成教药品生产监督管理课件

第十一章药品生产监督管理第十一章药品生产监督管理第一节药品生产与药品生产企业第一节生产是企业多种职能中的一种。狭义的生产——材料的加工和处理，有产生、开发的意思，也可以使用制造或加工这些概念。广义的生产——生产是为了形成其他的物品和服务而有控制地投入物品和服务。广义的概念常常与创造成果相提并论，既指物质的创造，又指价值的创造。（一）生产一、生产管理生产是企业多种职能中的一种。一、生产管理是指以工厂生产系统为对象的管理，即从生产要素准备和输入开始，经过设计、制造、检验、包装等生产转换系统，直至产品、服务输出、收集产品信息等一系列管理工作。一、生产管理（二）生产管理是指以工厂生产系统为对象的管理，即从生产要素准备和输入开始，生产管理主要研究以下问题：①生产过程组织②生产计划③生产控制④人→机器→环境系统

一、生产管理（二）生产管理生产管理主要研究以下问题：一、生产管理（二）生产管理质量

“一组固有特性满足要求的程度”。即：质量是指“一组固有的可区分的特征满足明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望的程度。”质量管理二、质量管理的概念、原则（一）质量管理相关概念

“在质量方面指挥和控制组织的协调活动”。质量管理是管理的一部分。与产品、过程或体系质量有关的活动都是质量管理的内容质量质量管理二、质量管理的概念、原则（一）质量管理相关概念质量控制

“质量管理的一部分，致力于满足质量要求”。质量控制出于组织的自身要求，是质量管理最起码的作业活动。质量保证二、质量管理的概念、原则（一）质量管理相关概念

“质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任”。关键是提供信任，即向顾客和其他相关方提供能够被确信组织有能力达到质量要求。质量控制质量保证二、质量管理的概念、原则（一）质量管理相关二、质量管理的概念、原则质量保证的方法：质量保证计划，产品的质量审核、质量管理体系认证、由国家认可的检测机构提供产品合格的证据、质量控制活动的验证等。二、质量管理的概念、原则质量保证的方法：ISO9000:2000提出八项质量管理原则，这些原则是从获得成功的组织的质量管理中总结出来的，与全面质量管理所公认的原则很相似。八项原则给质量管理提供了正确的观念，使之产生正确的方法。八项原则也是重要的质量意识。二、质量管理的概念、原则ISO9000:2000提出八项质量管理原则，这些

将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。药品生产的全过程可分为原料药生产阶段和将原料药制成一定剂型的制剂生产阶段。三、药品生产与药品生产企业（一）药品生产三、药品生产与药品生产企业（一）药品生产

生产药品的专营企业或者兼营企业。药品生产企业是应用现代科学技术，自主地进行药品的生产经营活动，实行独立核算，自负盈亏，具有法人资格的基本经济组织。三、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业三、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业（一）世界制药工业的现状与发展（二）我国制药工业的现状与发展建国以来，我国制药工业从无到有，迅速发展，形成了门类齐全的药品生产体系。上世纪80年代后，在改革开放的方针指导下，制药工业一直保持着较快的发展速度，1995～2009年，我国制药工业总产值以年均19%以上高速度增长的态势，成为国民经济中发展最快的行业之一。八十年代中期，世界制药企业1万家左右。1984年，主要工业国家拥有制药企业数及人员数是：美国933家，从业人员16.23万人；日本1252家，从业人员17.62万人；欧洲8个国家（英、德、法、瑞士、意大利、比利时、荷兰、丹麦）共有制药企业2705家，从业人员数34.84万人。四、现代制药工业的现状与发展（一）世界制药工业的现状与发展（二）我国制药工业的现状与发展第二节药品生产监督管理Section2Supervisionand

administrationofdrugsproduction第二节Section2Supervisionandad药品生产监督管理办法药品管理法开办药品生产企业，必须具备以下条件：

