发生变变更所带来来的各种参数数的变化情情况；参数数发生变更更一定要详详细说明，，并说明变更更的原因每个关键参参数都要进进行规模相相关的研究究，最终确确定的参数数应有充分的的依据3.2.S.2生生产信息273.2.S.2.6生产工工艺的开发发工艺研究数数据汇总表表：批号试制日期试制地点试制目的/样品用途批量收率工艺样品质量含量杂质性状等3.2.S.2生生产信息关注：工艺艺开发过程程中每个批批次的杂质质情况，为为终产品质质量标准的确定提提供依据。。28小结：牢固树立质质量源于设设计的理念念：工艺研研发的质量量决定料工工艺的稳定与与优劣，进进而决定药药品的质量量。强调工艺研研究各个模模块之间的的相互关联联和全过程程控制，通通过生产工艺艺开发，了了解物料特特性，优化化生产工艺艺，界定关关键步骤及其其工艺参数数范围；通通过工艺验验证进一步步确认能持持续生产出符符合质量要要求药品的的生产工艺艺强调对工艺艺过程的杂杂质研究和和杂质控制制，起始原原料、中间间体、关键步步骤、工艺艺验证等各各个环节，，都要对杂杂质进行溯溯源，并分析析杂质的去去向，依据据杂质的变变化情况和和杂质的控控制情况制定定相应的质质量标准3.2.S.2生生产信息293.2.S.3特特性鉴定定3.2.S.3.1结构构和理化性性质（1）结构构确证（2）理化化性质3.2.S.3.2杂质质三、特性鉴鉴定资料要要求解读303.2.S.3.1结构和和理化性质质（1）结构构确证结合合成路路线以及各各种结构确确证手段对对产品的结结构进行全面的解析，如如可能含有有立体结构构、结晶水水/结晶溶溶剂或者多晶型问问题要详细细说明提供结构确确证用样品品的精制方方法、纯度度、批号，，如用到对照品，应应说明对照照品来源、、纯度及批批号；提供供具体的研究数据和和图谱并进进行解析参照SFDA：化学学药物原料料药制备和和结构确证证研究技术术指导原则3.2.S.3特特性鉴定313.2.S.3.1结构和和理化性质质（2）理化化性质提供详细的的理化性质质信息，包包括：性状状；熔点或或沸点；比比旋度，溶溶解性，吸吸湿性等，，将用于制制剂生产的的物理形态态（如多晶晶型、溶剂剂化物、或或水合物）），粒度等等重点关注与与制剂性能能及生产相相关的关键键理化性质质，提供研研究方法和和结果，如如：溶解性性（不同溶溶剂、不同同pH）、晶型、、粒度、吸吸湿性等3.2.S.3特特性鉴定323.2.S.3.2杂质列出产品中中可能含有有的杂质（（有机杂质质，无机杂杂质，残留留溶剂和催催化剂），，分析杂质质的来源，，提供控制制限度。对对于已知杂杂质需提供供结构确证证资料（要要求同原料料药）。。3.2.S.3特特性鉴定杂质情况分分析表杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准333.2.S.3.2杂质（（续）本讲主要对对工艺杂质质（起始原原料、中间间体、副产产物等相关关物质）进进行杂质溯溯源和杂质质谱分析，，降解产物物、残留溶溶剂等其他他杂质的分分析和方法法学验证研研究将在质质量研究部部分重点讲讲述。3.2.S.3特特性鉴定343.2.S.3.2杂质（（续）杂质谱分析析——分析析杂质的来来源对原料药在在合成、精精制和贮存存过程中可可能产生的的包括实际际存在的和和潜在的杂杂质进行分分析起始原料中中引入合成中未反反应完全的的反应物中间体副产物：工工艺研究中中需密切关关注从哪一一步引入副产物的相相关产物（（进一步反反应产物））降解产物……3.2.S.3特特性鉴定353.2.S.3.2杂质（（续）杂质谱分析析的意义：：是建立可靠靠的杂质检检查方法的的重要基础础，是保证证药品中的的杂质得以以全面、有有效控制的的前提。从理论上推推导出杂质质结构，便便于杂质定定性和文献献比对。为杂质对照照品的获得得提供信息息，便于杂杂质对照品品的合成或或外购。3.2.S.3特特性鉴定363.2.S.3.2杂质（（续）杂质谱分析析的方法：：结合起始原原料的合成成工艺分析析其中的杂杂质根据工艺路路线推测可可能的副反反应产物根据副产物物的结构推推测副产物物的后续产产物其他：副产物与终终产品的进进一步反应应产物？不同步骤的的副产物之之间的相互互反应产物物？3.2.S.3特特性鉴定373.2.S.3.2杂质（（续）杂质谱分析析举例———异烟肼合成成中的杂质质谱分析3.2.S.3特特性鉴定4-氰基吡吡啶异烟酰胺异烟肼工艺杂质分分析：-起始原料4-氰基吡吡啶引入的的杂质-水解反应步步骤产生的的杂质-缩合反应步步骤产生的的杂质38异烟肼杂质质谱分析（（续）起始原料4-氰基吡吡啶中的杂杂质分析4-氰基吡吡啶的合成成：起始原料中中可能存在在的杂质：：3.2.S.3特特性鉴定4-甲基吡吡啶3-甲甲基吡啶3-氰氰基吡啶异异烟酸异异烟酰酰胺39异烟酸：异烟酰胺胺进一步水水解产生烟酰胺：3-氰基基吡啶水解解产物3.2.S.3特特性鉴定异烟肼杂质质谱分析（（续）水解反应步步骤杂质分分析4-氰基吡吡啶：未反应的的起始原料料403-吡啶甲甲酰肼：烟酰胺缩缩合产物物3.2.S.3特性性鉴定异烟肼杂杂质谱分分析（续续）缩合反应应步骤杂杂质分析析413.2.S.3特性性鉴定异烟酸和和异烟肼肼发生的的副反应应异烟肼杂杂质谱分分析（续续）缩合反应应步骤产产生的杂杂质？423.2.S.3特性性鉴定异烟肼杂杂质谱分分析（续续）缩合反应应步骤产产生的杂杂质异烟酸：异烟酰酰胺进一一步水解解产生异烟酰胺胺：未反应应的中间间体肼：反应试试剂3-吡啶啶甲酰肼肼：烟酰胺缩缩合产物物433.2.S.3特性性鉴定异烟肼杂杂质情况况分析表表杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准3-甲基吡啶及后续转化产物起始原料中的杂质及后续转化产物…………4-甲基吡啶起始原料中的杂质…………4-氰基吡啶未反应的起始原料…………443.2.S.3特性性鉴定异烟肼杂杂质情况况分析表表（续））杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准异烟酸起始原料中的杂质、反应副产物、降解产物…………异烟酰胺起始原料中的杂质、未反应的中间体、降解产物……………………………………45小结：原料药都都应进行行杂质谱谱分析，，为工艺艺的优化化、过程程控制措措施的建建立与杂杂质分析析方法的的选择提提供依据据原料药杂杂质情况况一般与与原料药药的生产产工艺和