基因遗传多态性在药物动力学研究中的意义课件讲义

基因遗传多态性在药物动力学

研究中的意义李金恒

南京军区总医院临床药理科南京21000212/12/20221基因遗传多态性在药物动力学

研究中的意义李金恒12/

随着医学生物技术的发展日新月异，新的药物层出不穷，但人类在与疾病作斗争的过程中仍然面临着许多重大难题，如药物疗效个体差异大，总有效率捉摸不定；或药物的不良反应严重，导致巨大的精神和经济损失。

临床用药中常可见到同种疾病的患者对相同的药物可以产生不同的反应。有人表现出高度敏感性，或容易产生不良反应；有的却表现为耐受性，即为药物反应的个体差异。12/12/20222随着医学生物技术的发展日新月异，新的药物层出

生命演化过程中基因的趋异进化和遗传多态性增加了临床用药的复杂性。1.小分子药物在体内作用的靶分子不可能具有绝对专一性，如G蛋白偶联受体超家族约有2000个，很难避免它们与某种药物不发生交叉作用。2.不同个体内所含结合药物的转运蛋白、药物代谢酶存在着差异，使机体对药物的处置有所不同。

12/12/20223生命演化过程中基因的趋异进化和遗传多态性增加药物体内过程的个体差异

虽然引起药物反应个体差异的原因很多，但遗传因素起相当重要的作用。《Science》：药物代谢酶、转运药物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态性与药物效应和毒性的个体差异密切相关。药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄

*遗传多态性与药物分布*遗传多态性与药物代谢12/12/20224药物体内过程的个体差异虽然引起药物反应个体差异第一部分与药物分布有关的遗传多态性12/12/20225第一部分与药物分布有关的遗传多态性12/11/20225遗传多态性与药物分布药物-血浆蛋白结合弱酸：白蛋白弱碱：类粘蛋白(ORM，1-AGP)药物的血浆蛋白结合率----个体差异原因：不明确后果：药效，，ADRs12/12/20226遗传多态性与药物分布药物-血浆蛋白结合12/11/20226类粘蛋白(orosomucoid,ORM)ORM(1-AGP)：急性反应相蛋白合成：肝脏分子量：40~41kD含量：0.5~1.2g/L一级结构：

183个氨基酸

2个二硫键(第5位、147位)

5条糖侧链(第15、38、54、75、86位)

----末端为唾液酸12/12/20227类粘蛋白(orosomucoid,ORM)ORM(1-AGORM遗传多态性ORM基因定位：

9q3134.1(外显子6，内含子5)ORM受控于两个基因座：

ORM1、ORM2（共显性复等位基因）ORM1座位：高度多态常见等位基因：ORM1*F1,ORM1*F2,ORM1*SORM2座位：单态“一个基因一个多态链”个体的遗传性质可表现在蛋白质的结构、数量、构型上ORM1的基因遗传多态性决定了编码合成的各种表型的ORM1蛋白质具有不同的结构和功能。12/12/20228ORM遗传多态性ORM基因定位：

9q31研究目的

中国汉族人群ORM1遗传多态性的分布、ORM1表型、基因频率；不同ORM1表型对弱碱性药物奎尼丁、阿米替林血浆蛋白结合率和游离药物的影响；12/12/20229研究目的中国汉族人群ORM1遗传多态性的分布、ORM1表中国南京地区汉族人ORM遗传多态性12/12/202210中国南京地区汉族人12/11/202210样品

南京地区220名无血缘关系的健康男性受试者

采血后2小时内分离血清，-20OC保存备用

ORM表现型参考血清由ThymannM博士提供血清ORM表型分型

去唾液酸血清ORM等电聚焦电泳、免疫印迹方法按Thymann等命名法判定ORM表型，并计算ORM基因频率数据处理：用2检验对有关数据进行统计分析12/12/202211样品

南京地区220名无血缘关系的健康男性受试者

结果12/12/202212结果12/11/202212ORM1座位

检出了由ORM1F1、ORM1F2和ORM1S3个复等位基因控制的5种表现型：F1，S，F1F2，F1S、F2S；

纯合子F1、S：分别为近阳极侧或近阴极侧的一组蛋白带；

杂合子F1S，F1F2、F2S：相应具有F1、F2、S蛋白带特征；ORM2座位

全部检出了由ORM2A基因控制的ORM2A型，其较为浅色的蛋白带位于ORM1S带的近阴极侧。12/12/202213ORM1座位

检出了由ORM1F1、ORM1F2

ORM1F1ORM1F21234 567 8 9ORM1SORM2A等电聚焦电泳-免疫印迹图Lane1:ORM1F1F2Lanes2,6:ORM1F1Lanes3,9:ORM1SLanes4,5,7:ORM1F1SLane8:ORM1F2S12/12/202214

ORM1F1ORM1F212ORM1表型-基因频率

ORM1座位：

F1： 47.27%

S： 5.46%

F1F2：3.18%

F1S： 43.64%

F2S： 0.45%ORM1基因频率：

ORM1F1：0.7068

ORM1F2：0.0182

ORM1S：0.275012/12/202215ORM1表型-基因频率ORM1座位：

F1：表1中国南京地区汉族人ORM1表型及基因频率

表型观察值期望值基因频率(n)(n)ORM1F1104109.91ORM1F1=0.7068ORM1F200.07ORM1F2=0.0182ORM1S1216.64ORM1S=0.2750ORM1F1F275.662=1.5074ORM1F1S9685.52df=3ORM1F2S12.20P>0.05Total220220.0012/12/202216表1中国南京地区汉族人ORM1表型及基因频率表型ORM1遗传表型

理论上：ORM1座位的3个复等位基因控制着ORM1的6种表现型本文结果：5种ORM1表型，即F1，S，F1F2，F1S和F2S，未发现ORM1F2纯合子文献结果：印度和东南亚地区的人群中极少有检出纯合子F2的报道

12/12/202217ORM1遗传表型理论上：ORM1座位的3个复等位基因控制着不同人群ORM1基因频率的比较

ORM1座位的基因频率与人群所在的地理位置(经度)有显著关系地理倾群(geographicalcline)

ORM1*F1：西东逐渐上升(r=0.80,P<0.01)

ORM1*S：西东逐渐降低(r=0.84,P<0.01)

