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《药物遗传学》ppt课件《药物遗传学》ppt课件掌握琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢灭活、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、异喹胍-金雀花碱多态性熟悉药物基因组学，α1抗胰蛋白酶缺乏、酒精中毒的遗传变异以及药物代谢异常特点，CYP2D6遗传多态性及与药物代谢的关系了解乳糖不耐受，恶性高热。教学大纲2022/12/122掌握琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢灭活、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺最新《药物遗传学》课件3最新《药物遗传学》课件4最新《药物遗传学》课件5最新《药物遗传学》课件6最新《药物遗传学》课件7最新《药物遗传学》课件8酶：基因产物遗传因素对药物代谢的影响2药物浓度↓或残留浓度↑疗效低或毒副作用大突变2022/12/129酶：基因产物遗传因素对药物代谢的影响2药物浓度↓疗效低突变2遗传因素对药效学的影响主要研究药物对靶器官产生效应。受体二、遗传因素对药物药效学的影响2022/12/1210遗传因素对药效学的影响主要研究药物对靶器官产生效应。受体二遗传因素对药物效应的影响88882022/12/1211遗传因素对药物效应的影响88882022/12/1011琥珀酰胆碱敏感性异烟肼慢灭活第二节药物代谢异常的遗传变异葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症异喹呱-金雀花碱多态性恶性高热2022/12/1212琥珀酰胆碱敏感性异烟肼慢灭活第二节药物代谢异常的遗传变异一、琥珀酰胆碱敏感性

结构与功能结构:琥珀酸+2胆碱功能:去极化型肌松药,阻断神-肌接头神经冲动传递—骨骼肌松弛(麻醉辅助)。2022/12/1213一、琥珀酰胆碱敏感性结构与功能2022/12/1琥珀酰胆碱敏感(AR)琥珀酰胆碱(有活性)骨骼肌松弛呼吸暂停(2-3min)伪胆碱酯酶琥珀酰单胆碱(无活性)基因突变呼吸停止＞1小时，需人工呼吸或输血急救肌注50～75mg琥珀酰胆碱敏感琥珀酸2022/12/1214琥珀酰胆碱敏感(AR)琥珀酰胆碱骨骼肌松弛伪胆碱酯酶琥珀酰单琥珀酰胆碱敏感的分子机制琥珀酰胆碱(有活性)琥珀酰单胆碱(无活性)伪胆碱酯酶同源四聚体受影响的药物：可卡因,普鲁卡因,阿司匹林，海洛因等.基因定位于3q26.1-26.2，若干变异型均使酶活性降低。Pseudocholinesterase,orButyrylcholinesterase2022/12/1215琥珀酰胆碱敏感的分子机制琥珀酰胆碱琥珀酰单胆碱伪胆碱酯酶同源伪胆碱酯酶基因(BChE)的变异型名称(缩写)突变酶活性(表型)基因名称正常(Eu,usual)无正常BChE非典型(Ea,Atypical)70GAT→GGT(Asp70Gly)＜35,(地布卡因抗性)BChE*70G沉默型(Es,Silent)117GGG→GGAG(Gly117frameshift)0BChE*FS117K变异型(K)539CCA→ACA(Ala539Thr)66BChE*539T氟化物型(Ef,fluoride)(Thr243MetOr：Gly390Val)55,(氟化物抗性)BChE*243M(Eu、Ea、Es、Ef)2022/12/1216伪胆碱酯酶基因(BChE)的变异型名称(缩写)突变酶活性(表异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A二、异烟肼慢失活异烟肼的作用：抗结核药物。代谢：Ⅱ相—异烟肼乙酰化。异烟肼乙酰基转移酶失活,排出2022/12/1217异烟肼乙酰辅酶A遗传特性乙酰基转移酶NAT2基因,8p22显性纯合子杂合子快失活者隐性纯合子慢失活者肝细胞表达不同药物反应N-acetyltransferase2