（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；

（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；

（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；

（四）具有保证药品质量的规章制度。

开办药品生产企业，除应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策外，还应当符合以下条件：

（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无《药品管理法》第七十六条规定的情形；

（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；

（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；

（四）具有保证药品质量的规章制度。一、开办药品生产企业的申请与审批开办药品生产企业需具备的条件药品生产监督管理办法药品管理法开办药品生产企业，必须一、开办药品生产企业的申请与审批申请与审批程序一、开办药品生产企业的申请与审批申请与审批程序《药品生产许可证》分正本和副本，均具有同等法律效力，有效期为5年。《药品生产许可证》应当载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目。药品监督管理部门核准的许可事项为：企业负责人、生产范围、生产地址。企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。二、《药品生产许可证》管理（一）《药品生产许可证》内容《药品生产许可证》分正本和副本，均具有同等法律效力变更《药品生产许可证》许可事项变更《药品生产许可证》登记事项123变更分类《药品生产许可证》变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更：企业负责人、生产范围、生产地址的变更药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项的，应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请。药品生产企业变更《药品生产许可证》登记事项的，应当在工商行政管理部门核准变更后30日内，向原发证机关申请《药品生产许可证》变更登记。二、《药品生产许可证》管理（二）《药品生产许可证》变更变更《药品生产许可证》许可事项变更《药品生产许可证》登记事项遗失换发缴销药品生产企业终止生产药品或关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品的，药品生产企业应在有效期届满前6个月，向原发证机关申请换发《药品生产许可证》。

药品生产企业应立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关按照原核准事项在10个工作日内补发《药品生产许可证》。二、《药品生产许可证》管理（三）《药品生产许可证》换发、缴销及遗失遗失换发缴销药品生产企业终止生产药品或关闭的，由原发

委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，负责委托生产药品的质量和销售

委托方应对生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。1.委托方要求

受托方应持有与生产该药品的生产条件相适应的GMP认证证书，按照GMP进行生产，并按规定保存所有受托生产文件和记录。双方应当签署合同，内容应包括双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务，且应当符合国家有关药品管理的法律法规。2.受托方要求三、药品委托生产的管理委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，负责委托三、药品委托生产的管理药品类别委托生产审批要求注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市的药品委托生产申请

SFDA负责受理和审批疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监督管理局规定的其他药品不得委托生产麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品按照有关法律法规规定办理其他药品由委托生产双方所在地省级FDA负责受理和审批

不同类别药品委托生产审批要求（二）药品委托生产审批要求三、药品委托生产的管理药品类别委托生产审批要求注射剂、生物制不符合规定，书面通知并说明理由，同时告知其享有依法申请行政复议或提起行政诉讼的权利。20个工作日内不能作出决定的，经本部门负责人批准，可以延长10个工作日，并应当将延长期限的理由告知委托方。受理申请的（食品）药品监督管理部门应自受理之日起20个工作日内，按照规定的条件对药品委托生产的申请进行审查，并作出决定；药品委托生产的，由委托方向SFDA或者省（食品）FDA提出申请，并提交申请材料。三、药品委托生产的管理经审查符合规定的，予以批准，10个工作日内向委托方发放《药品委托生产批件》（三）药品委托生产的审批程序不符合规定，书面通知并说明理由，同时告知其享有依法申请行政复四、药品生产监督检查

SFDA直接对药品生产企业进行监督检查，并对省（食品）药品监督管理部门的监督检查工作及认证通过的生产企业GMP的实施及认证情况进行监督和抽查。省级FDA负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作，应建立实施监督检查的运行机制和管理制度，明确市级和县级（食品）药品监督管理机构的监督检查职责四、药品生产监督检查SFDA省级FDA第三节药品生产质量管理规范及其认证管理第三节药品生产质量一、GMP制度的概述《药品生产质量管理规范》又称药品GMP，GMP是英文名GoodManufacturingPractice的缩写。GMP是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范一、GMP制度的概述《药品生产质量管理规范》药品质量至关重要，药品质量形成于生产过程，且药品的质量检验具有破坏性（经检验的药品不再具有使用价值、发挥其应有的作用），实现药品在生产过程中的质量控制与保证的关键在于有效的预防。在药品生产过程中，要有效控制所有可能影响药品质量的因素，保证所生产的药品不混杂、无污染、均匀一致，再经取样检验分析合格。这样的药品其质量才有真正、切实的保证。二、GMP的主导思想和特点药品质量至关重要，药品质量形成于生产过程，且药品的质量检验具质量控制Qualitycontrol对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理质量保证QualityAssurance