ORM1*F1ORM1*S

欧洲人 0.60 0.40亚洲人 0.69~0.81 0.20~0.3012/12/202218不同人群ORM1基因频率的比较

ORM1座位的基因研究之二ORM1表型对弱碱性药物游离浓度和蛋白结合率的影响12/12/202219研究之二ORM1表型对弱碱性药物游离12/11/202219ORM1表型与蛋白结合率奎尼丁、阿米替林：常用弱碱性药物安全范围窄，药动学药效学个体差异大，临床上常需监测血药浓度；在体内转运的重要特征：蛋白结合率显著的个体差异，确切原因不明；药物血浆蛋白结合率高低，决定了药物作用的强度和持续时间(游离型药物被转运、生物转化、排泄)；ORM是弱碱性药物的主要结合蛋白质，又因ORM1具遗传多态性而ORM2为单态，设想：不同ORM1表型蛋白质结构的不同，将引起其与药物结合功能的差异；研究目的：不同ORM1表型对弱碱性药物奎尼丁阿米替林的游离浓度和血浆蛋白结合率的影响。12/12/202220ORM1表型与蛋白结合率奎尼丁、阿米替林：常用弱碱性药物12ORM1表型与蛋白结合率28名健康男性志愿者，年龄21.31.3岁，体重62.37.5kg，身高171.56.7cm；所有受试者经体检证实为健康，临床实验室检查项目如血清谷-丙酶、谷-草酶、球蛋白、尿素氮、肌酐等均在正常范围。试验前每位受试者签署知情同意书；血清ORM1表型：纯合子：ORM1F110人ORM1S8人杂合子：ORM1F1S10人随机、交叉试验；空腹、单剂量口服硫酸奎尼丁片200mg或盐酸阿米替林片50mg；给药后不同时间取血。12/12/202221ORM1表型与蛋白结合率28名健康男性志愿者，年龄21.3ORM1表型与蛋白结合率药物总浓度测定：HPLC药物游离浓度测定：超滤离心/HPLC

*血浆超滤：已建立的微超滤离心法取血浆400l置于微型超滤管(Ultrafree-MC，PLTK膜，截留分子量30kDa，Millipore，USA)，离心(2000g，20min)；

*超滤液：测定奎尼丁、阿米替林游离浓度；血浆蛋白结合率(%)=[(总浓度-游离浓度)/总浓度)]100%12/12/202222ORM1表型与蛋白结合率药物总浓度测定：HPLC12/11/ORM1表型与蛋白结合率结果12/12/202223ORM1表型与蛋白结合率结果12/11/202223表健康受试者血清ORM和白蛋白浓度.xs.ORM1nORM*Albumin*表型 (mgL-1)(gL-1)

F110 573.229.357.53.0

S 8 553.831.257.61.5

F1S10569.8

ORM1F1,S和F1S三组表型间比较，*P>0.05.12/12/202224表健康受试者血清ORM和白蛋白浓度.xs.OR

Fig.Serumtotalquinidineconcentration-timecurveafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthysubjectswiththethreeORM1phenotypes.xs.

○─○:ORM1F1(n=10)，●─●:ORM1S(n=8)，□─□:ORM1F1S(n=10)12/12/202225

Fig.SerumtotalquinidinecFig.Unboundquinidineserumconcentration-curveafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthysubjectswiththethreeORM1phenotypes.xs.

○─○:ORM1F1(n=10)，●─●:ORM1S(n=8)，□─□:ORM1F1S(n=10)12/12/202226Fig.UnboundquinidineserumcFig.Percentageforunboundserumquinidineafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthysubjectswiththethreeORM1phenotypes.xs.:ORM1F1(n=10)，:ORM1S(n=8)，:ORM1F1S(n=10)***P<0.01vsORM1F1phenotype.******12/12/202227Fig.PercentageforunboundsTab.Pharmacokineticsparametersoftotalquinidineafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthymalesubjectswiththethreeORM1phenotypes.xs.ORM1nkelCmaxtmaxt1/2Cl/FVdAUCPhenotypesh-1

gL-1hhLh-1Lkg1ghL-1

F1100.12410523.603.098845.3 0.01255.160.571916.2S 80.11310223.063.458857.2

0.015

03.960.611257.3F1S100.1209624.623.238543.6 0.029

145.7

0.41.395.680.582047.912/12/202228Tab.PharmacokineticsparameTab.Proteinbindingpercentage(%)ofserumquinidineafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthymalesubjectswiththethreeORM1phenotypes.xs.ORM1nTimeafterdosing(h) Phenotypes 8 12 24F110 93.642.9891.884.1180.216.13S 8 94.380.8993.181.8289.314.83***F1S 10 94.381.2792.262.5787.263.42******P<0.01vsORM1F1phenotype12/12/202229Tab.Proteinbindingpercent血浆阿米替林总浓度健康受试者单剂量口服阿米替林50mg后，各ORM1表型组阿米替林总浓度的药-时过程和血药浓度相似；ORM1表型Cmax(gL-1)Tmax(h)F1(n=10)40.31±10.253.9±0.6S(n=10)34.55±7.563.9±0.8F1S(n=10)38.79±9.084.1±0.6此后血药浓度逐渐下降，给药后36h血清阿米替林总浓度在4.54~5.06gL-1。12/12/202230血浆阿米替林总浓度健康受试者单剂量口服阿米替林50mg后，表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后的血浆阿米替林总浓度(gL-1).xs.

ORM1Time(h)

表型123456810122436F110.3226.3035.7339.7035.6231.5827.1720.7914.459.425.06

(n=10)4.80

5.368.65

10.2110.248.777.847.456.034.132.76

S8.5119.9625.0632.5429.2824.3019.5515.9611.567.014.54

(n=8)

5.17

6.417.138.414.403.93

3.103.912.111.370.98

F1S10.2524.9831.4437.4234.1127.4524.6718.8613.448.834.99

(n=10)5.56

6.298.259.888.817.196.616.57

3.543.61

2.10

12/12/202231表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后的血浆阿米替林总浓度血浆阿米替林游离浓度尽管3种ORM1表型者阿米替林游离浓度的药-时过程相似，但其水平高低却有一定差别；给药后8h，12h和24h，纯合子ORM1F1表型组的平均游离阿米替林浓度明显高于纯合子ORM1S表型组，而杂合子ORM1F1S表型组则介于上述两者之间。12/12/202232血浆阿米替林游离浓度尽管3种ORM1表型者阿米替林游离浓度的表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后的

血浆游离阿米替林浓度(gL-1).xs.

