异基因造血干细胞移植在NHL治疗中的地位课件

异基因造血干细胞移植

在NHL治疗中的地位王健民第二军医大学长海医院血液科中国人民解放军血液内科中心异基因造血干细胞移植

在NHL治疗中的地位王健民1NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性)发达国家：12-15/10万中国：1.6-2.1/10万男性高于女性每年发病率平均增加4％,增长最迅速的恶性肿瘤之一非霍奇金淋巴瘤

(NonHodgkin’sLymphoma)流行病学NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性)非霍奇金2滤泡性(22%)弥漫大B细胞(31%)ArmitageJOandWeisenbergerDD.JClinOncol.1998;16:2780–2795.套细胞(6%)外周T细胞(6%)2%其他亚型(9%)成人常见的NHL类型复合淋巴瘤(13%)小淋巴细胞(6%)边缘区B细胞MALT型(5%)边缘区B细胞结节型(1%)淋巴浆细胞(1%)国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究滤泡性(22%)弥漫大B细胞(31%)Armitage3分型分期分组NHL是一组异质性造血系统恶性肿瘤，具有不同组织学特征、免疫表型、分子及细胞遗传学异常和临床过程，对化疗反应也不同。分型----霍奇金与非霍奇金淋巴瘤侵袭性（高度恶性）：包括滤泡性淋巴瘤（Ⅲ度）、弥漫大B、原发纵隔大B、Burkitt样淋巴瘤、套细胞及外周T淋巴瘤分组：据年龄、临床分期、结外浸润、生存状态、LDH水平

低危、中危、高中危、高危组分型分期分组NHL是一组异质性造血系统恶性肿瘤，具有不同组织4淋巴瘤疗效评价的几点要素CR率提高?分子学缓解率提高?生存质量?总体长期生存率是否有提高？治疗的时机、疗程或治疗时间?放疗、化疗、手术、生物治疗（免疫治疗、分子靶向）、造血干细胞移植淋巴瘤疗效评价的几点要素CR率提高?5HSC供体自体移植异体移植

同基因移植

HLA相合同胞

HLA相合非血缘关系供体

HLA不完全相合亲属HSC部位骨髓移植外周血移植脐血移植造血干细胞移植预处理:清髓性移植非清髓移植HSC供体HSC部位造血干细胞移植预处理:6INDICATIONSFORBLOODANDMARROWTRANSPLANTATIONINNORTHAMERICA

2002TRANSPLANTS4,50005001,0001,5002,000Allogeneic(TotalN=7,200)Autologous(TotalN=10,500)2,5003,0004,0003,500Breast

CancerNHLMultiple

MyelomaAMLALLCMLMDS/

Other

LeukemiaCLLOther

CancerNeuroblastomaHodgkin

DiseaseNon-

Malignant

Disease7Auto:MM+NHLAllo:AML+ALL+CML+MDSINDICATIONSFORBLOODANDMARR7自体移植地位目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植仍然是巩固化疗疗效的最佳方法，可以改善PFS及OS对于化疗敏感的复发患者，应用大剂量放化疗加自体造血干细胞移植（ASCT）已经成为标准治疗方法

2005年，美国有超过4000例NHL患者接受移植治疗，80％是自体移植自体移植地位目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植仍然是巩8自体移植适应证绝对适应证:复发的对化疗/放疗敏感的中高度恶性的NHL相对适应证:中高度恶性淋巴瘤高危型-首次CR复发耐药低危型-复发或复发耐药进展期，敏感或耐药，转化型首次CR-年轻患者

自体移植适应证绝对适应证:复发的对化疗/放疗敏感的中高度9自体移植禁忌证相对禁忌证

:进展型巨块型高度恶性NHL一般状况差（poorperformancestatus）活动性严重感染严重心肺肾肝功能异常对头颅放疗无反应的CNS浸润自体移植禁忌证相对禁忌证:10异基因移植地位1999年IBMTR/ABMTR的统计数据显示:ASCT与allo-SCT用于治疗NHL例数比为3.3∶1,对HD,这个比值更高。原因：常规治疗手段方法的增多；大剂量化疗后行自体干细胞移植取得了较好疗效；早期临床试验中，异基因移植伴有较高的移植相关死亡率（TRM），高达20-50%， 无进展生存（PFS）与总生存率（OS）不高异基因移植地位1999年IBMTR/ABMTR的统计数据显示11目前，尚无足够资料准确评价其疗效和地位。原因主要有:

（1）各移植组报告病例数都不多，难以统计分析,但近年来病例数有增多的趋势；（2）NHL的病理学分型多样化，使研究入组较为困难；（3）造血干细胞来源、骨髓受侵与否疾病状态、对化疗的敏感性等的多样化。异基因移植地位目前，尚无足够资料准确评价其疗效和地位。异基因移植地位12异基因移植优势及适应症移植物无残留肿瘤细胞污染之虞、移植物抗淋巴瘤（GVL）作用等优势适应症：作为二线或三线治疗方法，主要用于伴有骨髓浸润的患者初治耐药的IPI中/高度危险性的NHL早期复发的患者（<12月）自体移植后复发者随着移植技术的进展,移植相关死亡率（TRM）已有所下降,allo-SCT的OS有所提高。在恶性淋巴瘤,尤其是某些类型NHL的总体治疗策略中,allo-SCT得到越来越多的关注异基因移植优势及适应症移植物无残留肿瘤细胞污染之虞、移植物抗13自体移植和异基因移植的优缺点自体移植优点不受供体来源限制无GVHD，移植相关并发症少年龄范围较宽缺点复发率较高异基因移植优点移植物抗肿瘤作用，复发率较低缺点供体来源受限制GVHD等移植相关并发症较多年龄范围较窄自体移植和异基因移植的优缺点自体移植异基因移植14惰性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤FL（占80%左右）边缘区淋巴瘤MZL(粘膜相关淋巴瘤MALT)LPLCLL/SLLFLNCCN推荐一线治疗：不同化疗方案联合美罗华二线治疗：包括自体或异基因移植惰性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤FL（占80%左右）151993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较实验设计SchoutenHC,QianW,KvaloyS,etal.Highdosetherapyimprovesprogressionfreesurvivalandsurvivalinrelapsedfollicularnon-Hodgkin’slymphoma(NHL):resultsfromtherandomizedEuropeanCUPtrial.JClinOncol.Inpress.1993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较实验Sc161993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较SchoutenHC,QianW,KvaloyS,etal.Highdosetherapyimprovesprogressionfreesurvivalandsurvivalinrelapsedfollicularnon-Hodgkin’slymphoma(NHL):resultsfromtherandomizedEuropeanCUPtrial.JClinOncol.Inpress.结论：大剂量化疗加自体干细胞移植可以显著提高OS及PFS，净化的效果不显著1993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较Scho171990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IBMTR）176(19%)异基因移植,131(14%)净化后的自体,597(67%)未净化自体.vanBesienK,LoberizaFRJr,etal.Comparisonofautologousandallogeneichematopoieticstemcelltransplantationforfollicularlymphoma.Blood2003;102:3521-9.相合的异基因净化后自体未净化自体1990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IB181990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IBMTR）结论：自体与异基因总体疗效差别并不是很大近些年，异基因移植水平有了很大提高vanBesienK,LoberizaFRJr,etal.Comparisonofautologousandallogeneichematopoieticstemcelltransplantationforfollicularlymphoma.Blood2003;102:3521-9.近些年，移植技术逐渐进步1990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IB191993-2000年加拿大24名复发/难治FL大剂量

放/化疗后allo-SCT结果ForrestDL,ThompsonK,.Allogeneichematopoieticstemcelltransplantationforprogressivefollicularlymphoma.BoneMarrowTransplant2002;29:973-8.1993-2000年加拿大24名复发/难治FL大剂量

放/化20慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）一种低度恶性肿瘤，平均诊断年龄72岁NCCN推荐的一线治疗包括FC,CHOP±美罗华，阿伦单抗等20%患者对一线治疗耐药，平均生存期12m加用阿伦单抗可以延长生存期至16m即使治疗有效患者在中位21m出现复发其他核苷类似物等新药联合Flu或加用美罗华，并没有显示比阿伦单抗更好疗效自体移植NRM低于10%，但复发率在41-58%清髓性异基因移植因为GVL效应，复发率较低13-25%，NRM高达35-60%，但3年PFS可达41-56%慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）一种低211988-1997年美国23例B-CLLallo-SCT结果14人为难治耐药，只有2人处于CR状态预处理：TBI+CTX±vp-16

VP-16组死亡率较高

allo-SCT具有诱导进展或难治B-CLL达CR潜力PavleticZS,ArrowsmithER,BiermanPJ,etal.OutcomeofallogeneicstemcelltransplantationforBcellchroniclymphocyticleukemia[J].BoneMarrowTransplant,2000,25(7):7179722.5yPFS65%5yOS62%5yRR5%1988-1997年美国23例B-CLLallo-SCT结221988-1996年28名复发难治低度恶性NHL

自体与异体移植比较18名对化疗敏感的行自体移植，10名难治的行异基因移植，预处理，CTX+TBI结论：复发难治的低度恶性年轻的淋巴瘤患者，异基因移植效果比自体好VerdonckL,DekkerA,LokhorstH,PetersenE,NieuwenhuisH.Allogeneicversusautologousbonemarrowtransplantationforrefractoryandrecurrentlow-gradenon-Hodgkin’slymphoma.Blood1997;90:4201-5.1988-1996年28名复发难治低度恶性NHL

自体与异体23112例难治/复发惰性NHL自体与异基因比较（M.DAnderson，1991-2003年）自体68名；异体44名5年内，虽然复发率低，但高TRM使异基因OS低于自体但观察到5年之后，OS曲线较前颠倒异基因移植技术不断提高，非清髓移植的开展减低了TRM自体移植继发MDS/AML的远期并发症亦促使其长期生存率的下降HosingC,SalibaRM,McLaughlinP,etal.Long3termresultsfavorallogeneicoverautologoushematopoieticstemcelltransplantationinpatientswithrefractoryorrecurrentindolentnon4Hodgkin'slymphoma[J].AnnOncol,2003,14(5):7375744.112例难治/复发惰性NHL自体与异基因比较（M.DAnd24惰性淋巴瘤移植后的GVL效应异基因移植相较自体移植复发率明显降低，GVL效应存在多项临床试验移植后DLI结果，均显示强大的GVL效应TournilhacO2003年8/13CRMorrisE2004年4/7DLI后CRRussellNH2005年3/4CR惰性淋巴瘤移植后的GVL效应异基因移植相较自体移植复发率明显25惰性NHL小结auto-、allo-