对影响药品质量的、生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入进行系统严格管理，以保证生产合格药品二、GMP的主导思想和特点（二）GMP的特点质量控制质量保证二、GMP的主导思想和特点（二）GMP的特点硬件系统

主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人、财、物的投入，以及标准化管理软件系统

主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、标准操作规程、培训等，可概括为以智力为主的投入产出二、GMP的主导思想和特点（二）GMP的特点硬件系统软件系统二、GMP的主导思想和特点（二）GMP的特点

企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。企业应当严格执行GMP，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。总则三、我国GMP的主要内容企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量保证

质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。

质量控制

质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。三、我国GMP的主要内容（一）质量管理原则企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。质量保证质量控制质量风险管理三、我国GMP的主要内容（一组织机构关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。三、我国GMP的主要内容（二）机构与人员要求组织机构关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量企业关键人员资质及主要职责表企生产特殊药品的要求厂房的要求生产区的要求为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。三、我国GMP的主要内容（三）厂房设施及设备的要求生产特殊药品的要求厂房的要求生产区的要求为降低污染和设备的要求仓储区的要求质量控制区的要求质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。仓储区应有足够空间，确保有序存放待验、(不)合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。设备的设计、选型、安装、改造和维护须符合预定用途，应尽可能降低产生污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，及必要时进行的消毒或灭菌。三、我国GMP的主要内容（三）厂房设施及设备的要求设备的要求仓储区的要求质量控制区的要求质量控制实验室A级，也称高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域。B级，指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级，指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。洁净区分为4个级别三、我国GMP的主要内容（四）洁净区级别要求A级，也称高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接三、我国GMP的主要内容（四）洁净区级别要求洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020

B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定表11-6各级别空气悬浮粒子的标准规定表三、我国GMP的主要内容（四）洁净区级别要求洁净度级别悬浮粒三、我国GMP的主要内容（四）洁净区级别要求表11-7洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（）cfu/4小时表面微生物接触（）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－三、我国GMP的主要内容（四）洁净区级别要求表11-7洁药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准，应当尽可能减少物料的微生物污染程度。三、我国GMP的主要内容（五）物料与产品的要求药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符工艺规程批生产记录123质量标准物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。批包装记录4每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。操作规程和记录5操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。三、我国GMP的主要内容（六）文件管理的要求工艺规程批生产记录123质量标准物料和成品应当有经批所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

（七）生产管理的要求三、我国GMP的主要内容所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作（八）质量控制与质量保证要求三、我国GMP的主要内容持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。（八）三、我国GMP的主要内容持续稳定性考察的目的是在有效无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。三、我国GMP的主要内容（九）无菌药品灭菌方式及要求无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，可采用湿热6.间歇生产原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批5.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批（十）药品批次划分原则1.大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批2.粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批3.冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产均质产品为一批4.眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批三、我国GMP的主要内容6.间歇生产原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。文件：包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。批记录：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。三、我国GMP的主要内容（十一）术语的解释物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药4批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个批。连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。三、我国GMP的主要内容（十一）术语的解释5洁净区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。4批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。三、我国GMP的主要内容（十一）术语的解释操作规程：经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标操作规程。物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药四、GMP认证管理（一）我国实行GMP认证的意义

药品GMP认证制度是国家对药品生产企业监督检验的一种手段，也是保证药品质量的一种科学、先进的管理方法。世界卫生组织指出，药品GMP认证是国际贸易中药品质量签证体制的要素之一。实施此制度是国家药品监督管理的组成部分，也是一个国家药品参与国际市场竞争的先决条件。四、GMP认证管理（一）我国实行GMP认证的意义药品国家食品药品监督管理局主要职责①负责药品GMP认证检查评定标准的制定、修订工作③负责注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局规定的生物制品生产企业的药品GMP认证工作②负责设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作④负责进口药品GMP认证和国际药品GMP认证的互认工作四、GMP认证管理（二）我国GMP认证的组织机构国家食品药品监督管理局主管全国药品GMP认证工作省级药品监督管理局

负责本行政区域内生产注射剂、放射性药品、规定的生物制品的企业药品GMP认证的初审工作。负责除上述品种、剂型的其他药品生产企业的药品GMP认证工作。负责本行政区域内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作。国家食品药品监督管理局主要职责①负责药品GMP认证检查评定标SFDA对拟颁发《药品GMP证书》企业发布审查公告，无异议的发布认证公告SFDA对检查组提交的药品GMP认证现场检查报告进行审批