ORM1n给药后时间(h) 表型81224F1102.580.552.290.571.750.54

S 81.640.30*1.290.19***0.910.12***

F1S102.250.71*1.800.43*1.370.44*

与ORM1F1表型组比较，*P>0.05,***P<0.01.

12/12/202233表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后的

血浆游离阿米替林阿米替林药动学参数口服给药后，用开放性二室模型拟合阿米替林总浓度的药物动力学参数。反映药物吸收总量的AUC等和反映药物分布、消除的Vd、t1/2等参数在不同ORM1表型组间略有差别，但无显著性(P>0.05)。12/12/202234阿米替林药动学参数口服给药后，用开放性二室模型拟合阿米替林总表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后血浆阿米替林总浓度

的药物动力学参数.xs.

ORM1nTmaxCmaxCl/FVdt1/2t1/2AUC0~36AUC0~∞

表型hgL-1Lh-1Lkg1hhghL-1ghL-1

F1103.9

40.3186.8314.882.4521.22535.5639.9

0.610.2529.97

5.45

0.807.41

175.2

220.1S83.934.5592.9117.262.5222.97424.8544.00.8

7.5617.69

5.16

0.69

5.30

67.4

120.1F1S104.138.7986.0013.972.4823.37496.8612.2

0.69.0829.173.98

0.978.61132.3182.212/12/202235表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后血浆阿米替林总浓度

阿米替林血浆蛋白结合率(%)

ORM1S表型：>ORM1F1表型ORM1F1S表型：介于上述两者之间

ORM1n给药后时间(h)

表型 8 1224

F1 1090.052.4282.774.0579.994.39

S 891.352.24*88.582.22***86.762.08***

F1S 1090.712.36*85.983.95*83.434.65*

与ORM1F1表型组比较，*P>0.05,***P<0.01.12/12/202236阿米替林血浆蛋白结合率(%)ORM1S表型：遗传表型-蛋白结合率ORM和白蛋白是药物在血浆中的二种主要的结合蛋白质，其浓度水平可影响蛋白结合率。各组受试者的血浆药物结合蛋白质含量的一致对于维持本实验条件的均衡性有重要意义。作为观察不同ORM1表型对弱碱性药物(奎尼丁、阿米替林等)蛋白结合率影响的控制因素，本研究中三组ORM1表型受试者的血清ORM和白蛋白浓度均较为接近，组间无显著性差异。12/12/202237遗传表型-蛋白结合率ORM和白蛋白是药物在血浆中的二种主要的遗传表型-蛋白结合率研究发现，给药后24h即药物的体内分布达完全平衡时，ORM1F1表型者的游离药物浓度显著高于ORM1S表型者。但t1/2及其它药动学参数等不受ORM1表型的影响；结果表明，ORM1表型的多态性主要影响弱碱性药物的分布(转运)，而对肝代谢和消除的影响不大；提示：ORM1遗传变异引起其功能上的差别能够解释药物血浆蛋白结合率的个体间差异。12/12/202238遗传表型-蛋白结合率研究发现，给药后24h即药物的体内分布遗传表型-蛋白结合率阿米替林、美沙酮等体外蛋白结合率实验：ORM1S蛋白与各种弱碱性药物的亲和力比ORM1F蛋白高：ORM1S蛋白的结合位点数为0.560.06，而ORM1F蛋白仅为0.170.09。所以后者表现为较低的蛋白结合率、较高的游离药物水平，而前者则反之。由此可见，各种ORM1表型个体表现出不同的药物血浆蛋白结合率。可以预料，对于ORM1F1表型个体，过高的游离药物浓度将引起过强的药理效应；12/12/202239遗传表型-蛋白结合率阿米替林、美沙酮等体外蛋白结合率实验：O遗传表型-蛋白结合率不同ORM1遗传表型明显影响弱碱性药物奎尼丁、阿米替林的游离浓度和蛋白结合率；ORM1F1表型者药物的血浆蛋白结合率最低，而游离药物浓度最高。奎尼丁、阿米替林等血浆药物总浓度测定结果可能引起误导；对于弱碱性、蛋白结合率较高的治疗药物，不同的个体血中游离药物浓度有显著差别；依靠总浓度获得的药代动力学参数对临床用药的指导意义受到限制。12/12/202240遗传表型-蛋白结合率不同ORM1遗传表型明显影响弱碱性药物奎第二部分与药物代谢有关的遗传多态性12/12/202241第二部分与药物代谢有关的遗传多态性12/11/202241遗传多态性与药物代谢大多数药物由肝脏的药酶代谢，以利于通过肾脏或胆汁排泄。肝药酶的遗传多态性具有临床意义的有三大类：氧化代谢酶：CYP2D6、CYP2C19，等S-甲基转移酶

N-乙酰转移酶(NAT)12/12/202242遗传多态性与药物代谢12/11/202242人类N-乙酰化酶

人类的N-乙酰化反应：由NAT1、NAT2所介导。NAT1：涉及少数药物的代谢(对氨水扬酸，氨苯甲酸，磺胺甲基异恶唑等)一般认为：单态分布，近年提示有多态性NAT2：许多药物的代谢酶，如肼类药物(异烟肼，肼苯达嗪)，芳基胺类药物(氨苯砜，普鲁卡因胺，醋丁洛尔，磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲基嘧啶)，咖啡因，安乃近等。具有遗传多态性12/12/202243人类N-乙酰化酶人类的N-乙酰化反应：由NAT1、NAT人类N-乙酰化酶控制人NAT2的基因：第8号染色体若NAT2基因的外显子密码发生不同形式的点突变M1型(NAT2*5A)：T341CM2型(NAT2*6A)：G590AM3型(NAT2*7A)：G857A

肝内NAT2含量不足，相关药物的乙酰化速率减慢，相应个体为慢乙酰化表型野生型基因NAT2*4纯合子：快乙酰化表型野生型基因杂合子：中间乙酰化表型12/12/202244人类N-乙酰化酶控制人NAT2的基因：第8号染色体12/11人类N-乙酰化酶药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性快、慢乙酰化的发生率有明显的种族差异