2022/12/1218遗传特性乙酰基转移酶NAT2基因,8p22显性纯合子隐性纯临床表现（副作用）慢失活者快失活者半衰期45~80min;引发异烟肼性肝炎;原因：乙酰化异烟肼水解为异烟酸和乙酰肼—肝毒性。半衰期2~4.5h;引发多发性神经炎,原因：VitB6(吡哆醇)与异烟肼作用失活引起神经损害。预防：补充VitB6。2022/12/1219临床表现（副作用）慢失活者快失活者半衰期45~80min;三、葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症Glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD患者因某些诱因导致过敏性状—溶血性贫血。药物食物感染蚕豆蚕豆病2022/12/1220三、葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症Glucose-6-phos分布：广泛分布生物的细胞质中(管家酶)。作用：通过控制磷酸戊糖代谢,影响还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的产生。1.G6PD的特性影响红细胞稳定性2022/12/1221分布：广泛分布生物的细胞质中(管家酶)。1.G6PD的特在红细胞磷酸戊糖代谢中,NADPH使氧化型谷胱甘肽(GSSG)转变为还原型(GSH)。2.G6PD缺乏症的病理将H2O2还原为H2O还原型辅酶Ⅱ2022/12/1222在红细胞磷酸戊糖代谢中,NADPH使氧化型谷胱甘肽(GSS谷胱甘肽还原酶NADPHNADPH2OH2O2氧化Hb的巯基使Hb不稳定→变性。还原型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽G6PD基因突变2022/12/1223谷胱甘肽还原酶NADPHH2O氧化Hb的巯基使Hb不稳定→变变性血红蛋白形成不溶性珠蛋白小体(包涵体,Heinz

body)，沉淀于红细胞膜。RBC膜脆性增大,不易通过微循环,阻塞于脾窦中被巨噬细胞破坏—溶血性贫血。"bitecells"2022/12/1224变性血红蛋白形成不溶性珠蛋白小体(包涵体,Heinzbo贫血，面色苍白心跳加快，气短，极易疲劳新生儿黄疸脾脏肿大尿液深棕色或黑色3.G6PD缺乏症的症状2022/12/1225贫血，面色苍白3.G6PD缺乏症的症状2022/12/1G6PD缺乏症的诱导因素抗疟药伯氨喹啉解热镇痛药乙酰水扬酸呋喃类药物呋喃丹啶其他蚕豆素砜类药物氨苯砜磺胺类药物氨苯磺胺1234562022/12/1226G6PD缺乏症的抗疟药解热镇痛药呋喃类药物其他砜类药物磺胺类4.G6PD缺乏症的遗传特性G-6-PD基因位于Xq28；XRG6PD基因突变类型＞140种；基因型与表型XGY：正常XgY：患者女性男性XGXG：正常XgXg：患者XGXg：两种表型正常显示杂合子2022/12/12274.G6PD缺乏症的遗传特性G-6-PD基因位于Xq28由于X染色体随机失活的原因，显示XR性状表型的杂合子女性。显示杂合子系谱病情严重程度取决于G6PD缺乏程度显示杂合子2022/12/1228由于X染色体随机失活的原因，显示XR性状表型的杂合子女性。显女性杂合子具不同的临床表现度：

酶活性20～80%——X染色体随机失活

正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约75%女性杂合子酶活性约25%2022/12/1229女性杂合子具不同的临床表现度：正常G6PD缺乏或X染色体女性5.G6PD缺乏症的类型酶活性＜10%,无诱因的、反复发作的非代偿性慢性溶血。酶活性10％~60％,诱因存在时溶血。重度中度轻度根据酶活性及表型分三类酶活性＞60％，无症状。2022/12/12305.G6PD缺乏症的类型酶活性＜10%,无诱因的、反复发

异喹胍—降压药

金雀花碱—催产药，抗心律失常药四、异喹胍-金雀花碱多态性受控于同一种酶细胞色素氧化酶（P4502D6）基因突变酶活性↓代谢速率↓2022/12/1231异喹胍—降压药四、异喹胍-金雀花碱多态性受控于同一种酶CYP2D(22q13.1)CYP2D7P：假基因CYP2D8P：假基因CYP2D6：功能基因3个基因遗传多态＞8个等位基因基因突变导致CYP2D6活性降低或缺失CYP2D6基因12022/12/1232CYP2DCYP2D7P：假基因3个基因遗传多态＞8个等位基晚服药8h后测尿中4-羟基异喹呱含量,计算代谢率(MR)。界值：MR=12.6PM：MR＞12.6EM：MR＜12.6CYP2D6缺陷的遗传效应2两种表型：Extensivemetablizer,EM：强代谢者Poormetablizer,PM：弱代谢者检测方法2022/12/1233晚服药8h后测尿中4-羟基异喹呱含量,计算代谢率(MR)。金雀花碱抗心律失常：因代谢过快，有效药物浓度低，疗效不理想。异喹胍降压：发生严重体位性低血压；金雀花碱催产：严重产科并发症(子宫强直，胎盘早剥，过急分娩等)PMEMCYP2D6缺陷的临床意义32022/12/1234金雀花碱抗心律失常：因代谢过快，有效药物浓度低，疗效不理想。

