医学遗传学第五章单基因遗传病2课件

第五章单基因遗传病

Monogenicdisease第五章单基因遗传病

Monogenicdisease2三、性连锁遗传Sex-linkedinheritance，SL一些性状或疾病的基因位于性染色体（X或Y染色体）上，这些性状或疾病的传递与性别有关，这种遗传方式称为性连锁遗传（sex-linkedinheritance，SL）或称伴性遗传。由于女性有两条X染色体，男性只有1条X染色体，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称为半合子（hemizygote）。2三、性连锁遗传一些性状或疾病的基因位于性3在X连锁遗传中，由于父亲的X染色体不能传给儿子，只能传给女儿，因此，男性的X连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，称交叉遗传(criss-crossinheritance)。Y染色体短小，其上基因也少，缺少与X染色体相应的等位基因，所以，这些基因将随着X染色体的行动而传递，故常将性连锁遗传简称为X连锁遗传（X-linkedinheritance，XL）。3在X连锁遗传中，由于父亲的X染色体不能传给4(一)X连锁隐性遗传病

一些性状或疾病的基因位于X染色体上，该基因的性质又是隐性的，这种遗传方式称为X连锁隐性遗传

(X-linkedrecessivedisease，XR)。4(一)X连锁隐性遗传病一些性状或疾病的基因位5代表疾病

红绿色盲5代表疾病红绿色盲6甲型血友病乙型血友病

血友病6甲型血友病血友病7假肥大性肌营养不良症（DMD）

7假肥大性肌营养不良症（DMD）8如：GenotypePhenotype

XAXAnorXAYnor

XAXacarrierXaXapXaYp

从基因型和表现型看，女性具有两条X染色体，致病基因是隐性的，而致病基因频率很低，纯合的概率很低，女性发病比男性少。8如：GenotypePhenotype9因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子（hemizygote）。

有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。

例如：红绿色盲我国人群中致病基因频率q=0.07男性发病率=致病基因频率=0.07(7%)女性发病率=q2=0.07x0.07=0.0049(0.49%)9因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故10常见婚配类型男性患者（XaY

）和正常女性（XAXA）之间的婚配

10常见婚配类型11常见婚配类型女性携带者（XAXa）和正常男性（XAY

）之间的婚配

11常见婚配类型12典型系谱12典型系谱13

XR遗传病的系谱特点1.发病有性别差异，男性患者远多于女性。2.双亲无病时，儿子可能发病，母亲可能是携带者。如母亲是携带者，每次生育时，儿子有1/2可能发病，女儿有1/2可能是携带者;如果不是携带者，致病基因则可能来自母亲的生殖细胞新的突变。3.男性患者所生女儿都是携带者，其致病基因不能传给儿子。4.在非突变的患者家系中，由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、表兄弟有1/2可能发病，外祖父也可发病。13XR遗传病的系谱特点14XaY×XAXA

Xa

YXA

XAXaXAYXAXaXAYXAXaXAYXAXAXAXaXAYXaY

1：1

×1：1：1：114XaY×XAXAXa151516假肥大性进行性肌萎缩16假肥大性进行性肌萎缩17☆XR遗传病中观察到女性患者的原因1.群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性携带者之间的婚配,患者从父母各获得一个拷贝.XaY×XAXa

XAXaXaXa

XAYXaY

2.女性患者有某种罕见的性染色体病

Turner综合征（女性只有1条X染色体）17☆XR遗传病中观察到女性患者的原因1.群体中致病基因183.少见的染色体重排

DMD患者伴Xp21与常染色体之间的易位

4.遗传异质性

BMD与DMD类似

183.少见的染色体重排4.遗传异质性19甲型血友病遗传方式：XR凝血因子Ⅷ基因遗传性缺陷基因定位：Xq28基因全长186kb，含26个外显子基因缺陷包括:

缺失、点突变、插入、重复、倒位临床表现：出血不止19甲型血友病遗传方式：XR20Duchenne型肌营养不良遗传方式：XRDMD基因遗传性缺陷基因定位：Xp21.2-3基因全长2400kb，含79个外显子（最大的基因）蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白临床表现：肌无力腓肠肌假性肥大进行性肌萎缩伴智力低下20Duchenne型肌营养不良遗传方式：XR21Gower综合征21Gower综合征22(二)X连锁显性遗传病一些性状或疾病的基因位于X染色体上，其基因的性质又是显性的，这种遗传方式称为X连锁显性遗传（X-linkeddominantinheritance,XD）。22(二)X连锁显性遗传病一些性状或疾病23X连锁显性遗传