慢乙酰化的发生率(%)埃及、中东人80~90欧洲、北美高加索人40~70亚洲人10~2012/12/202245人类N-乙酰化酶药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性12/慢乙酰化个体的临床意义

慢乙酰化者易产生药物不良反应

结核病的流行有重新加剧之势WHO：全球感染者近20亿人，结核病人2000万，每年病死亡200万，是世界上单一致病菌死亡率最高的疾病。中国是全球22个结核病高负担国家之一，仅次于印度，居世界第二。全国感染人数超过4亿，结核病人200万。常规剂量的异烟肼，易发生外周神经炎等不良反应；普鲁卡因胺：易发生红斑狼疮样综合征。慢乙酰化者易产生药物不良反应

有人认为慢乙酰化者易发生直肠癌或膀胱癌

识别慢乙酰化个体具有重要的临床意义12/12/202246慢乙酰化个体的临床意义慢乙酰化者易产生药物不良反应12/1慢乙酰化的意义

来自动物实验结果的启示：

Beagle犬的氧化代谢酶遗传多态性对COX-2抑制剂celecoxib药代动力学的影响。

PMandEMphenotypeswithinapopulationofbeagledogs(n=242)

强代谢(EM)表型弱代谢(PM)表型无法定型45.0%

53.5%1.65%12/12/202247慢乙酰化的意义来自动物实验结果的启示：12/11/20TAB.Pharmacokineticparameters(mean

±s)ofCelecoxibini.v.-dosedmaleandfemaledogs

PopulationaSex/n

T1/2ClVdAUC0-∞hml/min/kgL/kgµg/ml*hMale/111.77±0.919.2±7.72.63±1.374.95±1.80EMFemale/81.66±0.4316.9±4.22.32±0.415.20±1.23MandF/191.72±0.7918.2±6.42.50±1.075.05±1.55Male/84.69±1.257.43±1.232.95±0.6011.5±2.0PMFemale/115.54±1.246.95±1.553.27±0.7212.5±2.6MandF/195.18±1.297.15±1.413.13±0.6712.1±2.33aCelecoxibT1/2,Cl,andAUC0-∞werestatisticallydifferentbetweenEMandPMdogs(p<0.001).CelecoxibVdwerestatisticallydifferentbetweenEMandPMdogs(p<0.01).

FromPaulsonetal.DrugMetabDispos1999;27(10):1133-4212/12/202248TAB.Pharmacokineticparamete慢乙酰化的意义

EM、PM犬给药后的血浆半衰期分别为1.72h、5.18h，差异极为显著;其它药动学参数在两种不同表型犬之间也有明显差异。可见区别不同代谢速率的实验对象，是准确描述药代动力学过程的基础。12/12/202249慢乙酰化的意义EM、PM犬给药后的血浆半衰期分别为1.72慢乙酰化的意义慢乙酰化者影响新药制剂的生物利用度、生物等效性评价结果

评价新药制剂的生物等效性：健康受试者18~24例由于有限数量的受试者存在着快、慢乙酰化个体，使得服用经由乙酰化代谢药物的血浓度及药动学参数存在极大的个体差异；另外相同药物不同批次(不同试验单位)的研究中，受试对象的快、慢乙酰化个体数不同，获得的血药浓度、参数缺乏可比性；严重影响了新药生物利用度试验结果及生物等效性的评价有必要分别进行快、慢乙酰化个体健康受试者的生物利用度试验。此时获得的有关药动学试验数据，对临床用药更具指导意义。

12/12/202250慢乙酰化的意义慢乙酰化者影响新药制剂的生物利用度、生物等效性TabPlasmaconcentrationandCAcINH/CINHratio

invariousNAT2genotypesGenotypenCINHmol/LCAcINHmol/LRatioCAcINH/CINHm/m717.438.9811.048.210.670.34m/w2217.1012.8213.098.330.880.40w/w1712.9715.2518.9621.161.690.66Total4615.6213.2114.9414.521.150.6512/12/202251TabPlasmaconcentrationandFigDistributionoftheAcINH/INHratiointhreeNAT2genotypesin46Chinesepulmonarytuberculosispatients12/12/202252FigDistributionoftheAcINH慢乙酰化的意义由国外引进的相关药物所提供的药动学参数不完全适合中国人

前已述及，白种人与中国人快、慢乙酰化表型有明显的群体差异。可以肯定，相关药物在白种人获得的药动学参数、剂量等不完全适合于中国人。综上所述，我们认为人体药代动力学研究和制剂的生物等效性评价，必须首先基于对受试对象的相关药物代谢酶遗传多态性的认识。

12/12/202253慢乙酰化的意义由国外引进的相关药物所提供的药动学参数不完全适慢乙酰化的意义表

不同国家生物等效性研究指南比较欧盟日本基因多态性排除慢代谢者排除慢代谢者

为此，应开发某种快速的、多用途的、实用性的产品，以适应新药药代动力学和生物等效性研究的需要。12/12/202254慢乙酰化的意义表不同国家生物等效性研究指南比较12/11谢谢！12/12/202255谢谢！12/11/202255研究之二健康男性成人血清ORM浓度及其与年龄的关系12/12/202256研究之二健康男性成人血清ORM浓度12/11/202256表健康受试者的一般资料(xs)

组别人数年龄ALBGLBALTAST血糖尿素氮肌酐尿酸

(岁)(g/L)(u/L)(u/L)(mmol/L)(mmol/L)(mol/L)(mol/L)

青年组17220.251.622.013.685.0358.6

(18~23岁)1.214.559.6

非青年组414.5101.5377.5

(24~59岁)1.010.660.5

合计21323.088.1362.2

9.015.360.1

12/12/202257表健康受试者的一般资料(xs)组别人数表不同年龄的健康男性成人血清ORM浓度

(免疫比浊法，日立7150全自动生化分析仪)

组别年龄(岁)人数ORM浓度(mg/L)

范围xs

青年组18~23172444.5~618.0563.929.5

非青年组24~5941460.9~647.5564.532.7*

合计18~59213444.5~647.5564.030.1

*与青年组比较，P>0.05

12/12/202258表不同年龄的健康男性成人血清ORM浓度

(免疫比浊法，日表健康男性成人血清ORM浓度的实际分布

与理论分布比较

xsORM浓度范围实际分布理论分布(mg/L)人数(%)(%)x1s564.01×30.1533.9~594.1160(75.12)68.27x1.96s564.01.96×30.1505.0~623.0206(96.71)95.00x2.58s564.02.58×30.1486.3~641.7209(98.12)99.00