由GMP认证检查员组成认证组进行现场检查申请企业填报《药品GMP认证申请书》报送有关资料四、GMP认证管理（三）我国GMP认证的主要程序SFDA对拟颁发《药品GMP证书》企业发布审查公告，无异议的（三）我国GMP认证的主要程序

SFDA对拟颁发《药品GMP证书》的企业发布审查公告，10日内无异议的，发布认证公告。并由SFDA或省级FDA向申请企业发放《药品GMP认证审批件》和《药品GMP证书》。四、GMP认证管理（三）我国GMP认证的主要程序SFDA对拟颁发《药品G

食品药品监督管理部门应组织对取得《药品GMP证书》的药品生产企业实施跟踪检查。省级FDA负责对本辖区内取得《药品GMP证书》的药品生产企业进行跟踪检查，跟踪检查情况应及时报SFDA。四、GMP认证管理（四）我国GMP认证的监督检查食品药品监督管理部门应组织对取得《药品GMP证书》的第四节药品召回管理第四节一、药品召回及其分类药品召回：药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。安全隐患：指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。（一）药品召回的含义一、药品召回及其分类药品召回：药品生产企业（包括主动召回

药品生产企业对收集的信息进行分析，对可能存在安全隐患的药品进行调查评估，发现药品存在安全隐患所实施的召回。（二）药品召回的分类

药品监督管理部门经过调查评估，认为存在安全隐患，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，责令药品生产企业召回药品。一、药品召回及其分类根据药品召回发起者的不同，分为主动召回和责令召回两类主动召回药品生产企业对收集的信息进行分析，对二、药品主动召回药品生产企业应建立健全药品质量保证体系和药品不良反应监测系统，收集、记录药品的质量问题与药品不良反应信息，对可能存在安全隐患的药品进行调查、评估，召回存在安全隐患的药品。二、药品主动召回药品生产企业应建立健全药品质量保证体已发生药品不良事件的种类、范围及原因药品使用是否符合药品说明书、标签规定的适应症、用法用量的要求药品质量是否符合国家标准，药品生产过程是否符合GMP等规定，药品生产与批准的工艺是否一致药品储存、运输是否符合要求药品主要使用人群的构成及比例可能存在安全隐患的药品批次、数量及流通区域和范围其他可能影响药品安全的因素药品安全隐患调查的内容二、药品主动召回1.药品安全隐患的调查与评估已发生药品不良事件的种类、范围及原因二、药品主动召回1.二、药品主动召回2.药品召回程序必须销毁的药品，应当在药品监督管理部门监督下销毁。药品生产企业在召回完成后，应当对召回效果进行评价，向所在地省级药品监督管理部门提交药品召回总结报告。省级药品监督管理部门应当自收到总结报告之日起10日内对报告进行审查，并对召回效果进行评价，必要时组织专家进行审查和评价。审查和评价结论应当以书面形式通知药品生产企业。经过审查和评价，认为召回不彻底或需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门应要求药品生产企业重新召回或扩大召回范围。二、药品主动召回2.药品召回程序必须销毁的药品，应当在药品三、药品责令召回药品监督管理部门经过调查评估，认为药品存在安全隐患，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，应当责令药品生产企业召回药品。必要时，药品监督管理部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品。三、药品责令召回药品监督管理部门经过调查评估，认为药四、法律责任

管理办法第29-35条，对生产企业药品召回违法行为的法律责任给予了明确的规定，具体见表11-9（一）药品生产企业相关的法律责任四、法律责任管理办法第29-35条，对生产企业药品召回违法行为法律责任对应条款发现其经营存在安全隐患的药品1)未立即停止销售或使用；2)未通知药品生产企业或供货商；3)未向药品监督管理部门报告责令停止销售和使用，并处0.1～5万元罚款；造成严重后果,吊销《药品经营许可证》或其他许可证第36条1)拒绝配合药品生产企业或药品监督管理部门开展药品安全隐患调查；2)拒绝协助药品生产企业召回药品的予以警告，责令改正,可以并处2万元以下罚款第37条（二）药品经营、使用单位相关的法律责任违法行为管理办法第38条指出，药品监督管理部门及其工作人员不履行职责或者滥用职权的，按照有关法律、法规规定予以处理。