X-linkeddominantinheritance，XDGenetypePhenotypeXAXApXAXa

杂合子患者女

XaXanorXAYp男

XaYnor从基因型和表现型看，女性有两条X染色体，男性只有一条X染色体，而致病基因是显性的，只要有一个致病基因就发病，显然，女性携带致病基因的频率高于男性，发病率为2：1，群体中女患大于男患。23X连锁显性遗传

X-linkeddominant24常见婚配类型女性患者（XAXa）和正常男性（XaY

）之间的婚配

24常见婚配类型25婚配型：1XAY×XaXa2XAXa×XaYXAXaXaYXAXaXAYXaXaXaY男患后代女儿都发病，儿子都正常。女患后代儿、女均有1/2的机会接受来自母亲带有突变等位基因的X染色体而发病。25婚配型：26抗维生素D佝偻病临床表现：低血磷酸盐性、佝偻病26抗维生素D佝偻病临床表现：低血磷酸盐性、佝偻病271．系谱中女性患者多于男性患者，女性患者病情较轻。2．患者的双亲中，有一人为该病患者。3．男性患者的后代中女儿全部为患者，儿子全正常。4．女性患者的后代中，子女各有1/2的患病风险。5．系谱中可以看到连续传递。X连锁显性遗传病系谱特点271．系谱中女性患者多于男性患者，28PXAY×XaXa

XA

YXa

XAXaXaYFXAXaXaYXAXaXaYXAXaXaXaXAYXaY

1：1

×1：1：1：128PXAY×XaXaX29抗维生素D佝偻病X连锁遗传的交叉遗传图解29抗维生素D佝偻病X连锁遗传的交叉遗传图解30(三)Y连锁遗传一种性状或疾病的基因位于Y染色体上，这些基因随着Y染色体而传递，这种遗传方式称为Y连锁遗传（Y-linkedinheritance，YL）。Y连锁遗传方式比较简单，由男性向男性传递，即父传子，子传孙，表现为全男性遗传。Y染色体上基因较少，涉及的性状或疾病不多，如外耳道多毛症基因和AZF（无精因子）基因等。30(三)Y连锁遗传一种性状或疾病的基因3131生命科学技术系32

一级亲属：亲缘系数为1/2，是一个人的父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）。

二级亲属：亲缘系数为1/4，一个人和他的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母。

三级亲属：亲缘系数为1/8，表兄妹或堂兄妹。亲缘系数：又称血缘系数,亲属间遗传相关系数,亲缘相关系数。两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。第三节单基因遗传病复发风险的估算生命科学技术系32一级亲属：亲缘系数为1/2，是一生命科学技术系33例1.下图是一个人（Ⅲ3）的侄女（Ⅳ1）为某种AR病的患者，他（Ⅲ3）与表妹（Ⅲ4）婚后，子女的发病风险如何？出生后代（Ⅳ2）发病风险为1/2×1/8×1/4=1/64生命科学技术系33例1.下图是一个人（Ⅲ3）的生命科学技术系34苯丙酮尿症系谱Ⅳ1的发病风险为1/3×1/4=1/12例2.图是一苯丙酮尿症系谱，问Ⅲ2

和Ⅲ3

及Ⅲ4和Ⅲ5两队夫妇生下患儿的可能性各是多少？(注：苯丙酮尿症人群中携带者的概率为1/65）。Ⅳ2的发病风险为1/3×1/65×1/4=1/780生命科学技术系34苯丙酮尿症系谱Ⅳ1的发病风险为1/3×1/35近年来越来越多的研究证明真实生物界存在有许多非孟德尔遗传现象，非孟德尔遗传（non-Mendelianinheritance），是指与经典遗传学说相悖的遗传现象。主要包括单亲二体（uniparentaldisomy）现象、基因组印记迹（genomicimprinting）、线粒体遗传、嵌合（mosaic）遗传现象和动态突变疾病等，以这些遗传方式传递相同的基因在不同个体中的表达出现了不同。第四节影响单基因遗传病分析的因素35近年来越来越多的研究证明真实生物36一个个体的同源染色体或相应的一对等位基因，由于分别来自父方或母方而在功能上表现出一定的差异，即同一个基因由于来源亲代的性别不同在子代有完全不同的表达，产生不同的表型，这种现象称为遗传印迹（geneticimprinting）。一、遗传印迹遗传印迹或称为基因组印迹（genomicimprinting），也称亲代印迹（parentalimprinting）。这类疾病或性状的遗传不符合孟德尔遗传。36一个个体的同源染色体或相应的一对等位基因37