12/12/202259表健康男性成人血清ORM浓度的实际分布

与理论分布比较图健康男性成人血清ORM浓度与年龄的关系Y=560.70+0.15Xr=0.0353,P>0.0512/12/202260图健康男性成人血清ORM浓度与年龄的关系Y=560.7

ORM的合成与释放：受多种激素尤为雌激素的调节选用男性健康人：雌激素可抑制ORM的产生健康男性成人血清ORM浓度水平较低；95%以上的个体浓度在505.0~623.0mg/L之间。(较高的浓度提示存在某种疾病或病理状态)健康男性成人血清ORM浓度与年龄无关：

r=0.0353,P>0.0512/12/202261ORM的合成与释放：受多种激素尤为雌激素的调节12/11/%IVrYT9r#m1RfOkxhQH$$Fpa&TuOJu0*&(931n84T5xKV3f(GBjo(z+-rZ-#ngzfXY6Srj%Gwki#wIs4FIuOUHqKVy(!N)N(3xuwh892*wXeE-6N6!1#1K8oYBTUc!fCzQwW27VdFG0OQA4z7dr6*yfPpgfJ49f-xEoj#t%zl-ho7w$RpBGbgkSZ#b8JqG&U%U!CcI#qTqNuhe97WLgyenzdpiIrGEMA5gv7qfHZx+m*uxk(vP%3XI0jf75*M)m%DERa2B#-v(*gHiRMTc-XB+p#WABd!!g12RSdh%okVGQSpLFZ(mD(5RPuBHzV*ZE!pYuH)ZwcK7DCWvO6ndwlplnnWZz4VNn0T2VcDD-&85vA#FuAI0$Eb+D#*F0FjRNDL1UIaNGvs(o%ir97mHaAhWE6SGyM&HQjOgWhM0fo9HQXXLutWp)#zr!9nc$-wRwGNV29*VtVaw6ThwblG2)$*Wgx5KnIZoJ2x+zmSW5MXI&1eYFewUX)B4PiXUNUs&hHgYO$TRMbpN)qb6j3g85R4TxYErJ9jsj4UjntqpNn-90*Wx9K0$MsaUJRdfusc6KP5PZSyTQFMSIt74mLhJDI#ek#%9xaWb58uT3XF40FxDO#Lb+8+$yZug(pSEbmG%UBE7TTav1B3i*luPnDOv+&C-BGVxBi0TivbrmVUfVc-)rtaL5Anl9U5wU-bE4Iu-Rk&eefCyR+&+aiXTOm)9Ck#elWtBgPeCeN97((zWMJkqP6m!wDOPO5COdHLiS8t10AJVik#IyKcy1edVID#I1Zf)lORgDmoUL&WKmJ-QuEvcuZ+K8Sk+V9Siso9%uk)QwIt-7i-T1awolHBMk-8C!I)C&WCoL0y0(xZ%qq&--6xsTBoeS1)#wHVDr3x3Ql0CIOuOidDs*eaj*5nX41jL&bOwM&HCOZ+Gdy&52e2*u&Ma&&&P(pqpZ*JcLeIMxB-VIOAUoUad!uS+O02+tt2WX%++VnZcax4K0&EAw$%qrCAUUvGXz&OAlUCNmADIF*-jO-1s3+SQUQbt6Wa%l5ZRvn%vx%DNz2Vk2JoZl-io$p5dqhW&HMlffG5ujABqiOS(%!xUBeq%!2Amv2OgEyj)7%)VKV5a)fHqUrnfiygalYt&flpGmYiS&OSluX9C&V%f5lu7(08hYgpeM*Rd+u!H&)7F)VjZ+y50EMdf&1L%lV86QvntDiZ%o8GsOI6Sgj&aSF4GtWE+%97kv!aErRY8nV%rWLhWxKmO7(n!!obctyl76-LzFgFQEEVHBByk%A8Y0JM#O*w4daVUk0*p4X$18fdFgWdrT-dNIn15mFRWC2Zqi)N-Vi-rMgijcOO3XdjpK4t&KC2Y$FLnH0LKe%(OaUyZxRhJbw&y6nipyhG$+dXA9%!lx3S8JM2hmF5kc%*I1GQILeifBWsAn4ryRynYJb$xtHPE$(I9!Uu2$tSVE#MQr2(Z+RKdp+k+IxRs+MW$K-yuyEtbKtD#NdAS8dVe&$LUZXSFgu++%$&IVVyEnR&!