MalignantHyperthermiaSyndrome：是全身麻醉时发生的一种罕见并发症。

临床症状：应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，表现肌强直,心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电解质紊乱，体温升高＞42℃，溶血性凝血，神经系统障碍，甚至心脏停博致死。五、恶性高热2022/12/1235MalignantHyperthermiaS遗传基础：不完全显性遗传，有遗传异质性。基因之一为Ryanodine受体基因(RYRI),50%.基因定位于19q13.1。正常基因产物为肌质网Ca2+释放通道。基因突变，肌质网与Ca2+结合能力↓→Ca2+大量释放入肌质内→肌强直与代谢亢进→体温↑.

2022/12/1236遗传基础：不完全显性遗传，有遗传异质性。基因之一为Ryan第三节

生态遗传学乳糖不耐受性酒精中毒α1抗胰蛋白酶缺乏症吸烟与肺癌2022/12/1237第三节

生态遗传学乳糖不耐受性2022/12/1037生态遗传学Ecogenetics：遗传学分支学科，研究群体中不同基因型对环境因子的反应。食物：蚕豆，牛奶药物：异烟肼，异喹胍生活嗜好：吸烟、喝酒2022/12/1238生态遗传学Ecogenetics：遗传学分支学科，研究群体中一、乳糖不耐受性婴幼儿高活性断奶后活性下降(＜10%)进食牛奶后不适：腹胀、腹泻。基因：LAC+P/LAC+R持续/限制酶活性2022/12/1239一、乳糖不耐受性婴幼儿高活性断奶后活性下降(＜10%)进食牛二、酒精中毒1.酒精中毒(醉酒)：指一次饮用大量酒精(乙醇)类饮料后，中枢神经系统产生先兴奋后抑制症状，表现为面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快；甚至呼吸、心跳抑制致死。2.中毒因素：乙醇代谢产物—乙醛。产生或降解速度2022/12/1240二、酒精中毒1.酒精中毒(醉酒)：指一次饮用大量酒精(乙醇)第一步：乙醇脱氢酶将乙醇氧化形成乙醛第二步：乙醛脱氢酶将乙醛氧化形成乙酸乙醇代谢过程酒精敏感性取决于酶多态性2022/12/1241第一步：乙醇脱氢酶将乙醇氧化形成乙醛乙醇代谢过程酒精敏感性取(1)乙醇脱氢酶(ADH)结构：由α、β和γ3种亚单位两两组成二聚体，形成三种同工酶。基因：ADH基因簇(4q22),

不同基因在不同组织和不同发育时期差异表达。

ADH1→α,

ADH2→β,ADH3→γ。

胎儿早期肝胎儿和新生儿肠和肾胎儿及成人肺和肝3.乙醇代谢酶多态性及其表型效应胎儿及成人肺和肝2022/12/1242(1)乙醇脱氢酶(ADH)胎儿早期胎儿和新生儿胎儿及成人

ADH2多态性及其表型效应：类型:酶活性：

1：100组成:人群分布β1β1β2β2β2:47胱氨酸β1:47组氨酸90%黄种人大多白种人易酒精中毒2022/12/1243ADH2多态性及其表型效应：β1β1β2β2β2:

(2)乙醛脱氢酶(ALDH)：类型:酶活性多态：人群分布：50%黄种人白种人易酒精中毒ALDH1(胞质型)ALDH2(线粒体型)ALDH1＜

ALDH22022/12/1244(2)乙醛脱氢酶(ALDH)：50%黄种人白种人易酒三、α1－抗胰蛋白酶缺乏症

α1-抗胰蛋白酶的功能：由肝细胞分泌,能抑制中性粒细胞产生的胰蛋白酶对细胞的降解。通过血液循环进入肺，对肺泡起保护作用。2022/12/1245三、α1－抗胰蛋白酶缺乏症α1-抗胰蛋白酶的功能：202基因突变致α1-抗胰蛋白酶分泌异常,沉积于肝,肝损伤。肺泡缺乏保护层，胰蛋白酶破坏细胞结构致肺泡扩张,支气管阻塞。α1－抗胰蛋白酶缺乏症病理2022/12/1246基因突变致α1-抗胰蛋白酶分泌异常,沉积于肝,肝损伤Pi基因突变的等位基因:

三种：Mm，Ss，Zz。AR遗传。使细胞产生正常水平的酶。M产生的ATA1酶少于M基因S产生极少的ATA1酶Zα1－抗胰蛋白酶缺乏症遗传特征2022/12/1247Pi基因突变的等位基因:使细胞产生正常水平的酶。M产生的AT