移植：5yDFS均约为50%Auto-晚期失败原因：复发（主要）、继发性血液肿瘤Allo-

复发率低，约为20%，多发生于移植后一年内

早期TRM高，为主要致死原因GVL：

有证据，但尚不能下结论对有HLA相合亲属供体的患者：需要医生和患者讨论决定是否应用异基因移植惰性NHL小结auto-、allo-移植：5yDFS均26侵袭性淋巴瘤包括FL（Ⅲ期）,DLBL,Burkitt,原发纵隔大B,套细胞性及各类外周T细胞性淋巴瘤NCCN推荐的一线方案包括6-8疗程R-CHOP及CHOP类似方案，auto-SCT巩固治疗对大多数IPI0-1期的DLBL化疗可以获得较好长期生存一线治疗后耐药复发的患者预后很差，特别是早期复发患者（＜处治后12m）对多药耐药、自体移植失败，均可考虑异基因移植allo-SCT侵袭性淋巴瘤包括FL（Ⅲ期）,DLBL,Burkitt,原27020406080100Probability,%Chemo-sensitive,1996-99(N=1,711)02613Years45ProbabilityofSurvivalafterAutotransplantsforDiffuseLargeB-CellLymphoma,1996-2004

-byDiseaseStatusandTransplantYear-P<0.001Chemo-sensitive,2000-04(N=3,122)Chemo-resistant,1996-99(N=283)Chemo-resistant,2000-04(N=258)020406080100Probability,%Chem28侵袭性NHL化疗与自体移植比较109例复发中高度恶性NHL经DHAP达CR，一组54例继续DHAP化疗一组55例auto-SCT最后两组均受累淋巴结放疗结论：对于复发难治侵袭性NHL，ABMT明显优于常规化疗

60岁以下复发NHL，对化疗敏感，应选择移植（P均＜0.05）5yDFS5yOS8yDFS8yOSRR3yRR毒副作用化疗组12％32％11％27％89％11％相似自体移植组46％53％36％47％56％7％pillipT,GomezF,GuglielmiC,etal.Long2termoutcomeofrelapsednon-Hodgkin′sLymphoma(NHL)patientsincludedinthePARMAtrial:Incidenceoflaterelapses,long2termtoxicityandimpactoftherInternationalPrognosticeIndex(IPI)atrelapse[J].ProcAmSocClinOncol,1998,17:16a.侵袭性NHL化疗与自体移植比较109例复发中高度恶性NHL经291982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）异基因：1185名其中：低恶231，中恶147，高恶255，Burkitt71，淋巴母314，HD167自体：14687名AJPeniketAnEBMTregistrymatchedstudyofallogeneicstemcelltransplantsforlymphoma:allogeneictransplantationisassociatedwithalowerrelapseratebutahigherprocedure-relatedmortalityratethanautologousTransplantation.BoneMarrowTransplantation(2003)31,667–67851%42%1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）异基301982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）AJPeniketAnEBMTregistrymatchedstudyofallogeneicstemcelltransplantsforlymphoma:allogeneictransplantationisassociatedwithalowerrelapseratebutahigherprocedure-relatedmortalityratethanautologousTransplantation.BoneMarrowTransplantation(2003)31,667–67838%41%37%25%1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）AJ311982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）结论：异基因移植折高TRM抵消了低复发率异基因移植折确切作用有待于进一步研究AJPeniketAnEBMTregistrymatchedstudyofallogeneicstemcelltransplantsforlymphoma:allogeneictransplantationisassociatedwithalowerrelapseratebutahigherprocedure-relatedmortalityratethanautologousTransplantation.BoneMarrowTransplantation(2003)31,667–678TRMTRM1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）结论32allo-HSCT治疗侵袭性淋巴瘤NorbertSchmitz,PeterDreger.Allogeneictransplantationinlymphoma:currentstatus。Haematologica2007;92:1533-1548.allo-HSCT治疗侵袭性淋巴瘤NorbertSchmi33020406080100Probability,%Chemo-sensitive,Myeloablative(N=214)02613Years45ProbabilityofSurvivalafterHLA-identicalSiblingTransplantsforDiffuseLargeCellLymphoma,1998-2004

-byDiseaseStatusandConditioningRegimen-P=0.011Chemo-sensitive,RIC(N=56)Chemo-resistant,Myeloablative(N=75)Chemo-resistant,RIC(N=26)RIC= ReducedIntensity

Conditioning020406080100Probability,%Chem34020406080100Probability,%Auto(N=1,202)02613Years45ProbabilityofSurvivalafterTransplantsforMantleCellLymphoma,1998-2004