一些单基因遗传病的表现度和外显率也受到突变基因亲代来源（印记效应）的影响。例如Huntington舞蹈病的基因如果经母亲传递，则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄一样;如果经父亲传递，则其子女的发病年龄比父亲的发病年龄有所提前，在一些家系中，子女的发病年龄可能提前到20岁左右。但是这种发病年龄提前的父源效应经过一代传递即消失，早发型男性的后代仍然为早发型，而早发型女性的后代的发病年龄并不提前。其他疾病如脊髓小脑性共济失调、强直性肌萎缩和多发性神经纤维瘤等也存在有相似的印记效应。37一些单基因遗传病的表38一些遗传病的遗传印记效应38一些遗传病的遗传印记效应39二、遗传异质性与基因多效性相反，遗传异质性(geneticheterogeneity)是指一种性状可以由多个不同的基因控制。例如智能发育不全可由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮尿症的基因、黑朦性痴呆基因所决定。随着人类知识水平的不断提高，实验技术、分析手段愈加精细，就会在越来越多的病例中观察到遗传异质性。临床上表现相似的糖原累积症，现在已发现多种类型，每种类型都有其自己的基因缺陷。39二、遗传异质性与基因多效性相反，遗传异质性40

由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型(phencopy)，或表现型模拟。例如AR的先天性聋哑，与由于使用药物(链霉素等)引起的聋哑，都有一个相同的表型，即聋哑。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身的改变所致，因此，这种聋哑并不遗传给后代。40由于环境因素的作用使41三、基因的多效性基因的多效性(pleiotropy)是指一个基因可以决定或影响多个性状。在生物个体的发育中，很多生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育式，从而决定性状的形成。这些生化反应按照特定的步骤进行，每一基因控制一个生化反应。因此，一个基因的改变直接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状的相应改变。41三、基因的多效性基因的多效性(plei42如半乳糖血症患者既有智能发育不全等神经系统异常，还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状，甚至还可出现白内障。例如镰形细胞贫血，由于存在异常Hb(HbS)引起红细胞镰变，进而使血液粘滞度增加、局部血流停滞、各组织器官的血管梗塞、组织坏死等，导致各种表现。这些都是初级效应(镰变)后的次级效应。造成多效性的原因是基因产物在机体内复杂代谢的结果。一是基因产物直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应，上述的半乳糖血症即属此例;二是在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列次级效应。42如半乳糖血症患者既有智能发育不全等神经系43镰形细胞贫血基因多效性图解43镰形细胞贫血基因多效性图解44四、遗传早现

遗传早现(anticipation)是指一些遗传病(通常为显性遗传病)在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。遗传性小脑运动共济失调（Marie型）的系谱44四、遗传早现遗传早现(anticipa45五、同一基因可产生显性或隐性突变45五、同一基因可产生显性或隐性突变4646第五章单基因遗传病

Monogenicdisease第五章单基因遗传病

Monogenicdisease48三、性连锁遗传Sex-linkedinheritance，SL一些性状或疾病的基因位于性染色体（X或Y染色体）上，这些性状或疾病的传递与性别有关，这种遗传方式称为性连锁遗传（sex-linkedinheritance，SL）或称伴性遗传。由于女性有两条X染色体，男性只有1条X染色体，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称为半合子（hemizygote）。2三、性连锁遗传一些性状或疾病的基因位于性49在X连锁遗传中，由于父亲的X染色体不能传给儿子，只能传给女儿，因此，男性的X连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，称交叉遗传(criss-crossinheritance)。Y染色体短小，其上基因也少，缺少与X染色体相应的等位基因，所以，这些基因将随着X染色体的行动而传递，故常将性连锁遗传简称为X连锁遗传（X-linkedinheritance，XL）。3在X连锁遗传中，由于父亲的X染色体不能传给50(一)X连锁隐性遗传病