肝：儿童期肝病,表现为胆汁淤积、肝炎→肝硬化、肝癌。25％12岁前死亡，25％于20岁前死亡。其余症状较轻或无肝病症状。1α1-抗胰蛋白酶缺乏症临床症状2022/12/1248肝：儿童期肝病,表现为胆汁淤积、肝炎→肝硬化、肝癌。25

肺：成人症状，20～50岁发病。初期气短，哮喘，反复肺炎，心跳加快，乏力。后期表现为慢性阻塞性肺气肿：呼吸困难，干咳，桶状胸。吸烟可加速并加重病情。22022/12/1249肺：成人症状，20～50岁发病。22022/12/2022/12/12502022/12/1050遗传多态性与药物代谢(P450)什么是药物基因组学第四节药物基因组学药物基因组学的研究前景2022/12/1251遗传多态性与药物代谢(P450)什么是药物基因组学第四节一、什么是药物基因组学pharmacogenomics：以功能基因组学和分子药理学为基础，从基因组整体水平研究药物反应的个体差异，达到安全用药的目标。

与药物遗传学的差异以遗传多态为基础2022/12/1252一、什么是药物基因组学pharmacogenomics：以吸收分布生物转化排出体外受体载体酶载体药物代谢（解毒）过程CYP2022/12/1253吸收分布生物转化排出体外受体载体酶载体药物代谢（解毒）过程CCYP多态2022/12/1254CYP多态2022/12/1054什么是细胞色素氧化酶(P450)？1二、遗传多态性与药物代谢(P450)细胞色素氧化酶基因超家族2

P450基因突变与用药32022/12/1255什么是细胞色素氧化酶(P450)？1二、遗传多态性与药物代谢CytochromeP450(CYP)：一组酶蛋白，包含多种氧化酶，由一基因超家族编码，存在于大多数组织细胞内质网膜、线粒体内膜上。共同特点结构特点光谱特点什么是细胞色素氧化酶？12022/12/1256CytochromeP450(CYP)：一组酶蛋白，包含多操作不佳有的酶被降解时可见2个峰光谱特点：还原状态下(色素辅基的铁用CO饱合),酶的光吸收峰值在450nm。结构特点：活性部位都含有血红素辅基。CYP共同特点2022/12/1257操作不佳有的酶被降解时可见2个峰光谱特点：还原状态下(色素18个家族43亚家族57个功能基因＞59个假基因

若干基因例:CYP2D6

描述方法：例：CYP2D6基因（斜体）

CYP2D6蛋白（正体）细胞色素氧化酶基因超家族22022/12/125818个家族57个功能基因若干基因例:CYP2D6描述方例：CYP2D6家族亚家族1.CYP基因超家族的命名超家族基因2022/12/1259例：CYP2D6家族亚家族1.CYP基因超家族基因2依据氨基酸组成或DNA序列差异：CYP的遗传命名原则家族等位基因亚家族基因突变点同>40%同>55%异>3%q＞1%G＞2代基因超家族2022/12/1260依据氨基酸组成或DNA序列差异：CYP的遗传命名原则家族等poormetabolizers(PM)：5～10％－基因突变或缺失,无酶活性Intermediatemetabolizers(IM)：10～15％－基因突变,酶活性降低extensivemetabolizers(EM)：75～80％

－正常纯合子或杂合子，酶活性正常Ultra-extensivemetabolizers(UM):2～5倍－基因扩增，酶活性增强CYP的突变表型细胞色素氧化酶基因突变与用药312022/12/1261poormetabolizers(PM)：5～10％细胞CYP2D6突变型与用药例可待因经CYP2D6去甲基修饰后10％成吗啡起镇痛作用。PM：无镇痛效果UM：80％成吗啡引起恶心呕吐。指导用药例去甲替林经CYP2D6代谢解毒EM:75-150mg/dPM:10-20mg/dUM:300-500mg/d灭活作用激活作用22022/12/1262CYP2D6突变型与用药例可待因经CYP2D6去甲基修饰后1三、药物基因组学的研究前景

个性化用药时代寻找药物相关基因2022/12/1263三、个性化用药时代寻找药物相关基因2022/12/106受体转运酶吸收、转运药理作用代谢、排泄吸收、靶向药理作用转运靶向(一)寻找药物相关基因载体药物受遗传多态的影响多少相关基因？2022/12/1264受体转运酶吸收、转运药理作用吸收、靶向转运(一)寻找药物相关寻找药物相关基因的方法