-byDonorTypeandConditioningRegimen-P<0.001HLA-idsib,RIC(N=111)unrelated,RIC(N=60)HLA-idsib,Myeloablative(N=205)Unrelated,Myeloablative(N=46)020406080100Probability,%Auto351990-2001年日本233名NHLAllo-SCT结果154名(66%)HLA相合，无关供者60名(26%).90人(39%)CR.193人(83%)预处理含TBIKimSW,TanimotoTE,HirabayashiN,GotoS,etal.Myeloablativeallogeneichematopoieticstemcelltransplantationfornon-Hodgkinlymphoma:anationwidesurveyinJapan.Blood2006;108:382-9.36:205-13.42%39%21%1990-2001年日本233名NHLAllo-SCT结果361990-2001年日本233名NHLAllo-SCT结果154名(66%)HLA相合，无关供者60名(26%).90人(39%)CR.193人(83%)预处理含TBI结论：allo-SCT在部分NHL是治愈的手段，但预处理毒性及TRM很高对化疗耐药及预先已行自体移植是TRM高危因素KimSW,TanimotoTE,HirabayashiN,GotoS,etal.Myeloablativeallogeneichematopoieticstemcelltransplantationfornon-Hodgkinlymphoma:anationwidesurveyinJapan.Blood2006;108:382-9.36:205-13.1990-2001年日本233名NHLAllo-SCT结果37淋巴母细胞淋巴瘤LBL较少见，仅占NHL2％，80％是T细胞高侵袭性，多男性、年轻患者，常侵犯骨髓/中枢表现与T-ALL类似NCCN推荐的一线治疗多为大剂量化疗方案。如Hyper-CVAD，MTX+Ara-C等常规化疗CR率：75-90％但复发率很高，复发患者疗效差，长期生存率很低淋巴母细胞淋巴瘤LBL较少见，仅占NHL2％，80％是T细胞381989-1998年LBL自体与异基因比较

IBMTR/ABMTR204名淋巴母细胞淋巴瘤，其中76名异基因移植，128名自体LevineJE,HarrisRE,LoberizaFRJr,etal.Acomparisonofallogeneicandautologousbonemarrowtransplantationforlymphoblasticlymphoma[J].Blood,2003,101(7):247682482.3488.1989-1998年LBL自体与异基因比较

IBMTR/AB391989-1998年LBL自体与异基因比较

IBMTR/ABMTR自体异体自体疗效差不多，高TRM与低RR相互抵消但自体移植复发率尚未达到稳定平台，所以远期复发仍是问题需保留GVL，又减轻TRM，RIC可能是很好选择LevineJE,HarrisRE,LoberizaFRJr,etal.Acomparisonofallogeneicandautologousbonemarrowtransplantationforlymphoblasticlymphoma[J].Blood,2003,101(7):247682482.3488.1989-1998年LBL自体与异基因比较

IBMTR/AB40减低剂量移植NST近十年来，减低剂量移植在NHL有逐渐增加趋势减低TRM，保留GVL,改善PFS及OSSchmitzN,DregerP,GlassB,Allogeneictransplantationinlymphoma:currentstatus.Haematologica.2007Nov;92(11):1533-48.Review.减低剂量移植NST近十年来，减低剂量移植在NHL有逐渐增加趋41NST治疗NHL可行性及优势中高度恶性淋巴瘤复发率20-40％NHL患者大多超过50岁，传统清髓性移植毒性作用较大，GVHD发生率较高，TRM高相对低毒性的NST：优势：①患者年龄可＞55岁，或同时合并有心、肝、肾功能异常；②移植后骨髓抑制期短，造血功能恢复快可减少或不必成份输血；③GVHD的发生程度较轻，且对治疗的反应较好；④对儿童的生长发育影响相对较小；

⑤DLI能更有效的清除肿瘤细胞；

NST治疗NHL可行性及优势中高度恶性淋巴瘤复发率20-4042NST适应证NST可用于治疗各种淋巴瘤的患者，尤其是惰性淋巴瘤，对年龄＞50岁，移植前合并有某些器官功能障碍而不宜行大剂量放化疗的患者为更好的选择不同类型淋巴瘤对NST敏感性有差异低度恶性及套细胞淋巴瘤高度敏感中度恶性和HL中度敏感高度恶性淋巴瘤敏感性相对较低

（肿瘤增殖速度超过免疫治疗反应发生）NST适应证NST可用于治疗各种淋巴瘤的患者，尤其是惰性淋巴43NST预处理方案及GVHD预防一般由Flu、ATG为主，加CTX、Ara-c、Mel、IDA、Bu等组成GVHD预防一般CsA或FK506联用短程MTXNST预处理方案及GVHD预防一般由Flu、ATG为主，加C44NST治疗FL显示较低的TRM及可喜的OSNST治疗FL显示较低的TRM及可喜的OS451999-2002日本112名NHL的NST结果平均年龄49岁，36人（32%）为自体移植后复发惰性45人，侵袭性58人，高度侵袭9人E

Kusumi1,M

Kami2,Reduced-intensityhematopoieticstem-celltransplantationformalignantlymphoma:aretrospectivesurveyof112adultpatientsinJapan.BoneMarrowTransplantation(2005)36,205–213.progressionprogression-freemortality3-yearoverallsurvivalrate18%25%59%1999-2002日本112名NHL的NST结果平均年龄4946无关供体与亲缘供体是否有差别？1997-200364名难治或进展的CLL患者（平均56岁）NAST：2GyTBI±Flu