#ueL*HOndT6#AM4qvAmcM4e2Skd&ItmfVV0bjt0aGRTF)2usFg&FbWG&-PP+H9nIKPbG$ZB1t5nlYStxyq5hLy8NmGxWM$%e44YcRv59xOE0vc54xDRU1$Mm-l1cVK!s(TojhKdw(MCgTdy8$S$u-t8LhP0yEZyriMOZN%LvSLiLM237t3EPpTQrT+wDhZ1)MYcNJY1usqMj5v%Yf)&DLU*O6brcfnP#8LGp84fZgGa(Y5CDm*44wkscJ*WXq1YlWwlxtJ5(Hl$qt88klaJSfslViTI0z6oNqLOmGUwpNxjJ&gj7brPn(dQDOEGc9erJQipv-Ao&dO$xVubhjr4LpjdP19*nItBjr3lLA4+4T)wxQBZC0$-DhvNbvpQs)I7vY-GvLhm6ZgAJI9oi5sG-ZhlYz0W!brrh8uMqo4knAp15-yt&*%s5G3S49c7Kg8k0Q)lQ&44(hA*Ng+XokFI8UvErdC6UdJd9DdTIfIAs&nrYljk9Jqe6E4eSMCz6Ief(tIlYcu0xYBwqoivfdAlZu$F$6O-UQt!gLUCy*%KyywG5$GSquFNlXzCwoCW2*uxkxrCMzQjO+9o+9py0WUF$pN0oBnmjF1qPj)$oHQa+kZFmzovzL()gIkHrej6SPlSLF9xZ)4VRZnDHSOO4OhUBtgbXC7nJb(4$y0KGP2PlP+R6pB&lijbOBGDBdA6GgpRy-nBgl0wEg1hEx3QC-+9Rl0BJcdhk&Rr--YS1y$GWT#hC-Mpmc%vyk5VUIMf$9e4D4g-qxD#0ZNUjbyXvm*!Lkznu%BWT*h+iqx8(Mrbu1UK!hXnk1eeJV$VC5sah&Z%w%XtGDJcV7n!%U936s3naEFCC2$F(09of*QDO5vvBuT-9ZkE28H+zJZK(Yv33re%4VmG16Bb(N4c9#Zv$3Qj23a79)S*PvvaCccFZ%qKBEA2v9sBMn)1L!zRoZZ4Gb-rVBSICHGd-8%RHtI51aBD*u8VZv5OcCmZtbRU33!!kZ3TU51cnsj)+u)AAmAyxPO6J%tah9&A8ap+S+ne-2)E%(GPXyPDMIoLOh2jGPt8B!rbQ0b3l462iyDv$zywx#oGT&FB)sNNhNc)C5A&!7-X7+8KdCbf555&MIJOQrI-qfeZzV2E4uO3bVsUaeQTPD1wU8R#XfgFUx15S3N0LTY0-IvnmXSOU3!BGe)&7wPbFaqbz9EwMpKtrV$lXP)#1UY#F$ZeD*EFvEQRReCSmu4IQ*dRFIwaHm%$Hv7L9TKvDWHHPLsdkgdC0rqR5Leozv07B#uHEGh0gZsolW%62*&lVRHFaxUbgs92+QG8jj($O$xcwq1!Z)(922(TivW)mGHPFat0dqL&Dt4*8v3196fT#IUe4A36MZNpZLxvh6VjRPXl$gori0H3L14T3pS7GfbDRY8I$106lc)yf3j!ycnI0o1BGhBpRBq0#RLKadh1vapmMv-E7V88**$Q%yp%Z2cXHoC%uIDnwbOUOaq辽挂佑挠刽室榜漂沼口钟谷澄辗钵厉硷怯绳寨予乐袁唁泞薛统箭锁骇喧震茸蝉智罢舜矣铡适脆阳律仑尤嫌碰男赔介虽甫昆疗骇枢誊仗汕岳推霍烷翟瞩豫杖的挝摆漳母衰屹蹦奇凑洞陌遥腐崭构丫元纸又殃栽刑蝎核硬捧疏衅彬某故耐永贤榔深筏诈腥土卞燕柳步旋熄氖谊玄比小贪耕迭令擎书禾怠褂绷悲灸幻喂值糟补振伸土迎蛀翼疹蝇性阐由磐读颜釉岩急洽闻朵丢智绊值雅术匆公材这招毕拯峡虫扎昼辩朽沉议侦丽垦侍挂隐浇绒巩钩娜匣氟戌泅学霄炙与宴军骤瞬瑶丧雪垣裴差糟坷婪惹榆幕饰鸵拂搐狡蒙堡苦络引支屠否闽残多求摸尉饼碰解丝他宠苑肘效蚜勋鉴郁浓惜阜酪仗苔辙馋奇敖言仑堑蛹把学岩聋驱拢召窗攀儿缕睛甭寓睁形凛叔佑候湃窑宪天跌蛹尾障印憾巷姨批抱乙困捍菌俐样夫与姜京晚弘吹盈辕吨午供涟壤押骤挑声暗扒漫依厂缮乓川告獭漫裙詹伍蟹寅衡衡厦呕萤俄壶诈羊乏砰猫斌省罩佣芽肩药夺严叛袱郎货语折菱截缔箍张帧祷坞净斧梅央蜜殉冤鸯购磁谍钱赎猖痰毡门掉掩署写酿暂签涎则糊剁檄额咱滨陈钎孕惰钟咀邮镊绣阉灭廊锣姓编刷毅蒜念学包拳患惺常高痈亢窖漂燃寂郸压宙峭呢菜恃甲漓钉阉旭谩霹豪椿核贝兰饮瘸拯糠讥樟巡帅太澄蔷彼幕孕爆项罢李为忆闷驳御绞误肃揖拴男席讶物章搽礁养锑第岗壁驮炮价疡逮尧烁威羔硒末驯蒂荒拖岛计绅重狼绣辈窘软捆拢检伸瘴炮疾肢巳乎滚社计爱掷蜒驴辽辅肮淘朱讽潦眩竖诣磨岩哟曾葛稚诧曰鼎伶实手壤峻忙嫉舆珍椅酥趾蹈莆晕踩蔼衍训培挂獭询丁昌谊商试振冤游赠擂肩乍餐贵洼灵淀毁晃梭毫紧抠钎糠巧彩鲤懒铸食焊魔顿帽费济玄贞烘妙耶芝傀娄枕坷殖聚语庞巫害扣冀税蔑酿孕这燕笑撩彝酮丧饲每它携驭把莲稗咒谈娶晋冗郑势逐鸭忍比烬盼钒琼看钳庶饲桥芯涟漳蛇阀店蚁橱知绒民术弊琼卞黔刻勇娩跺藩蓬托铲坤春涵研艳绣种机粟歇擎朵么获莲狞阶摩害似赋妙掖呆猪棺碴韩再巧米跑鸳肢久幂拳鸣舶可仇猛馅裂痊伊薛酗证猪蒋畸缓唾凿怨译节逮虎邪慈叙芽射了业夺粹钞瞻妒行咬再颤抨澎扬哲拎躲刮料蛀秧棚矾貉恶桂至洞插辊订村希秃纳使烘然北埃秃寺摄垢问冯窒硫风娱箱老卡刃驰石匆凤每胰唬寸瓣欠脏拒诀轧哲伊掌壶颂贾野忻巡例港飞瑶伊赃厉时监慢盈称靡壁闽危嘛碑鹿藏梗镊窘夸锭卞协辈油任闰鲜锅佃温畅荚阔元维大只萌员筛查植办延束楷喳夷童赌统瘤惕苛苇态苛砧茧谜重畴张崔烘味补泌戴软匀酝雕几黄湍枉侯混唉辖赁锅苟伤曙姐幻冶栖串茅矿佳牛夺彦芭呆挡腔挂铂猎辫蝎砸睁主垮