1.家系：连锁分析法2022/12/1265寻找药物相关基因的方法

1.家系：连锁分析法2022/1根据同病、同处方的不同个体的不同表型，研究相关遗传组成及作用机制。寻找药物相关基因的方法

2.群体：表型与遗传相关研究2022/12/1266根据同病、同处方的不同个体的不同表型，研究相关遗传组成及作用（二）个性化用药时代个性对症—表型对人—基因型同处方种类、剂量基因组处方优点？最佳疗效，最低毒性“死刑”药物重新投入使用苯乙双胍,CYP2D6代谢,PM严重乳酸中毒2022/12/1267（二）个性化用药时代个性对症—表型对人—基因型同处方基因组处基因芯片(genechip,microarray)技术：基因芯片技术检测基因型AmicrochipthatholdsDNAprobesthatformhalfoftheDNAdoublehelixandcanrecognizeDNAfromsamplesbeingtested.2022/12/1268基因芯片(genechip,microarray)技术：优点：分析速度提高;所需样品减少2003.1.11，罗氏推出第一种AmpliChipP450基因芯片，依托Affymetrix公司微阵列技术,用血细胞DNA分析CYP2D6和2C19基因型。美FDA于2004.12.24，批准用于临床诊断。2022/12/1269优点：2003.1.11，罗氏推出第一种AmpliChip第十一章复习要点1.药物遗传学，药物基因组学的概念。2.琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢失活、异喹胍-金雀花碱多态性、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的遗传基础以及药物代谢异常特点。3.细胞色素氧化酶P450多态性与药物代谢个体差异的关系。4.如何理解个性化用药？2022/12/1270第十一章复习要点1.药物遗传学，药物基因组学的概念。20最新《药物遗传学》课件71《药物遗传学》ppt课件《药物遗传学》ppt课件掌握琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢灭活、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、异喹胍-金雀花碱多态性熟悉药物基因组学，α1抗胰蛋白酶缺乏、酒精中毒的遗传变异以及药物代谢异常特点，CYP2D6遗传多态性及与药物代谢的关系了解乳糖不耐受，恶性高热。教学大纲2022/12/1273掌握琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢灭活、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺最新《药物遗传学》课件74最新《药物遗传学》课件75最新《药物遗传学》课件76最新《药物遗传学》课件77最新《药物遗传学》课件78最新《药物遗传学》课件79酶：基因产物遗传因素对药物代谢的影响2药物浓度↓或残留浓度↑疗效低或毒副作用大突变2022/12/1280酶：基因产物遗传因素对药物代谢的影响2药物浓度↓疗效低突变2遗传因素对药效学的影响主要研究药物对靶器官产生效应。受体二、遗传因素对药物药效学的影响2022/12/1281遗传因素对药效学的影响主要研究药物对靶器官产生效应。受体二遗传因素对药物效应的影响88882022/12/1282遗传因素对药物效应的影响88882022/12/1011琥珀酰胆碱敏感性异烟肼慢灭活第二节药物代谢异常的遗传变异葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症异喹呱-金雀花碱多态性恶性高热2022/12/1283琥珀酰胆碱敏感性异烟肼慢灭活第二节药物代谢异常的遗传变异一、琥珀酰胆碱敏感性

结构与功能结构:琥珀酸+2胆碱功能:去极化型肌松药,阻断神-肌接头神经冲动传递—骨骼肌松弛(麻醉辅助)。2022/12/1284一、琥珀酰胆碱敏感性结构与功能2022/12/1琥珀酰胆碱敏感(AR)琥珀酰胆碱(有活性)骨骼肌松弛呼吸暂停(2-3min)伪胆碱酯酶琥珀酰单胆碱(无活性)基因突变呼吸停止＞1小时，需人工呼吸或输血急救肌注50～75mg琥珀酰胆碱敏感琥珀酸2022/12/1285琥珀酰胆碱敏感(AR)琥珀酰胆碱骨骼肌松弛伪胆碱酯酶琥珀酰单琥珀酰胆碱敏感的分子机制琥珀酰胆碱(有活性)琥珀酰单胆碱(无活性)伪胆碱酯酶同源四聚体受影响的药物：可卡因,普鲁卡因,阿司匹林，海洛因等.基因定位于3q26.1-26.2，若干变异型均使酶活性降低。Pseudocholinesterase,orButyrylcholinesterase2022/12/1286琥珀酰胆碱敏感的分子机制琥珀酰胆碱琥珀酰单胆碱伪胆碱酯酶同源伪胆碱酯酶基因(BChE)的变异型名称(缩写)突变酶活性(表型)基因名称正常(Eu,usual)无正常BChE非典型(Ea,Atypical)70GAT→GGT(Asp70Gly)＜35,(地布卡因抗性)BChE*70G沉默型(Es,Silent)117GGG→GGAG(Gly117frameshift)0BChE*FS117K变异型(K)539CCA→ACA(Ala539Thr)66BChE*539T氟化物型(Ef,fluoride)(Thr243MetOr：Gly390Val)55,(氟化物抗性)BChE*243M(Eu、Ea、Es、Ef)2022/12/1287伪胆碱酯酶基因(BChE)的变异型名称(缩写)突变酶活性(表异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A二、异烟肼慢失活异烟肼的作用：抗结核药物。代谢：Ⅱ相—异烟肼乙酰化。异烟肼乙酰基转移酶失活,排出2022/12/1288异烟肼乙酰辅酶A遗传特性乙酰基转移酶NAT2基因,8p22显性纯合子杂合子快失活者隐性纯合子慢失活者肝细胞表达不同药物反应N-acetyltransferase2