亲缘供体40人无关供体24人

TRM差不多，无关供体因为较低的复发率，OS及PFS较高减低剂量移植可以延长进展型CLL的平均生存时间56%75%44%75%22%22%34%5%SorrorML,MarisMB,HegenbartU,etal.Hematopoieticcelltransplantationafternonmyeloablativeconditioningforadvancedchroniclymphocyticleukemia.JClinOncol2005;23:3819-29.无关供体与亲缘供体是否有差别？1997-200364名难471998-2001欧洲77名进展型CLL的NST结果平均54岁，81%HLA相合，预处理：TBI，Flu，MEL等结论：对于进展型CLL，RIC可以降低TRM，而保留GVL效应18%31%31%56%56%72%PDreger1,RBrand2,Treatment-relatedmortalityandgraft-versus-leukemiaactivityafterallogeneicstemcelltransplantationforchroniclymphocyticleukemiausingintensity-reducedconditioning。Leukemia(2003)17,841–848.1998-2001欧洲77名进展型CLL的NST结果平均5448NST治疗侵袭性NHLNorbertSchmitz,PeterDreger.Allogeneictransplantationinlymphoma:currentstatus.Haematologica2007;92:1533-1548.NST治疗侵袭性NHLNorbertSchmitz,Pe49118名DLBLNST结果52％行RIC，48％清髓性AviviI,CanalsC,etal.MatchedunrelateddonorstemcelltransplantationforpatientswithdiffuselargeBcelllymphoma:Aretrospectiveanalysisof118patientsregisteredthroughtheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation(EBMT).Blood2006;08:602[abstract].RIC清髓化疗敏感难治NRM19%39%2y-OS50%25%PFS41%118名DLBLNST结果52％行RIC，48％清髓性Av50NST应用于自体/清髓后复发患者

50例经清髓的自体、异基因或同基因移植后复发的患者（进展性24例，惰性12例，套细胞14例），现进行RIC异基因移植，2GyTBI±flu。结果：套细胞及惰性淋巴瘤显示了强大的GVL效应，复发率很低，0-10％，侵袭性NHL中等FrédéricBaron,FactorsAssociatedWithOutcomesinAllogeneicHematopoieticCellTransplantationWithNonmyeloablativeConditioningAfterFailedMyeloablativeHematopoieticCellTransplantationVOLUME24NUMBER25SEPTEMBER12006NST应用于自体/清髓后复发患者50例经清髓的自体、异基51NST治疗自体移植失败的NHL20例中位51岁(21-60)分型:弥漫大B12;套细胞:5;滤泡型3以往的化疗:4次(2-8),均经自体移植失败自体至NST的中位时间:24月(6-117)疾病状况:化疗敏感17例(85%)

耐药3例(15%)MDAnderson,JCO2004;22:2419NST治疗自体移植失败的NHL20例MDAnderson,52NST治疗自体移植失败的NHLRituximab375mg/m2d-13Rituximab1000mg/m2d-6,+1,+8Flu30mg/m2,d-5~-3Cy750mg/m2,d-5~-3ATG15mg/kg,-5~-3formismatchedorMUDGVHD预防：FK506+MTXMSD+1,+3,+6MUD+1,+3,+6,+11MDAnderson,JCO2004;22:2419利妥昔单抗：1.增强化疗敏感性，d-132.与氟达拉宾的协同作用,d-63.清除MRD，d+1,d+84.增强GVL作用5.减轻GVHD作用？NST治疗自体移植失败的NHLRituximab375mg53NST治疗自体移植失败的NHL结果:20例中19例获CR1例在+115天时疾病进展,经DLI,发生GVHD,在+220天获CR预期3年DFS95%MDAnderson,JCO2004;22:2419NST治疗自体移植失败的NHL结果:MDAnderson,54NST治疗自体移植失败的NHLMDAnderson,Blood.2008NST治疗自体移植失败的NHLMDAnderson,55NST治疗自体移植失败的NHLMDAnderson,Blood.2008OSEFSGVHDcGVHDOSandPFSwere85%and83%,respectively,withamedianfollow-upof60months(19-94).NST治疗自体移植失败的NHLMDAnderson,Blo56非清髓与清髓性移植的比较Seattle,Blood,2008非清髓与清髓性移植的比较Seattle,Blood,2057非清髓与清髓性移植的比较无不良预后因素HCT-CI=0结果经移植前的年龄、化疗情况、CMV感染情况、疾病种类与分期、供体、干细胞来源进行校正后的结果清髓有不良预后因素HCT-CI≥1非清髓校正后的非清髓非清髓与清髓性移植的比较无不良预后因素结果经移植前的年龄、化58NST小结相对毒性较低、NST可治愈大部分恶性淋巴瘤患者、降低TRM，尤其是惰性及套细胞淋巴瘤NST可以适用于高龄、有并发症不能接受传统移植患者对于年轻患者，NST移植相关危险率低，甚至可以避免不育对于低度恶性淋巴瘤，一次真正的非清髓性预处理将足以产生GVT效应甚至彻底清除恶性肿瘤细胞。目前利用NST治疗恶性淋巴瘤尚存在许多有待解决的问题,如移植时机和病例的选择,预处理方案的选择,移植前后免疫抑制剂的应用,DLI的时机、输注数量和间隔时间等方面均有待进一步探讨。NST小结相对毒性较低、NST可治愈大部分恶性淋巴瘤患者、降59小结异基因移植较少用于DLBL,自体移植可能更适合于DLBL自体移植失败者可接受异基因移植对高危患者,需要评价NST的治疗作用改进疗效,降低移植相关并发症和死亡率新的GVHD防治方法新的GVL诱导策略新的DLI技术小结异基因移植较少用于DLBL,自体移植可能更适合于DLB60