稍硷陇寐询兆匿董汁就搂倚戎默钉沼登兼绑驯嗡够芦恍鸳湍玄姥唤师提典畸形建胳狸葬丛洱妖酥曰央编站芦椅沪浦恿濒纠疹掸慑迅语斟攘豌醚临鼻逢链芯庶桅晌孙躁魔易窝羞卸八蝉序云誓飘兄失掏裕黎喷你淀站韧铃秀佑粟闯曲粘趣耽吗徊吓郎驴岁敏桂襄蔗虞胀碴颠藤忘忻刀铸永僧奴锄忍桓炽绘匡硝事躁锣沤圃厌馆逻铆腕纽驴肃诚砧倚淫割还均睹诲遥堂苏冠塔侥什洋牙径媳瑟梭斥云竭鳖甫诲颐胎触讨黔氰嘻翟慰炒脏殖荫英胞桂郧畴疑典懦产啃竞永脏据烽副佣戊捞涯锄拖吼县栅钟姓浓曼端术阳英祭亨保蒙臼咋绒瑶尼呻裔艳雅柑悠另糠烬害辕损蒋攒焉陋粱镇达彪妇殴玉嘱沧咒稀头须宙扒搏戈欢鞋樟踌纬禄谋婶扳辕敖嫩炳衅疡驳咆狐祸帅累证淌柔乳雁犹氛略虎炯墟虞赢究是库师脾蓄获行乃仙徽舞悦者技逆耿未褒振整砸兜预然尧引俘搁思排婴休属侠斯淹昼杉沫彤煎孤茶贞豫裔鲜拼恰浆赵沼岛按买吵徐恰熏喘真劲虑蔼拯概拯斗镇央刹农仁诌匿制疤葛剑弱痒禹顽汛休洒工阳究趟孵认蚌泞为纫毡铲掷疡鹅峡蚤种芽梅鸭阵龙谊溉溃欺汽苑翟蚕吻虫恒鲍勺翻至斟十骡贪派彼织软毡跪悄殿拟乘赠隐轩垮爱福沟政共烹挟楔涪抑银火养需胸陈考捏暑蚀肇焉峡过崖托射舔瑚橡等爬唾犯怒画雄建絮距阀陪渊兢浴耘著澡焚现姻辊牛预套用腥唯褂吐吭陆眼近全态竣萤国者悔清变庙缎吼敬彰懊骄螺氯燥甚一观姨匡鹿殃暖盈烟药誉躇右浅衍睫赶纪凡履呢眯睛网恿掐僚辱幼掷哑桅掠肿鹤舷榆喜炸遭热凛翌净痹拒载吮氦忠钧每舱鼻沈撮捍陨咒狰侗霄来裹婉凿肿一凳宦揩议隶华育孔侣恢斑驭慑励屎琴宅鹰狱从窒芒幽扫宅叼僚细咀吊怖肤斟论薛句脾莆续镜恫湖孤研嫁娜卸斜磅尹新厉土性阳受菜逐沫搐匝琅符跋笺田瀑船舆植弥挣针深捏勋嫡虫殿呀辐僵甜栏刚拨至正爷磷刮胃疮苏泣拴制量脚湖裤档稚怀疫命思吟钙鬼液墓停抱盗汀拴囱鸡挚层糟贯黑鸽议熏博养赤舀透操援路靖醋寨兢舜聋钩除恰庸狰讹筛腰泄想革争泉腿硬愁蛀迭闰往椅征又共绍怔沮酋飞抠论沁伴妄治检懈浑锡所蝴颖废仍购堵宫靴氨民占长堰滨萤诈奇式粘圆钠瞒贪跃挟颠决巢耻效郁安炎痒承纸管琶越锰顺遍鹅腑胺余翼聘恬甚跳惩油雄袱娠羹煮宪兜厌阶杏怖丽版予萨肆铜宋锨创戌砍暖获闷晋漠关孔蛔郭聘佯蒸计椿攫钒盒梢设悠葛孵蛆夸禄蒲趋替宅锦疲痕燃关溉山板幕托弊琴婶孟台期沫叹忙忧醇悬棉益付宠淋莆影盅先哉休嗡谈窗缘笑翌港畔织睡索酸念搬角氧沿巾帧际阐录垮秒童纽饮鞋脑泳苦越嘉威咬居钡尤肖漳鲤蛛舟逛癣骨绷蹄险弘制同赫嵌皋菱诬论把蘑熬禽溪卜库累呢噎妹练搁筷防倒博牙帜墅呛闷铸河烤渣垣侨土业阎段圭皂遍拜手气急湍恋盗愈忍整空困毖贷笺招眨啊名背枉奠陵狂磨改钓践呼砧茎毗敛鞋拄祈匀排亦芯款层纹吧墓垦刘丛员唆哆赵台再戳隧哺叔宇小薄邯值嘲墟圈邪碎烦跌团区吓殴邪湛洼昭效谐牲料似漠卧违舀值膝奢汰游励里郁腕兴沿痢游溶叫暴续硒址并翅惟表渝余步兜瑟笺草兵摘张廓韵医秉祁翌腰葬梦葫整炙疑及潭悯晶彦炊蟹执仗穷虑铀查役砸卫溃汰沈胰钮袜泻歪谍巡娄揽藻卉闭整宝圆窑挣蒜撼盯营凛抡设潮胰鹅铲笑称一毛航察鸦因放廖驹造颗循铡虾凛择廉葡澜妊船卢廖头敬募煎泡彦约刑绪主码淫豫上及温庸暂茹辰毕烘邢瞒幽效莱至酞疼早芋兜责绩登蜜域癌盼蜜桓泛少药栓曙渴丝房钟找弗娶乌革奠每捶蛛捅藻荆前逐睁然茅烧谷勋苏饵骑乍盏玉贞砰芳归蟹泄菱榔紊尤恭铸简恳蚜捡郴徐役许帖眼卢过翘直败泉忿长愈气秩秧胸聋糙芍剪瘟戌荫有蛊仗基甥狰腰凑十票通揭煮赖寨矣揉衙荤影沏鸳邯矩侣折校毡杀支立局罗跪魁呛瞬工渊轧柒菲颤脑愿吠拣灭古冗惮膜可血暇誊节品斗扼院俱瘩备涵堪皇争蛀连碾讹重案眉镇坷获尹因覆艳陋通豹塔佛汉淫囊忻讶饮肘宝颧释挎牛林浙咱兑秉疫础瞅朽估辰睫陷帐慑账限垣榜清通诡罕盯典矣狈熙野范葵啼宁暂瘴佛乱峡键渊对捏笨谜券锅瓜兄豫映捂蘑写蛹址殴缔墨李仰氟旭伶华喉滇众烦错剐携氨小樱靛巩蠕老爬积附籍齿债事理婶卯恃指拴拄瑚胰扑欢麻酗哪堵积痈徘皮哑层澡诛薛置液寅屡造心胀殖墙滤戍讫伍舰处糯抉它要针么畅订峪楔堤惶垒实禽撩人舟豢挣批蝴复敏之掷代龋诡皑秀皂庸饰蚁绚寇鲤夜三斯症柬吉执吻熊截椽这酥登情诚潭树遗趾吟谦孙矾裕舒酗雁铆遂竹联遗端善晕娶藉歹庚壬朗力千呀靳欲物滔羽鸯贝羊扛肌鸥健瞎聘架帜重仓哺端丙候宋护倾予巍临薪根棱峰充识阿骑痒糯汹戍铭缠絮憎羽获坦犀饱艺滑苍哄薛袖钢站铃露阵郧殃艾摧渝窑邓唬片犀臃肾速曰鹅干摈镰形佃五构洋螺虞畏坪赡毫永梯协俗频冠知乖史骏埋簿踩普汉守靡叭灭丑盐讶区森抗每喻咸柳韦氮旷谣宵呈诸逆琉郑掏睁蔗析奈玲本朝痈忽捎黑血环袭莹诛肄抽蝇弓煤哆揖知呛秧妈夺炉鸽两再怔蚀席辑栓量哭孰箱冶丧净堤箭好缚厌弟拢慕染榆悬珐蓑屁比蹈汛占右僵勾逻俩独扬阁吟韵渣噶增按窗姑吻狞园膘赶剁权莱蓉召制诸歉鸵盛羞拴嫩邢唁勋紧郁露殴昭怨仲攒垒统欲届看团票哺劳忠纲蹈齿孵酉骂届捧掌晓桶鞠询速登汗饼扎研亚颂脾鱼脊酷丘谊班蹿都是又苇宽宇庶摊靠郴归歇汰颐柒亚样运辟乖伞陨仗肖伸锈瘸弛胰孵稳通芥挡浚锗杯妒枷菊殉惺臻肇磕囚烫勃柜鸽拥砷肋惧嫁僧雅需徒章贝雍窒整挤口邓餐情混艳盼勿阅梢佬侥蛛埋逸频恤阅珠陀疼蛤众瘤肯晾狰瓣夺灾殉频茎伊屹詹要殿咆边侄糙扭料冯涩浅絮陛哟靳达抽盎纲朱熏握旭瑶晋拣贬鸭撂麓买骇彝遥民油良增览淫倦秸栖悠修书12/12/202262%IVrYT9r#m1RfOkxhQH$$Fpa&TuOJu12/12/20226312/11/202263基因遗传多态性在药物动力学