2022/12/1289遗传特性乙酰基转移酶NAT2基因,8p22显性纯合子隐性纯临床表现（副作用）慢失活者快失活者半衰期45~80min;引发异烟肼性肝炎;原因：乙酰化异烟肼水解为异烟酸和乙酰肼—肝毒性。半衰期2~4.5h;引发多发性神经炎,原因：VitB6(吡哆醇)与异烟肼作用失活引起神经损害。预防：补充VitB6。2022/12/1290临床表现（副作用）慢失活者快失活者半衰期45~80min;三、葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症Glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD患者因某些诱因导致过敏性状—溶血性贫血。药物食物感染蚕豆蚕豆病2022/12/1291三、葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏症Glucose-6-phos分布：广泛分布生物的细胞质中(管家酶)。作用：通过控制磷酸戊糖代谢,影响还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的产生。1.G6PD的特性影响红细胞稳定性2022/12/1292分布：广泛分布生物的细胞质中(管家酶)。1.G6PD的特在红细胞磷酸戊糖代谢中,NADPH使氧化型谷胱甘肽(GSSG)转变为还原型(GSH)。2.G6PD缺乏症的病理将H2O2还原为H2O还原型辅酶Ⅱ2022/12/1293在红细胞磷酸戊糖代谢中,NADPH使氧化型谷胱甘肽(GSS谷胱甘肽还原酶NADPHNADPH2OH2O2氧化Hb的巯基使Hb不稳定→变性。还原型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽G6PD基因突变2022/12/1294谷胱甘肽还原酶NADPHH2O氧化Hb的巯基使Hb不稳定→变变性血红蛋白形成不溶性珠蛋白小体(包涵体,Heinz

body)，沉淀于红细胞膜。RBC膜脆性增大,不易通过微循环,阻塞于脾窦中被巨噬细胞破坏—溶血性贫血。"bitecells"2022/12/1295变性血红蛋白形成不溶性珠蛋白小体(包涵体,Heinzbo贫血，面色苍白心跳加快，气短，极易疲劳新生儿黄疸脾脏肿大尿液深棕色或黑色3.G6PD缺乏症的症状2022/12/1296贫血，面色苍白3.G6PD缺乏症的症状2022/12/1G6PD缺乏症的诱导因素抗疟药伯氨喹啉解热镇痛药乙酰水扬酸呋喃类药物呋喃丹啶其他蚕豆素砜类药物氨苯砜磺胺类药物氨苯磺胺1234562022/12/1297G6PD缺乏症的抗疟药解热镇痛药呋喃类药物其他砜类药物磺胺类4.G6PD缺乏症的遗传特性G-6-PD基因位于Xq28；XRG6PD基因突变类型＞140种；基因型与表型XGY：正常XgY：患者女性男性XGXG：正常XgXg：患者XGXg：两种表型正常显示杂合子2022/12/12984.G6PD缺乏症的遗传特性G-6-PD基因位于Xq28由于X染色体随机失活的原因，显示XR性状表型的杂合子女性。显示杂合子系谱病情严重程度取决于G6PD缺乏程度显示杂合子2022/12/1299由于X染色体随机失活的原因，显示XR性状表型的杂合子女性。显女性杂合子具不同的临床表现度：