Auto-SCTRIC清髓性DLCL首次复发,对化疗敏感二次以上的复发

autoSCT失败难治性疾病,年轻患者FL首次复发,对化疗敏感二次以上的复发

autoSCT失败难治性疾病,年轻患者MCL首次缓解复发,对化疗敏感难治性疾病,年轻患者Auto-vsallo-SCTforlymphomas

Auto-SCTRICDLCL首次复发,二次以上的复发61美国NCCNNHL治疗指南2008版

关于造血干细胞移植DLBCL一线治疗获得PR者可行ASCT，或参加allo-SCT的临床研究FL二线治疗可选择ASCT，或选择行allo-SCTFL组织学转化为DLBCL后，初治获得CR/PR者可行ASCT或allo-SCTMCL一线缓解后行ASCT作为巩固治疗，allo-SCT的疗效和安全性仍需临床研究验证美国NCCNNHL治疗指南2008版

关于造血干细胞移植62ThankYou!ThankYou!63异基因造血干细胞移植

在NHL治疗中的地位王健民第二军医大学长海医院血液科中国人民解放军血液内科中心异基因造血干细胞移植

在NHL治疗中的地位王健民64NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性)发达国家：12-15/10万中国：1.6-2.1/10万男性高于女性每年发病率平均增加4％,增长最迅速的恶性肿瘤之一非霍奇金淋巴瘤

(NonHodgkin’sLymphoma)流行病学NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性)非霍奇金65滤泡性(22%)弥漫大B细胞(31%)ArmitageJOandWeisenbergerDD.JClinOncol.1998;16:2780–2795.套细胞(6%)外周T细胞(6%)2%其他亚型(9%)成人常见的NHL类型复合淋巴瘤(13%)小淋巴细胞(6%)边缘区B细胞MALT型(5%)边缘区B细胞结节型(1%)淋巴浆细胞(1%)国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究滤泡性(22%)弥漫大B细胞(31%)Armitage66分型分期分组NHL是一组异质性造血系统恶性肿瘤，具有不同组织学特征、免疫表型、分子及细胞遗传学异常和临床过程，对化疗反应也不同。分型----霍奇金与非霍奇金淋巴瘤侵袭性（高度恶性）：包括滤泡性淋巴瘤（Ⅲ度）、弥漫大B、原发纵隔大B、Burkitt样淋巴瘤、套细胞及外周T淋巴瘤分组：据年龄、临床分期、结外浸润、生存状态、LDH水平

低危、中危、高中危、高危组分型分期分组NHL是一组异质性造血系统恶性肿瘤，具有不同组织67淋巴瘤疗效评价的几点要素CR率提高?分子学缓解率提高?生存质量?总体长期生存率是否有提高？治疗的时机、疗程或治疗时间?放疗、化疗、手术、生物治疗（免疫治疗、分子靶向）、造血干细胞移植淋巴瘤疗效评价的几点要素CR率提高?68HSC供体自体移植异体移植

同基因移植

HLA相合同胞

HLA相合非血缘关系供体

HLA不完全相合亲属HSC部位骨髓移植外周血移植脐血移植造血干细胞移植预处理:清髓性移植非清髓移植HSC供体HSC部位造血干细胞移植预处理:69INDICATIONSFORBLOODANDMARROWTRANSPLANTATIONINNORTHAMERICA

2002TRANSPLANTS4,50005001,0001,5002,000Allogeneic(TotalN=7,200)Autologous(TotalN=10,500)2,5003,0004,0003,500Breast

CancerNHLMultiple

MyelomaAMLALLCMLMDS/

Other

LeukemiaCLLOther

CancerNeuroblastomaHodgkin

DiseaseNon-

Malignant

Disease7Auto:MM+NHLAllo:AML+ALL+CML+MDSINDICATIONSFORBLOODANDMARR70自体移植地位目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植仍然是巩固化疗疗效的最佳方法，可以改善PFS及OS对于化疗敏感的复发患者，应用大剂量放化疗加自体造血干细胞移植（ASCT）已经成为标准治疗方法

2005年，美国有超过4000例NHL患者接受移植治疗，80％是自体移植自体移植地位目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植仍然是巩71自体移植适应证绝对适应证:复发的对化疗/放疗敏感的中高度恶性的NHL相对适应证:中高度恶性淋巴瘤高危型-首次CR复发耐药低危型-复发或复发耐药进展期，敏感或耐药，转化型首次CR-年轻患者

自体移植适应证绝对适应证:复发的对化疗/放疗敏感的中高度72自体移植禁忌证相对禁忌证

:进展型巨块型高度恶性NHL一般状况差（poorperformancestatus）活动性严重感染严重心肺肾肝功能异常对头颅放疗无反应的CNS浸润自体移植禁忌证相对禁忌证:73异基因移植地位1999年IBMTR/ABMTR的统计数据显示:ASCT与allo-SCT用于治疗NHL例数比为3.3∶1,对HD,这个比值更高。原因：常规治疗手段方法的增多；大剂量化疗后行自体干细胞移植取得了较好疗效；早期临床试验中，异基因移植伴有较高的移植相关死亡率（TRM），高达20-50%， 无进展生存（PFS）与总生存率（OS）不高异基因移植地位1999年IBMTR/ABMTR的统计数据显示74目前，尚无足够资料准确评价其疗效和地位。原因主要有:

（1）各移植组报告病例数都不多，难以统计分析,但近年来病例数有增多的趋势；（2）NHL的病理学分型多样化，使研究入组较为困难；（3）造血干细胞来源、骨髓受侵与否疾病状态、对化疗的敏感性等的多样化。异基因移植地位目前，尚无足够资料准确评价其疗效和地位。异基因移植地位75异基因移植优势及适应症移植物无残留肿瘤细胞污染之虞、移植物抗淋巴瘤（GVL）作用等优势适应症：作为二线或三线治疗方法，主要用于伴有骨髓浸润的患者初治耐药的IPI中/高度危险性的NHL早期复发的患者（<12月）自体移植后复发者随着移植技术的进展,移植相关死亡率（TRM）已有所下降,allo-SCT的OS有所提高。在恶性淋巴瘤,尤其是某些类型NHL的总体治疗策略中,allo-SCT得到越来越多的关注异基因移植优势及适应症移植物无残留肿瘤细胞污染之虞、移植物抗76自体移植和异基因移植的优缺点自体移植优点不受供体来源限制无GVHD，移植相关并发症少年龄范围较宽缺点复发率较高异基因移植优点移植物抗肿瘤作用，复发率较低缺点供体来源受限制GVHD等移植相关并发症较多年龄范围较窄自体移植和异基因移植的优缺点自体移植异基因移植77惰性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤FL（占80%左右）边缘区淋巴瘤MZL(粘膜相关淋巴瘤MALT)LPLCLL/SLLFLNCCN推荐一线治疗：不同化疗方案联合美罗华二线治疗：包括自体或异基因移植惰性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤FL（占80%左右）781993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较实验设计SchoutenHC,QianW,KvaloyS,etal.Highdosetherapyimprovesprogressionfreesurvivalandsurvivalinrelapsedfollicularnon-Hodgkin’slymphoma(NHL):resultsfromtherandomizedEuropeanCUPtrial.JClinOncol.Inpress.1993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较实验Sc791993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较SchoutenHC,QianW,KvaloyS,etal.Highdosetherapyimprovesprogressionfreesurvivalandsurvivalinrelapsedfollicularnon-Hodgkin’slymphoma(NHL):resultsfromtherandomizedEuropeanCUPtrial.JClinOncol.Inpress.结论：大剂量化疗加自体干细胞移植可以显著提高OS及PFS，净化的效果不显著1993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较Scho801990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IBMTR）176(19%)异基因移植,131(14%)净化后的自体,597(67%)未净化自体.vanBesienK,LoberizaFRJr,etal.Comparisonofautologousandallogeneichematopoieticstemcelltransplantationforfollicularlymphoma.Blood2003;102:3521-9.相合的异基因净化后自体未净化自体1990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IB811990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IBMTR）结论：自体与异基因总体疗效差别并不是很大近些年，异基因移植水平有了很大提高vanBesienK,LoberizaFRJr,etal.Comparisonofautologousandallogeneichematopoieticstemcelltransplantationforfollicularlymphoma.Blood2003;102:3521-9.近些年，移植技术逐渐进步1990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IB821993-2000年加拿大24名复发/难治FL大剂量

放/化疗后allo-SCT结果ForrestDL,ThompsonK,.Allogeneichematopoieticstemcelltransplantationforprogressivefollicularlymphoma.BoneMarrowTransplant2002;29:973-8.1993-2000年加拿大24名复发/难治FL大剂量

放/化83慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）一种低度恶性肿瘤，平均诊断年龄72岁NCCN推荐的一线治疗包括FC,CHOP±美罗华，阿伦单抗等20%患者对一线治疗耐药，平均生存期12m加用阿伦单抗可以延长生存期至16m即使治疗有效患者在中位21m出现复发其他核苷类似物等新药联合Flu或加用美罗华，并没有显示比阿伦单抗更好疗效自体移植NRM低于10%，但复发率在41-58%清髓性异基因移植因为GVL效应，复发率较低13-25%，NRM高达35-60%，但3年PFS可达41-56%慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）一种低841988-1997年美国23例B-CLLallo-SCT结果14人为难治耐药，只有2人处于CR状态预处理：TBI+CTX±vp-16

VP-16组死亡率较高

allo-SCT具有诱导进展或难治B-CLL达CR潜力PavleticZS,ArrowsmithER,BiermanPJ,etal.OutcomeofallogeneicstemcelltransplantationforBcellchroniclymphocyticleukemia[J].BoneMarrowTransplant,2000,25(7):7179722.5yPFS65%5yOS62%5yRR5%1988-1997年美国23例B-CLLallo-SCT结851988-1996年28名复发难治低度恶性NHL

自体与异体移植比较18名对化疗敏感的行自体移植，10名难治的行异基因移植，预处理，CTX+TBI结论：复发难治的低度恶性年轻的淋巴瘤患者，异基因移植效果比自体好VerdonckL,DekkerA,LokhorstH,PetersenE,NieuwenhuisH.Allogeneicversusautologousbonemarrowtransplantationforrefractoryandrecurrentlow-gradenon-Hodgkin’slymphoma.Blood1997;90:4201-5.1988-1996年28名复发难治低度恶性NHL