（三）药品监督管理部门及人员的相关法律责任四、法律责任管理办法第38条指出，药品监督管理部门及其工作第十一章药品生产监督管理第十一章药品生产监督管理第一节药品生产与药品生产企业第一节生产是企业多种职能中的一种。狭义的生产——材料的加工和处理，有产生、开发的意思，也可以使用制造或加工这些概念。广义的生产——生产是为了形成其他的物品和服务而有控制地投入物品和服务。广义的概念常常与创造成果相提并论，既指物质的创造，又指价值的创造。（一）生产一、生产管理生产是企业多种职能中的一种。一、生产管理是指以工厂生产系统为对象的管理，即从生产要素准备和输入开始，经过设计、制造、检验、包装等生产转换系统，直至产品、服务输出、收集产品信息等一系列管理工作。一、生产管理（二）生产管理是指以工厂生产系统为对象的管理，即从生产要素准备和输入开始，生产管理主要研究以下问题：①生产过程组织②生产计划③生产控制④人→机器→环境系统

一、生产管理（二）生产管理生产管理主要研究以下问题：一、生产管理（二）生产管理质量

“一组固有特性满足要求的程度”。即：质量是指“一组固有的可区分的特征满足明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望的程度。”质量管理二、质量管理的概念、原则（一）质量管理相关概念

“在质量方面指挥和控制组织的协调活动”。质量管理是管理的一部分。与产品、过程或体系质量有关的活动都是质量管理的内容质量质量管理二、质量管理的概念、原则（一）质量管理相关概念质量控制

“质量管理的一部分，致力于满足质量要求”。质量控制出于组织的自身要求，是质量管理最起码的作业活动。质量保证二、质量管理的概念、原则（一）质量管理相关概念

“质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任”。关键是提供信任，即向顾客和其他相关方提供能够被确信组织有能力达到质量要求。质量控制质量保证二、质量管理的概念、原则（一）质量管理相关二、质量管理的概念、原则质量保证的方法：质量保证计划，产品的质量审核、质量管理体系认证、由国家认可的检测机构提供产品合格的证据、质量控制活动的验证等。二、质量管理的概念、原则质量保证的方法：ISO9000:2000提出八项质量管理原则，这些原则是从获得成功的组织的质量管理中总结出来的，与全面质量管理所公认的原则很相似。八项原则给质量管理提供了正确的观念，使之产生正确的方法。八项原则也是重要的质量意识。二、质量管理的概念、原则ISO9000:2000提出八项质量管理原则，这些

将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。药品生产的全过程可分为原料药生产阶段和将原料药制成一定剂型的制剂生产阶段。三、药品生产与药品生产企业（一）药品生产三、药品生产与药品生产企业（一）药品生产

生产药品的专营企业或者兼营企业。药品生产企业是应用现代科学技术，自主地进行药品的生产经营活动，实行独立核算，自负盈亏，具有法人资格的基本经济组织。三、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业三、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业（一）世界制药工业的现状与发展（二）我国制药工业的现状与发展建国以来，我国制药工业从无到有，迅速发展，形成了门类齐全的药品生产体系。上世纪80年代后，在改革开放的方针指导下，制药工业一直保持着较快的发展速度，1995～2009年，我国制药工业总产值以年均19%以上高速度增长的态势，成为国民经济中发展最快的行业之一。八十年代中期，世界制药企业1万家左右。1984年，主要工业国家拥有制药企业数及人员数是：美国933家，从业人员16.23万人；日本1252家，从业人员17.62万人；欧洲8个国家（英、德、法、瑞士、意大利、比利时、荷兰、丹麦）共有制药企业2705家，从业人员数34.84万人。四、现代制药工业的现状与发展（一）世界制药工业的现状与发展（二）我国制药工业的现状与发展第二节药品生产监督管理Section2Supervisionand

administrationofdrugsproduction第二节Section2Supervisionandad药品生产监督管理办法药品管理法开办药品生产企业，必须具备以下条件：