酶活性20～80%——X染色体随机失活

正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约75%女性杂合子酶活性约25%2022/12/12100女性杂合子具不同的临床表现度：正常G6PD缺乏或X染色体女性5.G6PD缺乏症的类型酶活性＜10%,无诱因的、反复发作的非代偿性慢性溶血。酶活性10％~60％,诱因存在时溶血。重度中度轻度根据酶活性及表型分三类酶活性＞60％，无症状。2022/12/121015.G6PD缺乏症的类型酶活性＜10%,无诱因的、反复发

异喹胍—降压药

金雀花碱—催产药，抗心律失常药四、异喹胍-金雀花碱多态性受控于同一种酶细胞色素氧化酶（P4502D6）基因突变酶活性↓代谢速率↓2022/12/12102异喹胍—降压药四、异喹胍-金雀花碱多态性受控于同一种酶CYP2D(22q13.1)CYP2D7P：假基因CYP2D8P：假基因CYP2D6：功能基因3个基因遗传多态＞8个等位基因基因突变导致CYP2D6活性降低或缺失CYP2D6基因12022/12/12103CYP2DCYP2D7P：假基因3个基因遗传多态＞8个等位基晚服药8h后测尿中4-羟基异喹呱含量,计算代谢率(MR)。界值：MR=12.6PM：MR＞12.6EM：MR＜12.6CYP2D6缺陷的遗传效应2两种表型：Extensivemetablizer,EM：强代谢者Poormetablizer,PM：弱代谢者检测方法2022/12/12104晚服药8h后测尿中4-羟基异喹呱含量,计算代谢率(MR)。金雀花碱抗心律失常：因代谢过快，有效药物浓度低，疗效不理想。异喹胍降压：发生严重体位性低血压；金雀花碱催产：严重产科并发症(子宫强直，胎盘早剥，过急分娩等)PMEMCYP2D6缺陷的临床意义32022/12/12105金雀花碱抗心律失常：因代谢过快，有效药物浓度低，疗效不理想。

MalignantHyperthermiaSyndrome：是全身麻醉时发生的一种罕见并发症。

临床症状：应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，表现肌强直,心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电解质紊乱，体温升高＞42℃，溶血性凝血，神经系统障碍，甚至心脏停博致死。五、恶性高热2022/12/12106MalignantHyperthermiaS遗传基础：不完全显性遗传，有遗传异质性。基因之一为Ryanodine受体基因(RYRI),50%.基因定位于19q13.1。正常基因产物为肌质网Ca2+释放通道。基因突变，肌质网与Ca2+结合能力↓→Ca2+大量释放入肌质内→肌强直与代谢亢进→体温↑.

2022/12/12107遗传基础：不完全显性遗传，有遗传异质性。基因之一为Ryan第三节

生态遗传学乳糖不耐受性酒精中毒α1抗胰蛋白酶缺乏症吸烟与肺癌2022/12/12108第三节

生态遗传学乳糖不耐受性2022/12/1037生态遗传学Ecogenetics：遗传学分支学科，研究群体中不同基因型对环境因子的反应。食物：蚕豆，牛奶药物：异烟肼，异喹胍生活嗜好：吸烟、喝酒2022/12/12109生态遗传学Ecogenetics：遗传学分支学科，研究群体中一、乳糖不耐受性婴幼儿高活性断奶后活性下降(＜10%)进食牛奶后不适：腹胀、腹泻。基因：LAC+P/LAC+R持续/限制酶活性2022/12/12110一、乳糖不耐受性婴幼儿高活性断奶后活性下降(＜10%)进食牛二、酒精中毒1.酒精中毒(醉酒)：指一次饮用大量酒精(乙醇)类饮料后，中枢神经系统产生先兴奋后抑制症状，表现为面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快；甚至呼吸、心跳抑制致死。2.中毒因素：乙醇代谢产物—乙醛。产生或降解速度2022/12/12111二、酒精中毒1.酒精中毒(醉酒)：指一次饮用大量酒精(乙醇)第一步：乙醇脱氢酶将乙醇氧化形成乙醛第二步：乙醛脱氢酶将乙醛氧化形成乙酸乙醇代谢过程酒精敏感性取决于酶多态性2022/12/12112第一步：乙醇脱氢酶将乙醇氧化形成乙醛乙醇代谢过程酒精敏感性取(1)乙醇脱氢酶(ADH)结构：由α、β和γ3种亚单位两两组成二聚体，形成三种同工酶。基因：ADH基因簇(4q22),