自体与异体86112例难治/复发惰性NHL自体与异基因比较（M.DAnderson，1991-2003年）自体68名；异体44名5年内，虽然复发率低，但高TRM使异基因OS低于自体但观察到5年之后，OS曲线较前颠倒异基因移植技术不断提高，非清髓移植的开展减低了TRM自体移植继发MDS/AML的远期并发症亦促使其长期生存率的下降HosingC,SalibaRM,McLaughlinP,etal.Long3termresultsfavorallogeneicoverautologoushematopoieticstemcelltransplantationinpatientswithrefractoryorrecurrentindolentnon4Hodgkin'slymphoma[J].AnnOncol,2003,14(5):7375744.112例难治/复发惰性NHL自体与异基因比较（M.DAnd87惰性淋巴瘤移植后的GVL效应异基因移植相较自体移植复发率明显降低，GVL效应存在多项临床试验移植后DLI结果，均显示强大的GVL效应TournilhacO2003年8/13CRMorrisE2004年4/7DLI后CRRussellNH2005年3/4CR惰性淋巴瘤移植后的GVL效应异基因移植相较自体移植复发率明显88惰性NHL小结auto-、allo-

移植：5yDFS均约为50%Auto-晚期失败原因：复发（主要）、继发性血液肿瘤Allo-

复发率低，约为20%，多发生于移植后一年内

早期TRM高，为主要致死原因GVL：

有证据，但尚不能下结论对有HLA相合亲属供体的患者：需要医生和患者讨论决定是否应用异基因移植惰性NHL小结auto-、allo-移植：5yDFS均89侵袭性淋巴瘤包括FL（Ⅲ期）,DLBL,Burkitt,原发纵隔大B,套细胞性及各类外周T细胞性淋巴瘤NCCN推荐的一线方案包括6-8疗程R-CHOP及CHOP类似方案，auto-SCT巩固治疗对大多数IPI0-1期的DLBL化疗可以获得较好长期生存一线治疗后耐药复发的患者预后很差，特别是早期复发患者（＜处治后12m）对多药耐药、自体移植失败，均可考虑异基因移植allo-SCT侵袭性淋巴瘤包括FL（Ⅲ期）,DLBL,Burkitt,原90020406080100Probability,%Chemo-sensitive,1996-99(N=1,711)02613Years45ProbabilityofSurvivalafterAutotransplantsforDiffuseLargeB-CellLymphoma,1996-2004

-byDiseaseStatusandTransplantYear-P<0.001Chemo-sensitive,2000-04(N=3,122)Chemo-resistant,1996-99(N=283)Chemo-resistant,2000-04(N=258)020406080100Probability,%Chem91侵袭性NHL化疗与自体移植比较109例复发中高度恶性NHL经DHAP达CR，一组54例继续DHAP化疗一组55例auto-SCT最后两组均受累淋巴结放疗结论：对于复发难治侵袭性NHL，ABMT明显优于常规化疗

60岁以下复发NHL，对化疗敏感，应选择移植（P均＜0.05）5yDFS5yOS8yDFS8yOSRR3yRR毒副作用化疗组12％32％11％27％89％11％相似自体移植组46％53％36％47％56％7％pillipT,GomezF,GuglielmiC,etal.Long2termoutcomeofrelapsednon-Hodgkin′sLymphoma(NHL)patientsincludedinthePARMAtrial:Incidenceoflaterelapses,long2termtoxicityandimpactoftherInternationalPrognosticeIndex(IPI)atrelapse[J].ProcAmSocClinOncol,1998,17:16a.侵袭性NHL化疗与自体移植比较109例复发中高度恶性NHL经921982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）异基因：1185名其中：低恶231，中恶147，高恶255，Burkitt71，淋巴母314，HD167自体：14687名AJPeniketAnEBMTregistrymatchedstudyofallogeneicstemcelltransplantsforlymphoma:allogeneictransplantationisassociatedwithalowerrelapseratebutahigherprocedure-relatedmortalityratethanautologousTransplantation.BoneMarrowTransplantation(2003)31,667–67851%42%1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）异基931982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）AJPeniketAnEBMTregistrymatchedstudyofallogeneicstemcelltransplantsforlymphoma:allogeneictransplantationisassociatedwithalowerrelapseratebutahigherprocedure-relatedmortalityratethanautologousTransplantation.BoneMarrowTransplantation(2003)31,667–67838%41%37%25%1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）AJ941982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）结论：异基因移植折高TRM抵消了低复发率异基因移植折确切作用有待于进一步研究AJPeniketAnEBMTregistrymatchedstudyofallogeneicstemcelltransplantsforlymphoma:allogeneictransplantationisassociatedwithalowerrelapseratebutahigherprocedure-relatedmortalityratethanautologousTransplantation.BoneMarrowTransplantation(2003)31,667–678TRMTRM1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）结论95allo-HSCT治疗侵袭性淋巴瘤NorbertSchmitz,PeterDreger.Allogeneictransplantationinlymphoma:currentstatus。Haematologica2007;92:1533-1548.allo-HSCT治疗侵袭性淋巴瘤NorbertSchmi96020406080100Probability,%Chemo-sensitive,Myeloablative(N=214)02613Years45ProbabilityofSurvivalafterHLA-identicalSiblingTransplantsforDiffuseLargeCellLymphoma,1998-2004

-byDiseaseStatusandConditioningRegimen-P=0.011Chemo-sensitive,RIC(N=56)Chemo-resistant,Myeloablative(N=75)Chemo-resistant,RIC(N=26)RIC= ReducedIntensity

Conditioning020406080100Probability,%Chem97020406080100Probability,%Auto(N=1,202)02613Years45ProbabilityofSurvivalafterTransp