一些性状或疾病的基因位于X染色体上，该基因的性质又是隐性的，这种遗传方式称为X连锁隐性遗传

(X-linkedrecessivedisease，XR)。4(一)X连锁隐性遗传病一些性状或疾病的基因位51代表疾病

红绿色盲5代表疾病红绿色盲52甲型血友病乙型血友病

血友病6甲型血友病血友病53假肥大性肌营养不良症（DMD）

7假肥大性肌营养不良症（DMD）54如：GenotypePhenotype

XAXAnorXAYnor

XAXacarrierXaXapXaYp

从基因型和表现型看，女性具有两条X染色体，致病基因是隐性的，而致病基因频率很低，纯合的概率很低，女性发病比男性少。8如：GenotypePhenotype55因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子（hemizygote）。

有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。

例如：红绿色盲我国人群中致病基因频率q=0.07男性发病率=致病基因频率=0.07(7%)女性发病率=q2=0.07x0.07=0.0049(0.49%)9因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故56常见婚配类型男性患者（XaY

）和正常女性（XAXA）之间的婚配

10常见婚配类型57常见婚配类型女性携带者（XAXa）和正常男性（XAY

）之间的婚配

11常见婚配类型58典型系谱12典型系谱59

XR遗传病的系谱特点1.发病有性别差异，男性患者远多于女性。2.双亲无病时，儿子可能发病，母亲可能是携带者。如母亲是携带者，每次生育时，儿子有1/2可能发病，女儿有1/2可能是携带者;如果不是携带者，致病基因则可能来自母亲的生殖细胞新的突变。3.男性患者所生女儿都是携带者，其致病基因不能传给儿子。4.在非突变的患者家系中，由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、表兄弟有1/2可能发病，外祖父也可发病。13XR遗传病的系谱特点60XaY×XAXA

Xa

YXA

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1：1

×1：1：1：114XaY×XAXAXa611562假肥大性进行性肌萎缩16假肥大性进行性肌萎缩63☆XR遗传病中观察到女性患者的原因1.群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性携带者之间的婚配,患者从父母各获得一个拷贝.XaY×XAXa

XAXaXaXa

XAYXaY

2.女性患者有某种罕见的性染色体病

Turner综合征（女性只有1条X染色体）17☆XR遗传病中观察到女性患者的原因1.群体中致病基因643.少见的染色体重排

DMD患者伴Xp21与常染色体之间的易位

4.遗传异质性

BMD与DMD类似

183.少见的染色体重排4.遗传异质性65甲型血友病遗传方式：XR凝血因子Ⅷ基因遗传性缺陷基因定位：Xq28基因全长186kb，含26个外显子基因缺陷包括:

缺失、点突变、插入、重复、倒位临床表现：出血不止19甲型血友病遗传方式：XR66Duchenne型肌营养不良遗传方式：XRDMD基因遗传性缺陷基因定位：Xp21.2-3基因全长2400kb，含79个外显子（最大的基因）蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白临床表现：肌无力腓肠肌假性肥大进行性肌萎缩伴智力低下20Duchenne型肌营养不良遗传方式：XR67Gower综合征21Gower综合征68(二)X连锁显性遗传病一些性状或疾病的基因位于X染色体上，其基因的性质又是显性的，这种遗传方式称为X连锁显性遗传（X-linkeddominantinheritance,XD）。22(二)X连锁显性遗传病一些性状或疾病69X连锁显性遗传

X-linkeddominantinheritance，XDGenetypePhenotypeXAXApXAXa

杂合子患者女

XaXanorXAYp男

XaYnor从基因型和表现型看，女性有两条X染色体，男性只有一条X染色体，而致病基因是显性的，只要有一个致病基因就发病，显然，女性携带致病基因的频率高于男性，发病率为2：1，群体中女患大于男患。23X连锁显性遗传