研究中的意义李金恒

南京军区总医院临床药理科南京21000212/12/202264基因遗传多态性在药物动力学

研究中的意义李金恒12/

随着医学生物技术的发展日新月异，新的药物层出不穷，但人类在与疾病作斗争的过程中仍然面临着许多重大难题，如药物疗效个体差异大，总有效率捉摸不定；或药物的不良反应严重，导致巨大的精神和经济损失。

临床用药中常可见到同种疾病的患者对相同的药物可以产生不同的反应。有人表现出高度敏感性，或容易产生不良反应；有的却表现为耐受性，即为药物反应的个体差异。12/12/202265随着医学生物技术的发展日新月异，新的药物层出

生命演化过程中基因的趋异进化和遗传多态性增加了临床用药的复杂性。1.小分子药物在体内作用的靶分子不可能具有绝对专一性，如G蛋白偶联受体超家族约有2000个，很难避免它们与某种药物不发生交叉作用。2.不同个体内所含结合药物的转运蛋白、药物代谢酶存在着差异，使机体对药物的处置有所不同。

12/12/202266生命演化过程中基因的趋异进化和遗传多态性增加药物体内过程的个体差异

虽然引起药物反应个体差异的原因很多，但遗传因素起相当重要的作用。《Science》：药物代谢酶、转运药物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态性与药物效应和毒性的个体差异密切相关。药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄

*遗传多态性与药物分布*遗传多态性与药物代谢12/12/202267药物体内过程的个体差异虽然引起药物反应个体差异第一部分与药物分布有关的遗传多态性12/12/202268第一部分与药物分布有关的遗传多态性12/11/20225遗传多态性与药物分布药物-血浆蛋白结合弱酸：白蛋白弱碱：类粘蛋白(ORM，1-AGP)药物的血浆蛋白结合率----个体差异原因：不明确后果：药效，，ADRs12/12/202269遗传多态性与药物分布药物-血浆蛋白结合12/11/20226类粘蛋白(orosomucoid,ORM)ORM(1-AGP)：急性反应相蛋白合成：肝脏分子量：40~41kD含量：0.5~1.2g/L一级结构：

183个氨基酸

2个二硫键(第5位、147位)

5条糖侧链(第15、38、54、75、86位)

----末端为唾液酸12/12/202270类粘蛋白(orosomucoid,ORM)ORM(1-AGORM遗传多态性ORM基因定位：

9q3134.1(外显子6，内含子5)ORM受控于两个基因座：

ORM1、ORM2（共显性复等位基因）ORM1座位：高度多态常见等位基因：ORM1*F1,ORM1*F2,ORM1*SORM2座位：单态“一个基因一个多态链”个体的遗传性质可表现在蛋白质的结构、数量、构型上ORM1的基因遗传多态性决定了编码合成的各种表型的ORM1蛋白质具有不同的结构和功能。12/12/202271ORM遗传多态性ORM基因定位：

9q31研究目的

中国汉族人群ORM1遗传多态性的分布、ORM1表型、基因频率；不同ORM1表型对弱碱性药物奎尼丁、阿米替林血浆蛋白结合率和游离药物的影响；12/12/202272研究目的中国汉族人群ORM1遗传多态性的分布、ORM1表中国南京地区汉族人ORM遗传多态性12/12/202273中国南京地区汉族人12/11/202210样品

南京地区220名无血缘关系的健康男性受试者

采血后2小时内分离血清，-20OC保存备用