（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；

（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；

（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；

（四）具有保证药品质量的规章制度。

开办药品生产企业，除应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策外，还应当符合以下条件：

（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无《药品管理法》第七十六条规定的情形；

（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；

（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；

（四）具有保证药品质量的规章制度。一、开办药品生产企业的申请与审批开办药品生产企业需具备的条件药品生产监督管理办法药品管理法开办药品生产企业，必须一、开办药品生产企业的申请与审批申请与审批程序一、开办药品生产企业的申请与审批申请与审批程序《药品生产许可证》分正本和副本，均具有同等法律效力，有效期为5年。《药品生产许可证》应当载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目。药品监督管理部门核准的许可事项为：企业负责人、生产范围、生产地址。企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。二、《药品生产许可证》管理（一）《药品生产许可证》内容《药品生产许可证》分正本和副本，均具有同等法律效力变更《药品生产许可证》许可事项变更《药品生产许可证》登记事项123变更分类《药品生产许可证》变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更：企业负责人、生产范围、生产地址的变更药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项的，应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请。药品生产企业变更《药品生产许可证》登记事项的，应当在工商行政管理部门核准变更后30日内，向原发证机关申请《药品生产许可证》变更登记。二、《药品生产许可证》管理（二）《药品生产许可证》变更变更《药品生产许可证》许可事项变更《药品生产许可证》登记事项遗失换发缴销药品生产企业终止生产药品或关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品的，药品生产企业应在有效期届满前6个月，向原发证机关申请换发《药品生产许可证》。

药品生产企业应立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关按照原核准事项在10个工作日内补发《药品生产许可证》。二、《药品生产许可证》管理（三）《药品生产许可证》换发、缴销及遗失遗失换发缴销药品生产企业终止生产药品或关闭的，由原发

委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，负责委托生产药品的质量和销售

委托方应对生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。1.委托方要求

受托方应持有与生产该药品的生产条件相适应的GMP认证证书，按照GMP进行生产，并按规定保存所有受托生产文件和记录。双方应当签署合同，内容应包括双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务，且应当符合国家有关药品管理的法律法规。2.受托方要求三、药品委托生产的管理委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，负责委托三、药品委托生产的管理药品类别委托生产审批要求注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市的药品委托生产申请

SFDA负责受理和审批疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监督管理局规定的其他药品不得委托生产麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品按照有关法律法规规定办理其他药品由委托生产双方所在地省级FDA负责受理和审批

不同类别药品委托生产审批要求（二）药品委托生产审批要求三、药品委托生产的管理药品类别委托生产审批要求注射剂、生物制不符合规定，书面通知并说明理由，同时告知其享有依法申请行政复议或提起行政诉讼的权利。20个工作日内不能作出决定的，经本部门负责人批准，可以延长10个工作日，并应当将延长期限的理由告知委托方。受理申请的（食品）药品监督管理部门应自受理之日起20个工作日内，按照规定的条件对药品委托生产的申请进行审查，并作出决定；药品委托生产的，由委托方向SFDA或者省（食品）FDA提出申请，并提交申请材料。三、药品委托生产的管理经审查符合规定的，予以批准，10个工作日内向委托方发放《药品委托生产批件》（三）药品委托生产的审批程序不符合规定，书面通知并说明理由，同时告知其享有依法申请行政复四、药品生产监督检查

SFDA直接对药品生产企业进行监督检查，并对省（食品）药品监督管理部门的监督检查工作及认证通过的生产企业GMP的实施及认证情况进行监督和抽查。省级FDA负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作，应建立实施监督检查的运行机制和管理制度，明确市级和县级（食品）药品监督管理机构的监督检查职责四、药品生产监督检查SFDA省级FDA第三节药品生产质量管理规范及其认证管理第三节药品生产质量一、GMP制度的概述《药品生产质量管理规范》又称药品GMP，GMP是英文名GoodManufacturingPractice的缩写。GMP是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范一、GMP制度的概述《药品生产质量管理规范》药品质量至关重要，药品质量形成于生产过程，且药品的质量检验具有破坏性（经检验的药品不再具有使用价值、发挥其应有的作用），实现药品在生产过程中的质量控制与保证的关键在于有效的预防。在药品生产过程中，要有效控制所有可能影响药品质量的因素，保证所生产的药品不混杂、无污染、均匀一致，再经取样检验分析合格。这样的药品其质量才有真正、切实的保证。二、GMP的主导思想和特点药品质量至关重要，药品质量形成于生产过程，且药品的质量检验具质量控制Qualitycontrol对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理质量保证QualityAssurance