不同基因在不同组织和不同发育时期差异表达。

ADH1→α,

ADH2→β,ADH3→γ。

胎儿早期肝胎儿和新生儿肠和肾胎儿及成人肺和肝3.乙醇代谢酶多态性及其表型效应胎儿及成人肺和肝2022/12/12113(1)乙醇脱氢酶(ADH)胎儿早期胎儿和新生儿胎儿及成人

ADH2多态性及其表型效应：类型:酶活性：

1：100组成:人群分布β1β1β2β2β2:47胱氨酸β1:47组氨酸90%黄种人大多白种人易酒精中毒2022/12/12114ADH2多态性及其表型效应：β1β1β2β2β2:

(2)乙醛脱氢酶(ALDH)：类型:酶活性多态：人群分布：50%黄种人白种人易酒精中毒ALDH1(胞质型)ALDH2(线粒体型)ALDH1＜

ALDH22022/12/12115(2)乙醛脱氢酶(ALDH)：50%黄种人白种人易酒三、α1－抗胰蛋白酶缺乏症

α1-抗胰蛋白酶的功能：由肝细胞分泌,能抑制中性粒细胞产生的胰蛋白酶对细胞的降解。通过血液循环进入肺，对肺泡起保护作用。2022/12/12116三、α1－抗胰蛋白酶缺乏症α1-抗胰蛋白酶的功能：202基因突变致α1-抗胰蛋白酶分泌异常,沉积于肝,肝损伤。肺泡缺乏保护层，胰蛋白酶破坏细胞结构致肺泡扩张,支气管阻塞。α1－抗胰蛋白酶缺乏症病理2022/12/12117基因突变致α1-抗胰蛋白酶分泌异常,沉积于肝,肝损伤Pi基因突变的等位基因:

三种：Mm，Ss，Zz。AR遗传。使细胞产生正常水平的酶。M产生的ATA1酶少于M基因S产生极少的ATA1酶Zα1－抗胰蛋白酶缺乏症遗传特征2022/12/12118Pi基因突变的等位基因:使细胞产生正常水平的酶。M产生的AT

肝：儿童期肝病,表现为胆汁淤积、肝炎→肝硬化、肝癌。25％12岁前死亡，25％于20岁前死亡。其余症状较轻或无肝病症状。1α1-抗胰蛋白酶缺乏症临床症状2022/12/12119肝：儿童期肝病,表现为胆汁淤积、肝炎→肝硬化、肝癌。25

肺：成人症状，20～50岁发病。初期气短，哮喘，反复肺炎，心跳加快，乏力。后期表现为慢性阻塞性肺气肿：呼吸困难，干咳，桶状胸。吸烟可加速并加重病情。22022/12/12120肺：成人症状，20～50岁发病。22022/12/2022/12/121212022/12/1050遗传多态性与药物代谢(P450)什么是药物基因组学第四节药物基因组学药物基因组学的研究前景2022/12/12122遗传多态性与药物代谢(P450)什么是药物基因组学第四节一、什么是药物基因组学pharmacogenomics：以功能基因组学和分子药理学为基础，从基因组整体水平研究药物反应的个体差异，达到安全用药的目标。

与药物遗传学的差异以遗传多态为基础2022/12/12123一、什么是药物基因组学pharmacogenomics：以吸收分布生物转化排出体外受体载体酶载体药物代谢（解毒）过程CYP2022/12/12124吸收分布生物转化排出体外受体载体酶载体药物代谢（解毒）过程CCYP多态2022/12/12125CYP多态2022/12/1054什么是细胞色素氧化酶(P450)？1二、遗传多态性与药物代谢(P450)细胞色素氧化酶基因超家族2

P450基因突变与用药32022/12/12126什么是细胞色素氧化酶(P450)？1二、遗传多态性与药物代谢CytochromeP450(CYP)：一组酶蛋白，包含多种氧化酶，由一基因超家族编码，存在于大多数组织细胞内质网膜、线粒体内膜上。共同特点结构特点光谱特点什么是细胞色素氧化酶？12022/12/12127CytochromeP450(CYP)：一组酶蛋白，包含多操作不佳有的酶被降解时可见2个峰光谱特点：还原状态下(色素辅基的铁用CO饱合),酶的光吸收峰值在450nm。结构特点：活性部位都含有血红素辅基。CYP共同特点2022/12/12128操作不佳有的酶被降解时可见2个峰光谱特点：还原状态下(色素18个家族43亚家族57个功能基因＞59个假基因

若干基因例:CYP2D6

描述方法：例：CYP2D6基因（斜体）

CYP2D6蛋白（正体）细胞色素氧化酶基因超家族22022/12/1212918个家族57个功能基因若干基因例:CYP2D6描述方例：