X-linkeddominant70常见婚配类型女性患者（XAXa）和正常男性（XaY

）之间的婚配

24常见婚配类型71婚配型：1XAY×XaXa2XAXa×XaYXAXaXaYXAXaXAYXaXaXaY男患后代女儿都发病，儿子都正常。女患后代儿、女均有1/2的机会接受来自母亲带有突变等位基因的X染色体而发病。25婚配型：72抗维生素D佝偻病临床表现：低血磷酸盐性、佝偻病26抗维生素D佝偻病临床表现：低血磷酸盐性、佝偻病731．系谱中女性患者多于男性患者，女性患者病情较轻。2．患者的双亲中，有一人为该病患者。3．男性患者的后代中女儿全部为患者，儿子全正常。4．女性患者的后代中，子女各有1/2的患病风险。5．系谱中可以看到连续传递。X连锁显性遗传病系谱特点271．系谱中女性患者多于男性患者，74PXAY×XaXa

XA

YXa

XAXaXaYFXAXaXaYXAXaXaYXAXaXaXaXAYXaY

1：1

×1：1：1：128PXAY×XaXaX75抗维生素D佝偻病X连锁遗传的交叉遗传图解29抗维生素D佝偻病X连锁遗传的交叉遗传图解76(三)Y连锁遗传一种性状或疾病的基因位于Y染色体上，这些基因随着Y染色体而传递，这种遗传方式称为Y连锁遗传（Y-linkedinheritance，YL）。Y连锁遗传方式比较简单，由男性向男性传递，即父传子，子传孙，表现为全男性遗传。Y染色体上基因较少，涉及的性状或疾病不多，如外耳道多毛症基因和AZF（无精因子）基因等。30(三)Y连锁遗传一种性状或疾病的基因7731生命科学技术系78

一级亲属：亲缘系数为1/2，是一个人的父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）。

二级亲属：亲缘系数为1/4，一个人和他的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母。

三级亲属：亲缘系数为1/8，表兄妹或堂兄妹。亲缘系数：又称血缘系数,亲属间遗传相关系数,亲缘相关系数。两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。第三节单基因遗传病复发风险的估算生命科学技术系32一级亲属：亲缘系数为1/2，是一生命科学技术系79例1.下图是一个人（Ⅲ3）的侄女（Ⅳ1）为某种AR病的患者，他（Ⅲ3）与表妹（Ⅲ4）婚后，子女的发病风险如何？出生后代（Ⅳ2）发病风险为1/2×1/8×1/4=1/64生命科学技术系33例1.下图是一个人（Ⅲ3）的生命科学技术系80苯丙酮尿症系谱Ⅳ1的发病风险为1/3×1/4=1/12例2.图是一苯丙酮尿症系谱，问Ⅲ2

和Ⅲ3

及Ⅲ4和Ⅲ5两队夫妇生下患儿的可能性各是多少？(注：苯丙酮尿症人群中携带者的概率为1/65）。Ⅳ2的发病风险为1/3×1/65×1/4=1/780生命科学技术系34苯丙酮尿症系谱Ⅳ1的发病风险为1/3×1/81近年来越来越多的研究证明真实生物界存在有许多非孟德尔遗传现象，非孟德尔遗传（non-Mendelianinheritance），是指与经典遗传学说相悖的遗传现象。主要包括单亲二体（uniparentaldisomy）现象、基因组印记迹（genomicimprinting）、线粒体遗传、嵌合（mosaic）遗传现象和动态突变疾病等，以这些遗传方式传递相同的基因在不同个体中的表达出现了不同。第四节影响单基因遗传病分析的因素35近年来越来越多的研究证明真实生物82一个个体的同源染色体或相应的一对等位基因，由于分别来自父方或母方而在功能上表现出一定的差异，即同一个基因由于来源亲代的性别不同在子代有完全不同的表达，产生不同的表型，这种现象称为遗传印迹（geneticimprinting）。一、遗传印迹遗传印迹或称为基因组印迹（genomicimprinting），也称亲代印迹（parentalimprinting）。这类疾病或性状的遗传不符合孟德尔遗传。36一个个体的同源染色体或相应的一对等位基因83

一些单基因遗传病的表现度和外显率也受到突变基因亲代来源（印记效应）的影响。例如Huntington舞蹈病的基因如果经母亲传递，则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄一样;如果经父亲传递，则其子女的发病年龄比父亲的发病年龄有所提前，在一些家系中，子