对影响药品质量的、生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入进行系统严格管理，以保证生产合格药品二、GMP的主导思想和特点（二）GMP的特点质量控制质量保证二、GMP的主导思想和特点（二）GMP的特点硬件系统

主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人、财、物的投入，以及标准化管理软件系统

主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、标准操作规程、培训等，可概括为以智力为主的投入产出二、GMP的主导思想和特点（二）GMP的特点硬件系统软件系统二、GMP的主导思想和特点（二）GMP的特点

企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。企业应当严格执行GMP，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。总则三、我国GMP的主要内容企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量保证

质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。

质量控制

质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。三、我国GMP的主要内容（一）质量管理原则企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。质量保证质量控制质量风险管理三、我国GMP的主要内容（一组织机构关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。三、我国GMP的主要内容（二）机构与人员要求组织机构关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量企业关键人员资质及主要职责表企生产特殊药品的要求厂房的要求生产区的要求为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。三、我国GMP的主要内容（三）厂房设施及设备的要求生产特殊药品的要求厂房的要求生产区的要求为降低污染和设备的要求仓储区的要求质量控制区的要求质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。仓储区应有足够空间，确保有序存放待验、(不)合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。设备的设计、选型、安装、改造和维护须符合预定用途，应尽可能降低产生污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，及必要时进行的消毒或灭菌。三、我国GMP的主要内容（三）厂房设施及设备的要求设备的要求仓储区的要求质量控制区的要求质量控制实验室A级，也称高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域。B级，指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级，指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。洁净区分为4个级别三、我国GMP的主要内容（四）洁净区级别要求A级，也称高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接三、我国GMP的主要内容（四）洁净区级别要求洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020

B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定表11-6各级别空气悬浮粒子的标准规定表三、我国GMP的主要内容（四）洁净区级别要求洁净度级别悬浮粒三、我国GMP的主要内容（四）洁净区级别要求表11-7洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（）cfu/4小时表面微生物接触（）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－三、我国GMP的主要内容（四）洁净区级别要求表11-7洁药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准，应当尽可能减少物料的微生物污染程度。三、我国GMP的主要内容（五）物料与产品的要求药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符工艺规程批生产记录123质量标准物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。批包装记录4每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。操作规程和记录5操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。三、我国GMP的主要内容（六）文件管理的要求工艺规程批生产记录123质量标准物料和成品应当有经批所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

（七）生产管理的要求三、我国GMP的主要内容所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作（八）质量控制与质量保证要求三、我国GMP的主要内容持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。（八）三、我国GMP的主要内容持续稳定性考察的目的是在有效无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。三、我国GMP的主要内容（九）无菌药品灭菌方式及要求无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，可采用湿热6.间歇生产原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批5.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批（十）药品批次划分原则1.大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批2.粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批3.冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产均质产品为一批4.眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批三、我国GMP的主要内容6.间歇生产原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。文件：包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。批记录：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。三、我国GMP的主要内容（十一）术语的解释物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药4批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个批。连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。三、我国GMP的主要内容（十一）术语的解释5洁净区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。4批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。三、我国GMP的主要内容（十一）术语的解释操作规程：经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标操作规程。物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药四、GMP认证管理（一）我国实行GMP认证的意义

药品GMP认证制度是国家对药品生产企业监督检验的一种手段，也是保证药品质量的一种科学、先进的管理方法。世界卫生组织指出，药品GMP认证是国际贸易中药品质量签证体制的要素之一。实施此制度是国家药品监督管理的组成部分，也是一个国家药品参与国际市场竞争的先决条件。四、GMP认证管理（一）我国实行GMP认证的意义药品国家食品药品监督管理局主要职责①负责药品GMP认证检查评定标准的制定、修订工作③负责注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局规定的生物制品生产企业的药品GMP认证工作②负责设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作④负责进口药品GMP认证和国际药品GMP认证的互认工作四、GMP认证管理（二）我国GMP认证的组织机构国家食品药品监督管理局主管全国药品G